ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 11, с. 1673-1679

УДК 547.854

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ

АКТИВНОСТЬ АЛКИЛ-7-АРИЛ-6-АРОИЛ-4,7-

ДИГИДРОТЕТРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-5-

КАРБОКСИЛАТОВ

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

*е-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 18 июня 2020 г.

После доработки 18 июня 2020 г.

Принято к печати 29 июня 2020 г.

Трехкомпонентной реакцией алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматиче-

ского альдегида и моногидрата 5-аминотетразола синтезированы новые алкил-7-арил-6-ароил-4,7-ди-

гидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилаты. Изучена антибактериальная активность полученных

соединений.

Ключевые слова: производные тетразоло[1,5-а]пиримидина, алкиловые эфиры ароилпировиноградных

кислот, антибактериальная активность

DOI: 10.31857/S0044460X20110062

В медицинской практике широко применяются

ароматического альдегида и моногидрата 5-ами-

тетразолсодержащие β-лактамные антибиотики

нотетразола и получены ранее неописанные ал-

ряда цефалоспорина, такие как цефобид, цефмета-

кил-7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]-

зол, цефоперазон, цефазолин, ингибирующие био-

пиримидин-5-карбоксилаты 1-20 (схема 1). Реак-

синтез клеточной стенки бактерий. Соединения,

цию проводили при выдерживании эквимолярной

содержащие пиримидиновый цикл, используются

смеси соответствующего алкилпирувата, заме-

как противопротозойные средства (хлоридин, пи-

щенного бензальдегида и моногидрата 5-аминоте-

риметамин) и антибактериальные препараты (три-

тразола при 120-150°С. Выход целевых соедине-

метоприм), механизм действия которых связан с

ний 1-20 составил 59-94%.

угнетением дигидрофолатредуктазы в процессе

Соединения 1-20 представляют собой бесцвет-

синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (предше-

ные кристаллические вещества, легко раствори-

ственника пуринов и пиримидинов) [1-4]. С этой

мые в ДМФА, ДМСО, при нагревании - в уксусной

точки зрения целесообразен поиск новых веществ

кислоте, этиловом спирте, диоксане, нераство-

с антибактериальной активностью среди конден-

римые в воде. Строение полученных соединений

сированных гетероциклических систем, содержа-

доказано с помощью методов ИК и ЯМР спетро-

щих тетразольный цикл, аннелированный с пири-

скопии, а также данными рентгеноструктурного

мидиновым кольцом.

анализа на примере метил-6-(4-метоксибензо-

С целью получения новых производных тетраз-

ил)-7-(2-фторфенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]-

олопиримидина, установления их пространствен-

пиримидин-5-карбоксилата 6.

ного строения и изучения их антибактериальной

В ИК спектрах соединений 1-20 наблюдаются

активности нами по известной методике [5-8]

полосы, обусловленные валентными колебания-

было осуществлено взаимодействие алкиловых

ми кетонной (1630-1670 см^-1) и сложноэфирной

эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью

(1720-1760 см^-1) групп, а также связи N-H (3100-

1673

1674

ГЕЙН и др.

Схема 1.

3300 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н алкил-7-арил-6-аро-

[М]⁺соответственно, что подтверждает предпола-

ил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-кар-

гаемую структуру.

боксилатов, кроме сигналов ароматических

Для установления пространственной структу-

протонов и связанных с ними групп, наблюдаются

ры соединений 1-20 в кристаллическом состоянии

сигналы протонов CH₃OCO (3.18-3.35 м. д., 1-18),

медленной кристаллизацией из этанола были по-

CH₃CH₂O (0.90-0.93 м. д.), CH₃CH_АН_ВO (3.73-

лучены монокристаллы соединения 6, пригодные

3.78 м. д.) и CH₃CH_АН_ВO (3.84-3.86 м. д., 19-20),

для проведения рентгеноструктурного анализа.

H⁷ (6.33-7.12 м. д.) и H⁴ (10.95-11.50 м. д.).

Полученные результаты РСА находятся в полном

В масс-спектре соединения 3 присутствует пик

согласии с предложенной структурой соединения

молекулярного иона с m/z 421 [М]⁺, а также пики

6 (см. рисунок).

фрагментных ионов с m/z 362 [М - COOCH₃]⁺,

Соединение 6 кристаллизуется в центросимме-

314 [М - CH₃OC₆H₄]⁺, 135 [CH₃OC₆H₄CO]⁺. В

тричной пространственной группе P-1 триклинной

масс-спектрах соединений 5 и 6 регистрируются

сингонии в виде сольвата с этанолом. Ввиду слож-

пики молекулярных ионов с m/z 425 [М]⁺и m/z 409

ности локализации разупорядоченных молекул

растворителя при уточнении структуры использо-

вана процедура SQUEEZE в программе PLATON

[9]. Элементарная ячейка содержит три кристал-

лографически независимых молекулы соединения

6 с близкой геометрией, на рисунке изображена

одна из них. Одна из трех независимых молекул

представлена в виде двух ротамеров: атом фтора

разупорядочен по двум позициям с заселенностью

минорной компоненты 0.164(4), для которой о-ф-

торфенильный заместитель оказывается развернут

на 180°. Тетразольные циклы плоские, пиримиди-

новые в незначительной степени отклоняются от

плоской конформации в сторону конформации ис-

каженная ванна. В кристалле молекулы связаны в

димерные ассоциаты за счет внутримолекулярных

водородных связей N-H∙∙∙N.

Антибактериальную активность полученных

соединений 1-20 определяли по отношению к

Общий вид молекулы соединения 6 в кристалле в пред-

ставлении тепловыми эллипсоидами 50%-ной вероят-

типовым штаммам Staphylococcus aureus ATCC

ности.

6538-P и Escherichia coli ATCC 25922. Согласно

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

1675

Антибактериальная активность соединений 1-20

Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл

Соединение

Staphylocoсcus aureus ATCC 6538-P

Escherichia coli ATCC 25922

1000

250

500

1000

500

1000

500

1000

Диоксидин [14]

62.5-1000

3.9-62.5

Диоксидин^a(1% раствор)

62.5

31.2

^a Данные МПК диоксидина (1%-ный раствор) получены экспериментально.

полученным данным, наиболее выраженную про-

приборе PerkinElmer 2400 и элементном анализа-

тивомикробную активность к указанным штам-

торе Euro EA 3028-НТ. Температуры плавления

мам проявило соединение 4 (МПК 250 мкг/мл, см.

определены на приборе BUCHI М-565.

таблицу). Активность остальных полученных ал-

Для рентгеноструктурного анализа использо-

кил-7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]-

ван бесцветный кристалл соединения 6 размером

пиримидин-5-карбоксилатов оказалась достаточно

0.55×0.10×0.06 мм. Кристалл триклинный, про-

низкой (МПК 500-5000 мкг/мл).

странственная группа P-1, a = 12.3418(18), b =

Таким образом, получен ряд новых алкил-7-

14.1020(18), c = 19.9910(17) Å, α = 106.280(9), β =

арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пири-

99.004(10), γ = 106.999(12)°, V = 3084.3(7) Å³, Z =

мидин-5-карбоксилатов, среди которых обнаруже-

6. Набор экспериментальных отражений получен

но соединение, обладающее выраженной противо-

на дифрактометре Xcalibur Ruby с ССD-детекто-

микробной активностью.

ром по стандартной методике (MoKα-излучение,

295(2) K, ω-сканирование, шаг сканирования 1°)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

[10]. Поглощение учтено эмпирически с использо-

ИК спектры соединений записаны на спектро-

ванием алгоритма SCALE3 ABSPACK [10]. Всего

метре Specord М-80 в таблетках KBr. Спектры

измерено 30427 отражений, из них независимых

ЯМР ¹Н зарегистрированы на спектрометре Bruker

14441, 8219 отражений с I > 2σ(I). Структура опре-

500 (500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стан-

делена прямым методом по программе SHELXS-97

дарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе

[11] и уточнена полноматричным МНК по F²в

Ультра-ВЭЖХ-МС (колонка Waters Acquity UPLC

анизотропном приближении для всех неводород-

BEN C18 1.7 мкм, подвижная фаза - ацетонитрил-

ных атомов с использованием программ SHELXL

вода, скорость потока - 0.6 мл/мин, детектор ESI

[12] и OLEX2 [13]. Атомы водорода групп NH ло-

MS Xevo TQD). Элементный анализ проведен на

кализованы из разностных синтезов электронной

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020

1676

ГЕЙН и др.

плотности и уточнены независимо в изотропном

CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄), 6.68 c (1Н, C⁷H), 7.15

приближении, остальные включены в уточнение

м (8Н, CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄), 11.04 уш. с (1Н,

в модели наездника в изотропном приближении

NH). Найдено, %: C 59.63, 60.13; H 4.42, 4.62; N

с зависимыми тепловыми параметрами. Оконча-

16.31, 16.90. С₂₁H₁₉N₅O₅. Вычислено, %: C 59.85;

тельные параметры уточнения: R₁ = 0.0596, wR₂ =

H 4.54; N 16.62.

0.1415 [для отражений с I > 2σ(I)], R₁ 0.1102, wR₂

Метил-7-(3-гидроксифенил)-6-(4-метокси-

0.1719 (для всех отражений), S 0.996. Результаты

бензоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

РСА зарегистрированы в Кембриджском центре

дин-5-карбоксилат (4). Выход 3.83 г (94%), т. пл.

кристаллографических данных (CCDC 1504859) и

189-191°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1648 (CO),

могут быть запрошены по адресу www.ccdc.cam.

1752 (CH₃OCO), 3150 (NH), 3470 (ОН). Спектр

ac.uk/data_request/cif.

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.30 c (3Н, CH₃OCO), 3.75 c

Метил-6-(4-метоксибензоил)-7-(3-метокси-

(3Н, CH₃OC₆H₄CO), 6.33 c (1Н, C⁷H), 6.79 м (8Н,

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

CH₃OC₆H₄CO, HOC₆H₄), 9.34 с (1Н, ОН), 11.04

дин-5-карбоксилат

(1). Смесь

0.01 моль ме-

уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 58.78, 59.19; H 4.12,

тил-4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутаноата,

4.31; N 16.99, 17.45. С₂₀H₁₇N₅O₅. Вычислено, %: C

0.01 моль 3-метоксибензальдегида и 0.01 моль

58.97; H 4.21; N 17.19.

5-аминотетразола моногидрата выдерживали при

Метил-6-(4-метоксибензоил)-7-(4-хлор-

120-150°С до прекращения газовыделения и за-

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

твердения реакционной смеси. После охлаждения

дин-5-карбоксилат (5). Выход 3.45 г (81%), т. пл.

остаток обрабатывали этанолом, отфильтровыва-

186-188°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1650 (CO),

ли и перекристаллизовывали из уксусной кислоты.

1750 (CH₃OCO), 3158 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Выход 3.53 г (84%), т. пл. 190-192°С (АсOH). ИК

м. д.:

3.32 c

(3Н, CH₃OCO),

3.76 c

(3Н,

спектр, ν, см^-1: 1644 (CO), 1744 (CH₃OCO), 3150

CH₃OC₆H₄CO), 6.74 c (1Н, C⁷H), 7.26 м (8Н,

(NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.31 c (3Н, CH₃OCO),

CH₃OC₆H₄CO, ClC₆H₄), 11.30 уш. с (1Н, NH). Най-

3.62 с и 3.76 с (6Н, CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄), 7.12

дено, %: C 56.14, 56.66; H 3.70, 3.91; N 16.18, 16.74.

c (1Н, C⁷H), 7.56 м (8Н, CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄),

С₂₀H₁₆ClN₅O₄. Вычислено, %: C 56.41; H 3.79; N

11.20 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 59.64, 60.15; H

16.45.

4.45, 4.54; N 16.42, 16.93. С₂₁H₁₉N₅O₅. Вычислено,

Метил-6-(4-метоксибензоил)-7-(2-фтор-

%: C 59.85; H 4.54; N 16.62.

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

Соединения 2-20 получали аналогично.

дин-5-карбоксилат (6). Выход 3.60 (88%), т. пл.

Метил-6-(4-метоксибензоил)-7-(4-метокси-

171-173°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1652 (CO),

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

1748 (CH₃OCO), 3160 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

дин-5-карбоксилат (2). Выход 3.83 г (91%), т. пл.

3.32 c (3Н, CH₃OCO), 3.76 c (3Н, CH₃OC₆H₄CO),

163-165°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1632 (CO),

6.82 c (1Н, C⁷H), 7.18 м (8Н, CH₃OC₆H₄CO, FC₆H₄),

1756 (CH₃OCO), 3100 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

11.32 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 58.42, 58.92; H

м. д.: 3.32 c (3Н, CH₃OCO), 3.64 с и 3.76 с (6Н,

3.84, 4.03; N 16.87, 17.40. С₂₀H₁₆FN₅O₄. Вычисле-

CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄), 6.71 c (1Н, C⁷H), 7.53

но, %: C 58.68; H 3.94; N 17.11.

м (8Н, CH₃OC₆H₄CO, CH₃OC₆H₄), 11.20 уш. с (1Н,

Метил-7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-

NH). Найдено, %: C 59.58, 60.09; H 4.44, 4.66; N

6-(4-этоксибензоил)-4,7-дигидротетразоло-

16.45, 16.91. С₂₁H₁₉N₅O₅. Вычислено, %: C 59.85;

[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат

(7).

Выход

H 4.54; N 16.62.

3.38 г (75%), т. пл. 200-202°С (AcOH). ИК спектр,

Метил-6-(4-метоксибензоил)-7-(2-метокси-

ν, см^-1: 1648 (CO), 1752 (CH₃OCO), 3180 (NH),

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

3450 (ОН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.35 т (3H,

дин-5-карбоксилат (3). Выход 3.92 г (93%), т. пл.

СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 3.30 c (3Н, CH₃OCO), 3.56

215-217°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1660 (CO),

c [3Н, (CH₃O)HOC₆H₃], 4.05 к (2H, СH₃CH₂O, J =

1749 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

6.5 Гц), 6.57 c (1Н, C⁷H), 6.86 м [7H, C₂H₅OC₆H₄CO,

м. д.: 3.18 c (3Н, CH₃OCO), 3.60 с и 3.74 с (6Н,

(CH₃O)HOC₆H₃], 9.03 c (1Н, OH), 11.13 уш. с (1Н,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

1677

NH). Найдено, %: C 58.29, 58.67; H 4.60, 4.77; N

Метил-7-(4-гидроксифенил)-6-(4-этокси-

15.30, 15.69. С₂₂H₂₁N₅O₆. Вычислено, %: C 58.53;

бензоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

H 4.69; N 15.51.

дин-5-карбоксилат (12). Выход 2.48 г (59%), т. пл.

208-210°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1655 (CO),

Метил-6-(4-этоксибензоил)-7-(2,4-диметок-

1735 (CH₃OCO), 3240 (NH), 3480 (OH). Спектр

сифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.36 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.7 Гц),

дин-5-карбоксилат (8). Выход 2.93 г (63%), т. пл.

3.31 c (3Н, CH₃OCO), 4.05 к (2H, СH₃CH₂O, J =

200-202°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1670 (CO),

6.7 Гц), 6.61 c (1Н, C⁷H), 6.87 м (8H, C₂H₅OC₆H₄CO,

1745 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

HOC₆H₄), 9.31 с (1Н, OH), 11.15 уш. с (1Н, NH).

1.29 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 3.28 c (3Н,

Найдено, %: C 59.55, 60.03; H 4.48, 4.64; N 16.38,

CH₃OCO), 3.59 с и 3.63 с [6Н, (CH₃O)₂C₆H₃], 4.04

16.89. С₂₁H₁₉N₅O₅. Вычислено, %: C 59.85; H 4.54;

к (2H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 6.36 c (1Н, C⁷H), 6.73

N 16.62.

м [7Н, C₂H₅OC₆H₄CO, (CH₃O)₂C₆H₃], 10.95 уш.

с (1Н, NH). Найдено, %: C 59.23, 59.54; H 4.88,

Метил-7-(4-фторфенил)-6-(4-этоксибен-

5.09; N 14.84, 15.32. С₂₃H₂₃N₅O₆. Вычислено, %: C

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

59.35; H 4.98; N 15.05.

дин-5-карбоксилат (13). Выход 2.79 г (66%), т. пл.

200-202°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1630 (CO),

Метил-7-(2-хлорфенил)-6-(4-этоксибен-

1745 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

дин-5-карбоксилат (9). Выход 2.72 г (62%), т. пл.

1.31 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 3.33 c (3Н,

CH₃OCO), 4.06 к (2H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 6.79

203-205°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1650 (CO),

c (1Н, C⁷H), 7.25 м (8H, C₂H₅OC₆H₄CO, FC₆H₄),

1740 (CH₃OCO), 3200 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

11.40 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 59.36, 59.86;

1.30 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 3.32 c (3Н,

H 4.21, 4.39; N 16.28, 16.83. С₂₁H₁₈FN₅O₄. Вычис-

CH₃OCO), 4.06 к (2H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 6.88

лено, %: C 59.57; H 4.29; N 16.54.

c (1Н, C⁷H), 7.25 м (8H, C₂H₅OC₆H₄CO, ClC₆H₄),

11.50 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 57.17, 57.48;

Метил-6-(4-гидроксибензоил)-7-(2-меток-

H 4.02, 4.21; N 15.73, 16.09. С₂₁H₁₈ClN₅O₄. Вычис-

сифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

лено, %: C 57.34; H 4.12; N 15.92.

дин-5-карбоксилат (14). Выход 2.56 г (63%), т. пл.

228-230°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1650 (CO),

Метил-7-(4-нитрофенил)-6-(4-этоксибен-

1730 (CH₃OCO), 3280 (NH), 3460 (ОН). Спектр

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.31 c (3Н, CH₃OCO), 3.56 c

дин-5-карбоксилат (10). Выход 2.75 г (61%), т. пл.

(3Н, CH₃OC₆H₄), 6.69 c (1Н, C⁷H), 7.52 м (8H,

154-156°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1660 (CO),

HOС₆Н₄CO,CH₃OC₆H₄), 9.34 с (1Н, ОH), 11.30

1745 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

1.30 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.7 Гц), 3.32 c (3Н,

уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 58.70, 59.25; H 4.13,

4.32; N 16.89, 17.48. С₂₀H₁₇N₅O₅. Вычислено, %: C

CH₃OCO), 4.06 к (2H, СH₃CH₂O, J = 6.7 Гц), 6.87

58.97; H 4.21; N 17.19.

c (1Н, C⁷H), 7.58 м (8H, C₂H₅OC₆H₄CO, O₂NC₆H₄),

11.50 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 55.81, 56.29; H

Метил-6-(4-гидроксибензоил)-7-(4-хлор-

3.95, 4.14; N 18.42, 18.95. С₂₁H₁₈N₆O₆. Вычислено,

фенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

%: C 56.00; H 4.03; N 18.66.

дин-5-карбоксилат (15). Выход 2.68 г (65%), т. пл.

229-231°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1640 (CO),

Метил-7-(3-нитрофенил)-6-(4-этоксибен-

1720 (CH₃OCO), 3180 (NH), 3440 (ОН). Спектр

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

дин-5-карбоксилат (11). Выход 3.02 г (67%), т. пл.

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.32 c (3Н, CH₃OCO), 6.77 c (1Н,

C⁷H), 7.42 м (8H, HOС₆Н₄CO,ClC₆H₄), 8.94 с (1Н,

206-208°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1650 (CO),

ОH), 11.20 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 55.26,

1750 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

55.62; H 3.36, 3.52; N 16.75, 17.28. С₁₉H₁₄ClN₅O₄.

1.30 т (3H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 3.32 c (3Н,

Вычислено, %: C 55.42; H 3.43; N 17.01.

CH₃OCO), 4.05 к (2H, СH₃CH₂O, J = 6.5 Гц), 6.85

c (1Н, C⁷H), 7.53 м (8H, C₂H₅OC₆H₄CO, O₂NC₆H₄),

Метил-7-(2-метоксифенил)-6-(4-хлорбен-

11.40 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 55.77, 56.21; H

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

3.94, 4.12; N 18.38, 18.91. С₂₁H₁₈N₆O₆. Вычислено,

дин-5-карбоксилат (16). Выход 4.04 г (92%), т. пл.

%: C 56.00; H 4.03; N 18.66.

220-222°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1670 (CO),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020

1678

ГЕЙН и др.

1750 (CH₃OCO), 3180 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

С₂₁H₁₈ClN₅O₃. Вычислено, %: С 59.51; Н 4.28; N

3.33 c (3Н, CH₃OCO), 3.64 с (3H, СН₃OС₆H₄), 6.72

16.52.

c (1Н, C⁷H), 7.44 м (8H, ArН), 11.32 (с, 1Н, NH).

Антибактериальную активность получен-

Найдено, %: С 56.11, 56.56; Н 3.71, 3.89; N 16.24,

ных соединений 1-20 определяли пробирочным

16.70. C₂₀H₁₆ClN₅O₄. Вычислено, %: С 56.41; Н

методом двукратных серийных разведений в жид-

3.79; N 16.45.

кой питательной среде [15] по отношению к типо-

Метил-7-(3,4-диметоксифенил)-6-(4-хлор-

вым штаммам Staphylococcus aureus ATCC 6538-P,

бензоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

Escherichia coli ATCC 25922.

дин-5-карбоксилат (17). Выход 3.14 г

(69%).

Исследуемое соединение массой 0.05 г рас-

т. пл. 195-197°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1650

творяли в 5 мл диметилсульфоксида, получая

(CO), 1745 (CH₃OCO), 3300 (NH). Спектр ЯМР ¹Н,

основной раствор вещества в концентрации

δ, м. д.: 3.35 c (3Н, CH₃OCO), 3.60 с и 3.63с [6H,

10⁴мкг/мл. Данный раствор служил основой для

(СН₃O)₂С₆H₃], 6.75 c (1Н, C⁷H), 7.43 м (7H, ArН),

рабочего раствора, имеющего концентрацию

11.30 с (1Н, NH). C₂₁H₁₈ClN₅O₅. Найдено, %: С

2×10³ мкг/мл, который последовательно разводи-

56.15, 56.36; Н 4.20, 4.37; N 14.78, 15.01. Вычисле-

ли двукратно в жидкой питательной среде в ряду

но, %: С 55.33; Н 3.98; N 15.36.

из 10 пробирок. Концентрация исследуемых со-

Метил-7-(2,5-диметоксифенил)-6-(4-хлор-

единений в первой пробирке ряда разведений в

бензоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

питательной среде составляла 1000.0 мкг/мл. Для

дин-5-карбоксилат (18). Выход 3.41 г (75%),

определения антибактериальной активности ис-

т. пл. 234-236°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1648

пользовали бульон Хоттингера (Государственный

(CO), 1746 (CH₃OCO), 3150 (NH). Спектр ЯМР ¹Н,

научный центр прикладной микробиологии и био-

технологии, Оболенск), типовые суточные культу-

δ, м. д.: 3.31 c (3Н, CH₃OCO), 3.65 с и 3.68 с [6H,

(СН₃O)₂С₆H₃], 6.81 c (1Н, C⁷H), 7.50 м (7H, Ar Н),

ры, выращенные на питательном агаре (ГРМ-агар,

11.39 с (1Н, NH). C₂₁H₁₈ClN₅O₅. Найдено, %: С

Государственный научный центр прикладной ми-

56.13, 56.39; Н 4.22, 4.39; N 14.74, 15.03. Вычисле-

кробиологии и биотехнологии, Оболенск). Кон-

но, %: С 55.33; Н 3.98; N 15.36.

центрация микробных клеток в опыте составля-

ла 2.5×10⁵ КОЕ/мл. В качестве положительного

Этил-7-(2,4-диметоксифенил)-6-(4-хлор-

контроля использовали питательную среду с вне-

бензоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

сенной исследуемой культурой. В качестве отри-

дин-5-карбоксилат (19). Выход 3.24 г (69%),

цательного контроля использовали интактную

т. пл. 209-211°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1656

питательную среду. Посевы инкубировали в тер-

(CO), 1740 (C₂H₅OCO), 3120 (NH). Спектр ЯМР

мостате при температуре 37±2°С. Оценку роста

¹Н, δ, м. д.: 0.90 м (3Н, OCH₂СН₃), 3.58 с и 3.64 с

бактерий проводили визуально через 20-24 ч ин-

[6Н, (CH₃O)₂C₆H₃], 3.78 м (1Н, CH₃CH_AH_BO, J =

кубирования. В качестве значения МПК (мини-

6.5 Гц), 3.86 м (1Н, CH₃CH_AH_BO, J = 6.5 Гц), 6.76

мальной подавляющей концентрации) принимали

c (1Н, C⁷H), 7.45 м [7H, (CH₃O)₂C₆H₃, ClC₆H₄CO],

концентрацию соединения в последней прозрач-

11.10 с (1Н, NH). Найдено, %: С 56.01, 56.61; Н

ной пробирке серии разведения. Антибактериаль-

4.20, 4.36; N 14.72, 15.04. С₂₂H₂₀ClN₅O₅. Вычисле-

ный эффект соединений сравнивали с действием

но, %: С 56.24; Н 4.29; N 14.90.

диоксидина (1%-ный раствор, ОАО «Новосибхим-

Этил-7-(4-метилфенил)-6-(4-хлорбен-

фарм»).

зоил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пирими-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

дин-5-карбоксилат (20). Выход 3.05 г (72%), т. пл.

235-237°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1656 (CO),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1740 (C₂H₅OCO), 3120 (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

интересов.

м. д.: 0.93 м (3Н, OCH₂СН₃), 2.16 с (3Н, CH₃C₆H₄),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

3.73 м (1Н, CH₃CH_AH_BO, J = 6.5 Гц), 3.84 м (1Н,

CH₃CH_AH_BO, J = 6.5 Гц), 6.72 c (1Н, C⁷H), 7.42 м

1. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. М.:

(8H, CH₃C₆H₄, ClC₆H₄CO), 11.26 с (1Н, NH). Най-

Новая волна. Издатель Умеренков, 2010. С. 785, 780,

дено, %: С 59.25, 59.65; Н 4.20, 4.39; N 16.23, 16.79.

788.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

1679

2. Фармакология / Под ред. Р.Н. Аляутдина. М.: ГЭО-

Russ. J. Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 10. P. 2299. doi

ТАР-Медиа, 2016. 1104 с.

10.1134/S107036321510014X

3. Фармакология / Под ред. Д.А. Харкевича. М.: ГЭО-

9. Spek A.L. // J. Appl. Cryst. 2003. Vol. 36. P. 7. doi

ТАР-Медиа, 2017. 760 с.

10.1107/S0021889802022112

4. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса,

10. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33

Д.А. Сычева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1024 с.

(release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

5. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П., Розова Е.А. //

11. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

ЖОрХ. 2003. Т. 39. Вып. 5. С. 797; Gein V.L., Gein L.F.,

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

Tsyplyakova E.P., Rozova E.A. // Russ. Org. Chem. 2003.

12. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

Vol. 39. N 5. P. 753. doi 10.1023/A:1026002522354

P. 3. doi 10.1107/S205322961402421

6. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П., Панова О.С. //

13. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 9. С. 1386; Gein V.L.,

ward J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009. Vol.

Gein L.F., Tsyplyakova E.P., Panova O.S. // Russ.

42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

Org. Chem. 2007. Vol. 43. N 9. P. 1382. doi 10.1134/

S1070428007090205

14. Падейская Е.Н. // Инфекции и антимикробная тера-

пия. 2001. Т. 3. № 5.

7. Гейн В.Л., Мишунин В.В., Цыплякова Е.П., Вах-

рин М.И., Слепухин П.А. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 7.

15. Руководство по проведению доклинических ис-

С. 1060; Gein V.L., Mishunin V.V., Tsyplyakova E.P.,

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

Vakhrin M.I., Slepukhin P.A. // Russ. J. Org. Chem. 2011.

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Вер-

Vol. 47. N 7. P. 1077. doi 10.1134/S1070428011070189

стаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В.

8. Гейн В.Л., Замараева Т.М., Панова О.С., Белоного-

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Са-

ва В.Д. // ЖОХ. 2015. Т. 85. Вып. 10. С. 1667; Gein

каевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и

V.L., Zamaraeva T.M., Panova O.S., Belonogova V.D. //

К. 2012, Ч. 1. 944 с.

Synthesis, Structure and Antibacterial Activity of Alkyl 6-Aroyl-

7-aryl-4,7-dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylates

V. L. Geina,*, T. M. Zamaraeva^a, A. A. Bobyleva^a, and M. V. Dmitriev^b

^aPerm Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^b Perm State National Research University, Perm, 614990 Russia

*е-mail: geinvl48@mail.ru

Received June 18, 2020; revised June 18, 2020; accepted June 29, 2020

A series of new alkyl 6-aroyl-7-aryl-4,7-dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylates was obtained through

the three-component reaction of alkyl esters aroylpyruvic acids with a mixture of aromatic aldehyde and

5-aminotetrazole. All the synthesized compounds were tested for antibacterial activity.

Keywords: dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, aroylpyruvic acids alkyl esters, antibacterial activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 11 2020