ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 10, с. 1479-1485

УДК 547.594.3

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

2-АРИЛ-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-

6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСАМИДОВ

Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 16 мая 2020 г.

После доработки 16 мая 2020 г.

Принято к печати 31 мая 2020 г.

Взаимодействием незамещенного ацетоацетамида с ароматическими альдегидами в этаноле в присут-

ствии пиперидина получены 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды и

4-арил-5-ацетил-2-гидрокси-2-метил-6-оксопиперидин-3-карбоксамиды, строение которых установлено

на основании данных ИК, ЯМР ¹H и ¹³C спектроскопии. Изучена противомикробная и анальгетическая

активность полученных соединений.

Ключевые слова: 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды, 6-оксопиперидин-3-карбоксамиды, ацетоа-

цетамид, противомикробная активность, анальгетическая активность, токсичность

DOI: 10.31857/S0044460X20100017

Функционализированные

циклогексаноны

щенного амида ацетоуксусной кислоты с арома-

представляют собой полифункциональные соеди-

тическими альдегидами в этаноле в присутствии

нения, содержащие в своем составе сложноэфир-

основного катализатора - пиперидина - были

ные или амидные группы, гидроксильную группу

получены

2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоци-

и ароматический заместитель. К настоящему вре-

клогексан-1,3-дикарбоксамиды [1]. Установлено,

мени разработана методика получения 6-оксоци-

что конденсация амидов ацетоуксусной кислоты

клогексан-1,3-дикарбоксамидов, в условиях ос-

с ароматическими альдегидами может менять на-

новного катализа, позволяющая получать данные

правление циклизации и протекать с образовани-

соединения с высоким выходом [1]. Среди полу-

ем функционализированных пиперидин-2-онов в

ченных соединений обнаружены вещества, обла-

случае орто-замещенных альдегидов с достаточ-

дающие слабой противомикробной активностью

но объемным заместителем в положении 2 арома-

и выраженным анальгетическим действием [2–6].

тического кольца [1], а также при использовании в

Ранее при взаимодействии ацетилацетона,

качестве катализатора кислот Льюиса [10].

алкилацетоацетата или N-замещенного ацетоаце-

С целью получения новых биологически актив-

тамида с ароматическими альдегидами в условиях

ных соединений и установления влияния природы

основного катализа были получены 3-арил-2,4-ди-

и положения заместителя в ароматическом альде-

ацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны,2-арил-

гиде на направление реакции и выходы образую-

6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикар-

щихся соединений мы продолжили исследование

боксилаты и 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоци-

клогексан-1,3-дикарбоксамиды [5, 7-9]. Cреди по-

данной реакции. Установлено, что при проведении

лученных веществ, были обнаружены соединения,

дикетонной конденсации ацетоацетамида с пара- и

проявляющие различные виды биологической

мета-замещенными ароматическими альдегидами

активности [5, 7]. При взаимодействии N-незаме-

в соотношении 2:1 в этиловом спирте образуются

1479

1480

НОСОВА и др.

Схема 1.

новые

2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоцикло-

ложении 5 алицикла (2.32-2.40 и 2.63-2.76 м. д.)

гексан-1,3-дикарбоксамиды 1а-е (схема 1).

в виде AB-системы (J = 14.0 Гц), два дублета про-

тонов в положениях 1 и 3 алицикла (2.90-3.05 и

При использовании в качестве карбонильной

3.54-3.73 м. д., J = 12.0 Гц), триплет протона в по-

компоненты 2-бромбензальдегида, а также при

наличии в пара-положении ароматического аль-

ложении 2 цикла (3.76-4.15 м. д., J = 12.0 Гц). В

дегида сильных электронодонорных заместителей

спектрах ЯМР ¹³C соединений 1а-е присутствуют

(Et₂N, Me₂N) были выделены продукты циклиза-

сигналы атомов углерода при 28.44-28.56 (CH₃),

ции c участием амидной группы - 4-арил-5-аце-

168.78-169.97 (C¹CO),

174.67-174.99 (C³CO),

тил-2-гидрокси-2-метил-6-оксопиперидин-3-кар-

203.87-204.27 м. д. (C⁶O).

боксамиды 2а-г (схема 1).

В ИК спектрах соединений 2а-г присутствуют

Полученные соединения 1а-е, 2а-г представ-

полосы валентных колебаний в областях 3159-

ляют собой кристаллические вещества белого или

3358 (NH), 3440-3468 (OH), 1650-1692 (CON) и

светло-желтого цвета, растворимые в диметил-

1700-1727 см^-1(CO). В спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С со-

формамиде, диметилсульфоксиде, этилацетате и

единений 2а-г присутствуют сигналы всех групп

уксусной кислоте, при нагревании - в этиловом и

и атомов. ИК и ЯМР спектры соединений 1а-е и

изопропиловом спиртах и нерастворимые в воде.

2а-г аналогичны таковым для ранее описанных

соединений, строение которых подтверждено дан-

В ИК спектрах соединений 1а-е присутствуют

ными РСА [1].

полосы валентных колебаний при 3174-3365 (NH),

3395-3458 (OH), 1657-1695 (CON), 1700-1729 см^-1

Вероятный механизм образования 6-оксоци-

(CO). В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1а-е при-

клогексан-1,3-дикарбоксамидов 1а-е и 6-оксопи-

сутствуют синглет двух протонов амидной груп-

перидин-3-карбоксамидов 2а-г показан на схеме

пы в положении 3 цикла (6.79-7.10 м. д.) и два

2 и согласуется с литературными данными [1]. На

синглета протонов амидной группы в положе-

первой стадии протекает кротоновая конденса-

нии 1 цикла (6.60-6.73 и 7.14-7.34 м. д.), синглет

ция ацетоацетамида с ароматическим альдегидом,

протона гидроксильной группы (4.95-5.09 м. д.),

приводящая к 1,3-непредельному кетону A. Вторая

два дублета протонов метиленовой группы в по-

стадия - конденсация Михаэля - присоединение

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1481

Схема 2.

второй молекулы ацетоацетамида к активирован-

сан-1,3-дикарбоксамида 1з [1]. Установлено, что

ной двойной связи кетона с образованием 1,5-ди-

внутрибрюшинное введение соединений в высо-

кетона Б. Третья стадия - внутримолекулярная

ких дозах (2000 мг/кг) не вызывало гибели живот-

циклизация 1,5-дикетона Б в присутствии основа-

ных. Следовательно, ЛД₅₀ изучаемых соединений

ния, приводящая к образованию соответствующих

находится в дозах больших, чем 2000 мг/кг при

циклогексанонов 1 или пиперидинонов 2.

внутрибрюшинном введении, и исследуемые со-

Была исследована острая токсичность и аналь-

единения по классификации К.К. Сидорова отно-

сятся к практически нетоксичным [11].

гетическая активность (см. таблицу) полученных

ранее

4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилцикло-

Как видно из таблицы, анальгетическая актив-

гексан-1,3-дикарбоксамида 1ж и 4-гидрокси-4-ме-

ность была выявлена у исследуемого вещества 1з

тил-6-оксо-2-(4-диэтиламинофенил)циклогек-

в тесте «уксусные корчи» при внутрибрюшинном

Анальгетическая активность соединений 1ж и 1з^а

Тест «горячая пластинка»

Тест «уксусные корчи»

длительность

уменьшение

Соединение

р по сравнению

количество

р по сравнению

латентного

корчей по сравнению

с контролем

корчей

с контролем

периода, с

с контролем, %

Контроль

12.96±0.91 (n = 8)

29.38±4.57 (n = 8)

Метамизол

19.63 ± 1.37 (n = 8)

<0.01

13.78±3.73 (n = 8)

53.10

<0.05

натрия

1ж

16.48±2.83 (n = 7)

>0.05

25.0±3.75 (n = 8)

14.91

>0.05

1з

16.19±1.91 (n = 7)

>0.05

16.88±1.91 (n = 8)

42.55

<0.05

^а Результаты представлены в виде среднего и его стандартной ошибки (М±m); n - количество животных.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020

1482

НОСОВА и др.

введении в дозе 50 мг/кг. Количество корчей на

этилового спирта. Выход 57%, т. пл. 248-250°С

фоне введения вещества 1з достоверно уменьша-

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3186.6, 3348.5 (NH),

лось на 42.55% по сравнению с контрольной груп-

3458.1 (OH), 1670 (CON), 1700 (CO). Спектр ЯМР

пой животных.

¹Н, δ, м. д.: 1.23 с (3Н; СН₃), 2.35 д (1Н, С⁵Н,

= 12.0 Гц), 2.68 д (1Н, С⁵H, J_HH=16.3 Гц), 2.93

При изучении анальгетической активности

соединений 1ж и 1з в тесте «горячая пластинка»

д (1H, С³Н, J_HH=12.1 Гц), 3.60 д (1H, С¹Н, J_HH=

достоверного увеличения длительности пребы-

12.0 Гц), 3.80 т (1H, С²Н, J_HH=12.0 Гц), 5.04 с (1Н,

вания животных на нагретой поверхности до на-

OН), 6.65 с (1H, NН₂), 6.98 с (2H, NН₂), 7.21 д (2Н,

ступления оборонительной реакции (облизывание

4-BrC₆H₄,J_HH= 8.0 Гц), 7.22 с (1H, NH₂), 7.44 д

задних лапок, потряхивания ими, подскакивания)

(2Н, 4-BrC₆H₄,J_HH= 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С,

выявлено не было.

м. д.: 28.44 (CH₃), 168.78 (C¹CO), 174.67 (C³CO),

203.87 (C⁶O). Найдено, %: C 48.86; H 4.71; N 7.49.

Противомикробную активность соединений

C₁₅H₁₇N₂O₄Br. Вычислено, %: C 48.79; H 4.64; N

1а-е, 2а-г исследовали по отношению к эталон-

ным штаммам Escherichia coli 25922 ATCC и

7.58.

Staphylococcus aureus 6538P ATCC. Были установ-

Соединения 1б-е получали аналогично.

лены минимальные подавляющие концентрации

4-Гидрокси-4-метил-2-(4-нитрофенил)-6-

(МПК), которые варьируют в интервале от 500 до

оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамид

(1б).

1000 мкг/мл. Проведенное исследование свиде-

Выход 65%, т. пл. 178-182°С (этанол). ИК спектр,

тельствует о наличии у соединений низкой проти-

ν, см^-1: 3184.1, 3301.1 (NH), 3438.1 (OH), 1662,

вомикробной активности.

1695 (CON), 1717 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

Таким образом, реакцией ацетоацетамида с аро-

1.25 с (3Н, СН₃), 2.38 д (1Н, С⁵Н, J_HH= 12.0 Гц),

матическими альдегидами в условиях основного

2.74 д (1Н, С⁵H, J_HH= 16.0 Гц), 3.03 д (1H, С³Н,

катализа получены новые 2-арил-4-гидрокси-4-ме-

J_HH= 12.1 Гц), 3.72 д (1H, С¹Н, J_HH= 12.4 Гц), 3.97

тил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды

т (1H, С²Н, J_HH= 12.2 Гц), 5.09 с (1Н, OН), 6.71 с

5-ацетил-2-гидрокси-2-метил-4-арил-6-оксопипе-

(1H, NН₂), 7.01 д (2H, 2NН, J_HH= 20.1 Гц), 7.26 с

ридин-3-карбоксамиды. Среди полученных 6-ок-

(1Н, NH₂), 7.55 д (2Н, 4-NO₂C₆H₄,J_HH= 8.3 Гц),

социклогексан-1,3-дикарбоксамидов

4-гидрок-

8.14 д (2H, 4-NO₂C₆H₄, J_HH= 8.3 Гц). Найдено, %:

си-4-метил-6-оксо-2-(4-диэтиламинофенил)цикло-

C 53.80; H 5.21; N 12.48. C₁₅H₁₇N₃O₆. Вычислено,

гексан-1,3-дикарбоксамид практически нетокси-

%: C 53.72; H 5.11; N 12.53.

чен и способен уменьшать выраженность перито-

4-Гидрокси-4-метил-2-(4-метоксикарбонил-

висцеральной боли.

фенил)-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамид

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(1в). Выход 61%, т. пл. 220-222°С (этанол). Спектр

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.23 с (3Н, СН₃), 2.36 д (1Н, С⁵Н,

ИК спектры сняты на приборе Specord M-80 в

J_HH= 14.0 Гц), 2.69 д (1Н, С⁵H, J_HH= 14.0 Гц), 3.00

вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н, ¹³C записа-

д (1H, С³Н, J_HH= 12.1 Гц), 3.70 д (1H, С¹Н, J_HH=

ны на приборе Bruker DRX 400 с рабочей частотой

12.4 Гц), 3.82 с (1H, OCH₃), 5.04 с (1Н, OН), 6.61

400 и 100 М Гц соответственно в ДМСО-d₆, вну-

с (1H, NН₂), 6.92 с, c (2H, NН), 7.19 с (1Н, NH₂),

тренний стандарт - тетраметилсилан. Элементный

анализ проведен на приборе PerkinElmer 2400.

7.39 д (2Н, 4-COOCH₃C₆H₄,J_HH= 8.3 Гц), 7.82 д

Температуры плавления определены на приборе

(2H, 4-COOCH₃C₆H₄,J_HH= 8.3 Гц). Найдено, %: C

Melting Point M-565.

58.70; H 5.82; N 7.98. C₁₇H₂₀N₂O₆. Вычислено, %:

C 58.61; H 5.78; N 8.04.

2-(4-Бромфенил)-4-гидрокси-4-метил-6-ок-

социклогексан-1,3-дикарбоксамид (1а). К рас-

4-Гидрокси-4-метил-2-(4-метоксифе-

твору 0.02 моль ацетоацетамида в 10 мл этилового

нил)-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамид

спирта добавляли 0.01 моль ароматического альде-

(1г). Выход 51%, т. пл. 218-221°С (этанол). Спектр

гида и 1 мл пиперидина. Смесь выдерживали при

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.21 с (3Н, СН₃), 2.36 д (1Н, С⁵Н,

комнатной температуре в течение 1-3 сут. Осадок

J_HH = 12.0 Гц), 2.62 д (1Н, С⁵H, J_HH = 14.0 Гц),

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

2.94 д (1H, С³Н, J_HH = 12.1 Гц), 3.52 д (1H, С¹Н,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1483

J_HH = 12.4 Гц), 3.77 м (3H, CH₃O; 1H, С²Н), 4.97 с

с (1Н, OН), 6.59 д (2H, C₆H₄, J_HH= 12.1 Гц), 7.00

(1Н, OН), 6.79 м (2H, C₆H₄; 3H, NН₂), 7.14 м (2H,

с (1H, NН₂), 7.05 д (2H, C₆H₄, J_HH= 8.3 Гц), 7.33 с

C₆H₄; 1H, NН₂). Найдено, %: C 59.90; H 6.34; N

(1Н, NH₂), 8.47 с (1H, NH). Найдено, %: C 61.33; H

8.68. C₁₆H₂₀N₂O₅. Вычислено, %: C 59.99; H 6.29;

6.81; N 12.58. C₁₇H₂₃N₃O₄. Вычислено, %: C 61.24;

N 8.74.

H 6.95; N 12.60.

2-(4-трет-Бутилфенил)-4-гидрокси-4-ме-

Соединения 2б-г получали аналогично.

тил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамид (1д).

5-Ацетил-4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-2-ме-

Выход 54%, т. пл. 222-224°С (этанол). ИК спектр,

тил-6-оксопиперидин-3-карбоксамид (2б). Вы-

ν, см^-1: 3174.1, 3365.9 (NH), 3423.2 (OH), 1657.7,

ход 36%, т. пл. 212-214°С (этанол). ИК спектр, ν,

1682.6 (CON), 1729.9 (CO).Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

см^-1: 3206, 3266, 3293.7 (NH), 3443.1 (OH), 1675.1

1.22 с (3H, CH₃), 1.27 с [9H, CH(CH₃)₃], 2.34 д

(CON), 1712.5 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.40

(1H, C⁵H, J_HH = 16.0 Гц), 2.65 д (1H, C⁵H, J_HH =

с (3H, CH₃), 2.13 с (3H, COCH₃), 2.76 д (1H, C⁵H,

12.0 Гц), 2.93 д (1H, C³H, J_HH = 12.0 Гц), 3.58 д

= 4.1 Гц), 4.52 д (1H, С³H, J_HH= 12.1 Гц), 4.68

(1H, C¹H, J_HH = 12.0 Гц), 3.79 т (1H, C²H, J_HH =

д. д (1H, C⁴H, J_HH= 16.1 Гц), 5.95 с (1Н, OН), 6.76 с

12.2 Гц), 5.02 с (1H, OH), 6.60 с (1H, NH₂), 6.96

(1H, NH), 7.33 с (3H, NН), 8.15 с (1H, NH). Найде-

с (2H, NH₂), 7.18 д [2H, 4-C(CH₃)₃C₆H₄, J_HH=

но, %: C 48.83; H 4.71; N 7.48. C₁₅H₁₇N₂O₄Br. Вы-

8.1 Гц], 7.26 д [2H, 4-C(CH₃)₃C₆H₄,J_HH= 8.1 Гц].

числено, %: C 48.79; H 4.64; N 7.58; O 17.33.

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 28.56 (CH₃), 168.97

5-Ацетил-2-гидрокси-4-(4-гидрокси-3-эток-

(C¹CO), 174.99 (C³CO), 204.27 (C⁶O). Найдено, %:

сифенил)-2-метил-6-оксопиперидин-3-карбок-

C 65.93; H 7.61; N 7.98. C₁₉H₂₆N₂O₄. Вычислено,

самид (2в). Выход 37%, т. пл. 153-155°С (этанол).

%: C 65.87; H 7.56; N 8.08.

ИК спектр, ν, см^-1: 3159.2, 3358.4 (NH), 3468 (OH),

4-Гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(тиенил-2-ил)-

1667.7, 1692.6 (CON), 1702 (CO). Спектр ЯМР ¹Н,

циклогексан-1,3-дикарбоксамид

(1е). Выход

δ, м. д.: 1.40 с (3Н, СН₃), 2.00 с (3H, COCH₃), 2.88

49%, т. пл. 212-215°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1:

д (1H, C⁵H, J_HH= 12.4 Гц), 3.65 д (1H, С³H, J_HH=

3191.6, 3238.9, 3298.7 (NH), 3395.8 (OH), 1662,

12.4 Гц), 3.74 т (1H, C⁴H, J_HH= 24.1 Гц), 4.0 д (2H,

1675.1, 1695.1 (CON), 1715.0 (CO).Спектр ЯМР

OCH₂CH₃, J_HH= 4.2 Гц), 5.92 с (1Н, OН), 6.61 т

¹Н, δ, м. д.: 1.24 с (3Н, СН₃), 2.35 д (1H, С⁵H, J_HH=

(2H, C₆H₄, J_HH= 20.1 Гц), 6.82 с (1H, C₆H₄), 7.03

16.1 Гц), 2.65 д (1H, С⁵H, J_HH= 16.1 Гц), 2.92 д (1H,

с (1Н, NH), 7.33 с (1Н, NH), 8.48 с (1H, NH), 8.58

С³Н, J_HH = 12.1 Гц), 3.55 д (1H, С¹Н, J_HH= 12.1 Гц),

с (1H, OH). Найдено, %: C 58.33; H 6.41; N 7.88.

4.12 т (1H, С²Н, J_HH= 24.1 Гц), 4.95 с (1Н, OН), 6.73

C₁₇H₂₂N₂O₆. Вычислено, %: C 58.27; H 6.32; N 7.99.

с (1H, NН₂), 6.90 с (2H, C₄H₃S), 7.08 д (2H, 2NH,

J_HH= 16.2 Гц), 7.30 с (1Н, С₄H₃S), 7.34 с (1H, NH₂).

5-Ацетил-2-гидрокси-2-метил-6-оксо-

Найдено, %: C 52.73; H 5.51; N 9.38. C₁₃H₁₆N₂O₄S.

4-(4-диэтиламинофенил)пиперидин-3-карбокс-

Вычислено, %: C 52.68; H 5.44; N 9.45.

амид (2г). Выход 45%, т. пл. 178-182°С (этанол).

ИК спектр, ν, см^-1: 3224, 3355 (NH), 3455 (OH),

5-Ацетил-2-гидрокси-2-метил-4-(4-диметил-

1650.2, 1675.1 (CON), 1727.4 (CO). Спектр ЯМР

аминофенил)-6-оксопиперидин-3-карбоксамид

¹Н, δ, м. д.: 1.07 т [6H, N(CH₂CH₃)₂, J_HH= 12.1 Гц],

(2а). К раствору 0.06 моля ацетоацетамида в 20

1.39 с (3Н, СН₃), 2.00 с (2H, CH₃CH), 2.85 д (1H,

мл этилового спирта при охлаждении добавляли

C⁵H, J_HH= 12.1 Гц), 3.26 с [6H, N(CH₂CH₃)₂], 3.58

0.03 моль ароматического альдегида и 2 мл пипе-

д (1H, С³H, J_HH= 12.1 Гц), 3.71 т (1H, C⁴H, J_HH=

ридина. Смесь выдерживали при комнатной тем-

24.1 Гц), 5.92 c (1Н, OН), 6.53 д (2H, C₆H₄,J_HH=

пературе в течение 1-3 сут. Осадок отфильтро-

12.1 Гц), 7.02 д (2H, C₆H₄NH, J_HH = 8.3 Гц) 7.33 с

вывали и перекристаллизовывали из этилового

(1H, NН₂), 8.47 с (1H, NH₂). Найдено, %: C 63.23; H

спирта. Выход 53%, т. пл. 240-243°С (этанол). ИК

7.61; N 11.58. C₁₉H₂₇N₃O₄. Вычислено, %: C 63.13;

спектр, ν, см^-1: 3191.6, 3303.6 (NH), 3440.6 (OH),

H 7.52; N 11.62.

1665 (CON), 1700 (CO).Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

1.39 с (3Н, СН₃), 1.99 с (3H, COCH₃), 2.87 д (7H,

Острую токсичность

4-гидрокси-4-ме-

(СH₃)₂N + CH, J_HH= 8.3 Гц), 3.59 д (1H, С⁵H, J_HH=

тил-6-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбокса-

12.1 Гц), 3.74 т (1H, С³Н, C⁴H, J_HH= 24.1 Гц), 5.92

мида

1ж и

4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(4-ди-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020

1484

НОСОВА и др.

этиламинофенил)циклогексан-1,3-дикарбоксами-

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

да 1з изучали, используя экспресс-метод В.Б. Про-

нимых международных, национальных и институ-

зоровского [12]. Исследуемые вещества вводили

циональных руководящих принципов по уходу и

внутрибрюшинно в дозах 500, 1000, 1260, 1580 и

использованию животных.

2000 мг/кг.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Анальгетическую активность соединений

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

изучали методом термического раздражения «го-

интересов.

рячая пластинка» и методом специфической бо-

левой реакции «уксусные корчи» на беспородных

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

мышах [13]. В тесте «горячая пластинка» исследу-

1. Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

емые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе

Dmitriev M.V. // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60. N 24.

50 мг/кг в 2%-ной крахмальной слизи за 60 мин

P. 1592. doi 10.1016/j.tetlet.2019.05.023

до помещения животных на нагретую до 52°С ме-

2. Гейн В.Л., Гейн Н.В., Воронина Э.В., Кривень-

таллическую пластинку. Показателем ноцицепции

ко А.П. // Хим.-фарм. ж. 2002. Т. 36. № 3. С. 23;

служила длительность пребывания животного на

Gein V.L., Voronina E.V., Gein N.V., Krivenko A.P. //

«горячей пластинке» до наступления оборони-

Pharm. Chem. J. 2002. Vol. 36. N 3. P. 131. doi

тельной реакции (облизывание задних лапок, по-

10.1023/A:1019678210738

тряхивания ими, подскакивания), измеряемая в

3. Гейн В.Л., Зорина А.А., Гейн Н.В., Ворониина Э.В.,

секундах.

Кривенько А.П. // Хим.-фарм. ж. 2005. Т. 39. № 4.

С.21; Gein V.L., Zorina A.A., Gein N.V., Voronina E.V.,

Болевую реакцию в тесте «уксусные корчи» вы-

Krivenko A.P. // Pharm. Chem. J. 2005. Vol. 39. N 4.

зывали внутрибрюшинным введением 0.75%-ной

P. 188. doi 10.1007/s11094-005-0114-z.

уксусной кислоты (из расчета 0.1 мл на 10 г мас-

4. Гейн В.Л., Вагапов А.В., Носова Н.В., Воронии-

сы животного) через 30 мин после внутрибрюш-

на Э.В., Вахрин М.И., Кривенько А.П. // Хим.-фарм.

инного введения исследуемых соединений в дозе

ж. 2010. Т. 44. № 5. С. 29; Gein V.L., Vagapov A.V.,

50 мг/кг. В течение последующих 20 мин после

Nosova N.V., Voronina E.V., Vakhrin M.I., Krivenko

инъекции уксусной кислоты подсчитывали коли-

A.P. // Pharm. Chem. J. 2010. Vol. 44. N 5. P. 245. doi

чество корчей для каждого животного. Контроль-

10.1007/s11094-010-0440-7

ной группе животных вводили эквивалентный

5. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А.Н., Носова Н.В.

объем 2%-ной крахмальной слизи. В качестве эта-

// Хим.- фарм. ж. 2015. Т. 49. № 4. С. 36; Gein V.L.,

лона сравнения использовали метамизол натрия

Odegova T.F., Yankin A.N., Nosova N.V. // Pharm. Chem.

(анальгин) в дозе 50 мг/кг, вводимый аналогично

J. 2015. Vol. 49. N 4. P. 246. doi 10.1007/s11094-015-

исследуемым соединениям. Результаты статисти-

1264-2

чески обрабатывали с использованием критерия

6. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А.,

Стьюдента. Эффект считали достоверным при p <

Плотников О.П. // Хим.-фарм. ж. 2001. Т. 35. № 9.

0.05.

С. 24; Sorokin V.V., Krivenko A.P., Vinogadova N.A.,

Plotnikov O.P. // Pharm. Chem. J. 2001. Vol. 35. N 9.

Антимикробную активность соединений 1а-е,

P. 488. doi 10.1023/ A:1014090608261

2а-г по отношению к штаммам Escherichia coli

7. Гейн В.Л., Левандовская Е.Б., Носова Н.В., Анто-

ATCC 25922 и Staphylococcus aureus ATCC 6538-P

нова Н.В., Воронина Э.В., Вахрин М.И., Кривень-

определяли методом последовательных разведе-

ко А.П. // Хим.-фарм. ж. 2007. Т. 41. № 12. С. 21;

ний раствора исследуемых веществ в мясопептон-

Gein V.L., Levandovskaya E.V., Nosova N.V., Antono-

ном бульоне (МПБ) при бактериальной нагрузке

va N.V., Voronina E.V., Vakhrin M.I., Krivenko A.P.

250 тыс. микробных единиц на 1 мл раствора. За

// Pharm. Chem. J. 2007. Vol. 41. N 12. P. 643. doi

действующую дозу принимали минимальную по-

10.1007/s11094-008-0043-8

давляющую концентрацию (МПК) соединения -

8. Кривенько А.П., Сорокин В.В. // ЖОрХ. 1999. Т. 35.

максимальное разведение, приводящее к полному

Вып. 8. С. 1127; Krivenko A.P., Sorokin V.B. // Russ. J.

подавлению развития тест-микробов. В качестве

Org. Chem. 1999. Vol. 35. N 8. P. 1097.

препаратов сравнения использовали диоксидин и

9. Гейн В.Л., Левандовская Е.Б., Носова Н.В., Вах-

фурацилин.

рин М.И., Кривенко А.П., Алиев З.Г. // ЖОрХ. 2007.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1485

Т. 43. Вып. 7. С. 1101; Gein V.L., Levandovskaya E.B.,

12. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демчен-

Nosova N.V., Vakhrin M.I., Kriven’ko A.P., Aliev Z.G.

ко В.М. // Фармакология и токсикология. 1978. Т. 41.

№ 4. С. 497.

Russ. J. Org. Chem. 2007. Vol. 43. N 7. P. 1096. doi

10.1134/S1070428007070275

13. Руководство по проведению доклинических ис-

следований лекарственных средств / Под ред.

10. Sengupta T., Gayen K.S., Pandit P., Maiti D.K. //

А.Н. Миронова, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильева,

Chem. Eur. J. 2012. Vol. 18. P. 1905. doi 10.1002/

О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахи-

chem.201103354

на, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова,

11. Сидоров К.К. // Токсикология новых промышленных

И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.:

химических веществ. 1973. № 13. С. 47.

Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

Synthesis and Biological Activity of 2-Aryl-4-hydroxy-4-methyl-

6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides

N. V. Nosova, D. D. Lezhnina, O. N. Gein, V. V. Novikova, and V. L. Gein*

Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received May 16, 2020; revised May 16, 2020; accepted May 31, 2020

The reaction of unsubstituted acetoacetamide with aromatic aldehydes in ethanol in the presence of piperidine

gave 2-aryl-4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides and 4-aryl-5-acetyl-2-hydroxy-2-

methyl-6-oxopiperidine-3-carboxamides. Structures of the products were proved using IR, ¹H and ¹³C NMR

spectroscopy methods. The synthesized compounds were tested for antimicrobial and analgesic activities.

Keywords: 2-aryl-4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexane-1,3-dicarboxamides, acetoacetamide, aromatic

aldehydes, antimicrobial activity, analgesic activity, toxicity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 10 2020