ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 12, с. 1814-1818

УДК 547.745

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4(-4-ГАЛОГЕНАРОИЛ)-

3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

^аПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^b Пермский институт, филиал Российского экономического университета имени Г. В. Плеханова,

Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 29 июня 2020 г.

После доработки 29 июня 2020 г.

Принято к печати 7 июля 2020 г.

Трехкомпонентной реакцией метилового эфира ароилпировиноградной кислоты со смесью аромати-

ческого альдегида и 2-аминоацетонитрилсульфата в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии

безводного ацетата натрия синтезированы 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны.

Показана возможность их взаимодействия с п-толуидином и гидразингидратом.

Ключевые слова: 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны, 2-аминоацетонитрил-

сульфат, тетрагидропиррол-2,3-дионы, трехкомпонентные реакции

DOI: 10.31857/S0044460X20120021

Замещенные

3-гидрокси-3-пирролин-2-оны

новых соединений. Ранее в литературе было опи-

являются пятичленными азотсодержащими гете-

сано получение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-циа-

роциклическими соединениями, которые входит в

нометил-3-пирролин-2-онов [5]. С целью оценки

структуру ряда биологически активных веществ и

влияния галогена в п-положении метилового эфи-

лекарственных препаратов, что обусловливает их

ра ароилпировиноградной кислоты на протекание

интерес для медицины и фармации [1, 2].

реакции и биологическую активность полученных

Для органической химии они интересны тем,

соединений нами была изучена трехкомпонентная

что легко вступают в реакции с различными ну-

реакция метилового эфира п-галогенбензоилпи-

клеофильными реагентами благодаря наличию

ровиноградной кислоты со смесью ароматиче-

двух карбонильных групп в положении 3 гетеро-

ского альдегида и 2-аминоацетонитрилсульфата.

цикла и боковой цепи в положении 4, что позво-

Данная реакция протекает при кратковременном

ляет формировать различные гетероциклические

нагревании эквимолярного количества реаген-

конденсированные системы [1, 2].

тов в присутствии безводного ацетата натрия в

Ранее было установлено, что заместитель в

среде ледяной уксусной кислоты с образованием

5-арил-4-(-4-галогенароил)-3-гидрокси-1-циано-

положении 1 гетероцикла значительно влияет на

биологическую активность и химические свойства

метил-3-пирролин-2-онов 1-10 (схема 1).

1,4,5-тризамещенных

3-гидрокси-3-пирролин-2-

2-Аминоацетонитрил, который в свободном

онов [1, 3].

виде в обычных условиях не существует, был по-

Известно, что цианогруппа входит в состав ряда

лучен известной реакцией 2-аминоацетонитрил-

используемых в настоящее время лекарственных

сульфатата с безводным ацетатом натрия в уксус-

средств [4]. Поэтому представляло интерес ввести

нокислой среде непосредственно в ходе реакции.

в первое положение гетероцикла цианометильную

Предположительно, реакция протекает с образо-

группу и в дальнейшем оценить ее влияние на хи-

ванием промежуточного основания Шиффа, по

мические свойства и биологическую активность

двойной связи которого присоединяется исход-

1814

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4(-4-ГАЛОГЕНАРОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-...

1815

Схема 1.

Схема 2.

ный эфир с последующей циклизацией промежу-

содержащей группы приводит к значительному

точного эфира 4-арил- 4-амино-2-оксобутановой

уменьшению интенсивности полосы поглощения

кислоты в соответствующие 3-гидрокси-3-пирро-

C≡N [6], причем влияние этой группы больше тогда,

лин-2-оны 1-10 (схема 2).

когда она присоединена к тому же атому углерода,

что и нитрил, и может быть вообще неразличима.

Полученные соединения 1-10 представляют

собой кристаллические вещества, растворимые в

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1-10 присут-

ДМСО, ДМФА, при нагревании - в этаноле и ле-

ствуют сигналы ароматических протонов (6.35-

дяной уксусной кислоте, нерастворимые в воде. В

8.46 м. д.), характерный синглет метинового про-

ИК спектрах соединений 1-10 наблюдаются поло-

тона в положении 5 гетероцикла (5.36-5.69 м. д.),

сы поглощения лактамной карбонильной группы

два дублета протонов цианометильной группы у

при 1696-1664 см^-1 и интенсивная полоса погло-

атома азота гетероцикла (3.96-4.54 м. д., J 16.7-

щения енольной гидроксильной группы при 3200-

18.6 Гц) и сигнал протона ОН-группы в положении

3040см^-1. Полоса поглощения карбонильной груп-

3 гетероцикла (11.98-12.31 м. д.). Сигнал протона

пы боковой цепи наблюдается при 1632-1604 см^-1.

ОН-группы в положении 3 гетероцикла в спектрах

соединений 1-10 сильно уширен вследствие ин-

Следует отметить, что нам не удалось обна-

тенсивного обмена [2].

ружить полосу поглощения группы C≡N в ИК

спектрах соединений 1-10. По-видимому, это объ-

С целью изучения химических свойств и рас-

ясняется тем, что введение в молекулу кислород-

ширения ряда соединений 1-10 мы исследовали

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1816

ГЕЙН и др.

Схема 3.

их реакции с п-толуидином и гидразингидратом

1 и гидразингидрата в ледяной уксусной кислоте

[7, 8]. При изучении реакции соединения 5 с п-то-

был получен

6-п-бромфенил-5-фенил-4-циано-

луидином было установлено, что при кипячении

метил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он

эквимолярных количеств 5-фенил-4-(4-хлорбензо-

(схема 3).

ил)-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-она и

Структура соединения 12 подтверждена дан-

п-толуидина в уксусной кислоте в течение 2 ч об-

ными спектроскопии ЯМР ¹Н. В спектрах ЯМР ¹Н

разуется 5-фенил-4-(4-хлорбензоил)-3- (4-метил-

соединения 12 присутствуют сигналы ароматиче-

фениламино)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

ских протонов в области 7.26-7.54 м. д., синглет

(схема 3). Структура соединения 11 подтверждена

NH-протона при 13.88-13.96 м. д., синглет мети-

данными ЯМР ¹Н.

нового протона при атоме C⁵ в области 6.0 м. д.,

В спектрах ЯМР ¹Н соединения 11 присутству-

два дублета протонов метиленовой группы в по-

ют сигналы ароматических протонов в области

ложении α цианометильного заместителя при 4.56,

6.78-7.33 м. д., синглет метинового протона при

4.52 м. д. (C^αH_AH_B) и 4.20, 4.15 м. д. (C^αH_AH_B).

атоме C⁵ в области 5.64 м. д., два дублета протонов

Таким образом, введение галогена в п-поло-

метиленовой группы в положении α цианометиль-

жение метилового эфира ароилпировиноградной

ного заместителя при 4.20, 4.24 м. д. (C^αH_AH_B) и

кислоты не оказывает существенного влияния на

4.48, 4.53 м. д. (C^αH_AH_B). Сигнал протона NH-груп-

образование конденсированной гетероциклице-

пы аминотолильного заместителя в положении 3

ской системы и реакционную способность карбо-

гетероцикла находятся в области 9.04 м. д., а син-

нильной группы в положении 3 гетероцикла.

глет протонов п-метильной группы - при 1.92 м. д.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5-Арил-4-(4-галогенароил)-3-гидрокси-1-циа-

ИК спектры записаны на спектрометре Specord

нометил-3-пирролин-2-оны имеют в своей струк-

M-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н получены

туре два реакционных центра в положениях 3 и 4

пиррольного гетероцикла, что позволяет, при взаи-

на приборе Bruker АМ-300 (300 МГц) в ДМСО-d₆,

модействии данных соединений с таким бинуклео-

внутренний стандарт - ТМС.

фильными реагентом, как гидразингидрат, получать

Общая методика получения соединений

конденсированную гетероциклическую систему

1-10. К раствору 0.05 моль аминоацетонитрил-

[8]. Так, при кипячении 5-фенил-4-бромбензо-

гидросульфата в уксусной кислоте прибавляли

ил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-она

0.1 моль ацетата натрия, смесь перемешивали

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ-4(-4-ГАЛОГЕНАРОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-...

1817

до полного растворения. Далее добавляли смесь

пл. 217-226°С. ИК спектр, ν, см-1: 3176 (OH),

0.1 моль ароматического альдегида и 0.01 моль ме-

1696 (CON), 1638 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

тилового эфира 4-ароилпировиноградной кислоты

4.35 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.6 Гц), 4.20 д (Н_АН_В,

в диоксане. Полученную смесь нагревали до рас-

CH₂CN, J = 18.5 Гц), 5.41 с (1H, С⁵Н), 7.26-7.68 м

творения компонентов и выдерживали при комнат-

(9Н, CH_Ar), 11.49 с (1Н, ОН). Найдено, %: C 64.69;

ной температуре в течение 1 сут. Выпавший при

H 3.71; N 7.94. C₁₉H₁₃ClN₂O₃. Вычислено, %: C

охлаждении осадок отфильтровывали и перекри-

64.39; H 3.41; N 7.64.

сталлизовали из этанола.

3-Гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-хлорбен-

4-Бромбензоил-3-гидрокси-5-фенил-1-ци-

зоил-1-цианометил-3-пирролин-2-он (6). Выход

анометил-3-пирролин-2-он (1). Выход 77%, т.

62%, т. пл. 205-210°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3160

пл. 252-256°С. ИК спектр, ν, см-1: 3160 (OH),

(OH), 1700 (CON), 1636 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

1698 (CON), 1638 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

м. д.: 3.67 с (3Н, ОСН₃), 4.33 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

4.36 д (Н_АН_В,CH₂CN, J = 17.6 Гц), 4.21 д (Н_АН_В,

17.4 Гц), 4.17 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 16.7 Гц), 5.36 с

CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.43 с (1H, С⁵Н), 7.27-7.55 м

(1H, С⁵Н), 7.17-7.69 м (8Н, CH_Ar), 11.28 с (1Н, ОН).

(9Н, CH_Ar), 11.62 с (1Н, ОН). Найдено, %: C 57.45;

Найдено, %: C 62.75; H 3.95; N 7.32. C₂₀H₁₅ClN₂O₄.

H 3.30; N 7.05. C₁₉H₁₃BrN₂O₃. Вычислено, %: C

Вычислено, %: C 62.45; H 3.65; N 7.02.

57.15; H 3.00; N 6.75.

3-Гидрокси-4-хлорбензоил-1-цианометил-

4-Бромбензоил-3-гидрокси-5-(4-метоксифе-

5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (7). Выход

нил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он (2). Выход

52%, т. пл. 210-215°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3180

59%, т. пл. 234-236°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3176

(OH), 1700 (CON), 1636 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(OH), 1698 (CON), 1638 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

м. д.: 1.26 т (5Н, ОСН₂СН₃), 3.88 к (5Н, ОСН₂СН₃),

м. д.: 3.66 с (3Н, ОСН₃), 4.33 д (Н_АН_В,CH₂CN, J =

4.33 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.7 Гц), 4.20 д (Н_АН_В,

17.7 Гц), 4.19 д (Н_АН_В,CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.37 с

CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.38 с (1H, С⁵Н), 6.73-7.69 м

(1H, С⁵Н), 6.75-7.55 м (8Н, CH_Ar), 12.15 с (1Н, ОН).

(8Н, CH_Ar), 11.37 с (1Н, ОН). Найдено, %: C 63.56;

Найдено, %: C 56.22; H 3.54; N 6.56. C₂₀H₁₅BrN₂O₄.

H 4.32; N 7.06. C₂₁H₁₇ClN₂O₄. Вычислено, %: C

Вычислено, %: C 55.92; H 3.24; N 6.26.

63.26; H 4.02; N 6.76.

4-Бромбензоил-3-гидрокси-1-цианометил-

3-Гидрокси-5-фенил-4-фторбензоил-1-циа-

5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он

(3).

Вы-

нометил-3-пирролин-2-он (8). Выход 71%, т. пл.

ход 64%, т. пл. 230-234°С. ИК спектр, ν, см^-1:

223-227°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3056 (OH), 1712

3180 (OH),

1698 (CON),

1638 (CO). Спектр

(CON), 1625 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.36 д

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.34 т (5Н, ОСН₂СН₃), 3.96

(Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.6 Гц), 4.22 д (Н_АН_В, CH₂CN,

к (5Н, ОСН₂СН₃), 4.33 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

J = 17.6 Гц), 5.43 с (1H, С⁵Н), 7.07-7.73 м (9Н,

18.6 Гц), 4.19 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 16.7 Гц), 5.37 с

CH_Ar), 11.57 с (1Н, ОН). Найдено, %: C 67.85; H

(1H, С⁵Н), 6.75-7.56 м (8Н, CH_Ar) , 12.09 с (1Н, ОН).

3.90; N 8.33. C₁₉H₁₃FN₂O₃.Вычислено, %: C 67.55;

Найдено, %: C 57.16; H 3.88; N 6.35. C₂₁H₁₇BrN₂O₄.

H 3.60; N 8.03.

Вычислено, %: C 56.86; H 3.58; N 6.05.

3-Гидрокси-5-(4-метоксифенил)-4-фторбен-

4-Бромбензоил-3-гидрокси-5-(4-гидрокси-

зоил-1-цианометил-3-пирролин-2-он (9). Выход

3-этоксифенил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

94%, т. пл. 210-214°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3064

(4). Выход 70%, т. пл. 239-242°С. ИК спектр, ν,

(OH), 1712 (CON), 1607 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

см^-1: 3054 (OH), 1712 (CON), 1632 (CO). Спектр

м. д.: 3.68 с (3Н, ОСН₃), 4.34 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.32 д (СН_АН_В, CH₂CN, J = 17.6

17.6 Гц), 4.20 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.40 с

Гц), 4.21 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.33 с (1H,

(1H, С⁵Н), 6.75-7.91 м (8Н, CH_Ar), 11.64 с (1Н, ОН).

С⁵Н), 6.69-7.58 м (7Н, CH_Ar), 11.40 с (1Н, ОН).

Найдено, %: C 65.57; H 4.13; N 7.65. C₂₀H₁₅FN₂O₄.

Найдено, %: C 55.16; H 3.75; N 6.13. C₂₁H₁₇BrN₂O₅.

Вычислено, %: C 65.27; H 3.83; N 7.35.

Вычислено, %: C 54.86; H 3.45; N 5.83.

3-Гидрокси-4-фторбензоил-1-цианометил-

3-Гидрокси-5-фенил-4-хлорбензоил-1-ци-

5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он

(10). Вы-

анометил-3-пирролин-2-он (5). Выход 68%, т.

ход 85%, т. пл. 201-206°С. ИК спектр, ν, см^-1:

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1818

ГЕЙН и др.

3168 (OH),

1712 (CON),

1604 (CO). Спектр

16.0 Гц), 4.54 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 20.0 Гц), 6.0 с

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 т (5Н, ОСН₂СН₃), 3.96

(1H, С⁵Н), 7.26-7.54 м (9H, CH_Ar). Найдено, %: C

к (5Н, ОСН₂СН₃), 4.34 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

58.03; H 3.33; N 14.25. C₁₉H₁₃BrN₄O. Вычислено,

17.6 Гц), 4.21 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 17.6 Гц), 5.39 с

%: C 57.73; H 3.03; N 13.95.

(1H, С⁵Н), 6.74-7.80 м (8H, CH_Ar), 12.29 с (1Н, ОН).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Найдено, %: C 66.31; H 4.50; N 7.36. C₂₁H₁₇FN₂O₄.

Вычислено, %: C 66.01; H 4.2; N 7.06.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

интересов.

3-(4-Метилфениламино)-5-фенил-4-(4-хлор-

бензоил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он (11). К

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

раствору 0.002 моль соединения 5 в 10 мл ледяной

1. Гейн В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофу-

уксусной кислоты добавляли 0.004 моль п-толуи-

ран-2,3-дионы. Пермь: ПГФА, 2004. С. 130.

дина. Полученную смесь кипятили в течение 2 ч.

2. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. // ЖОрХ.

Выпавший при охлаждении осадок отфильтровы-

1986. Т. 22. Вып. 8. С. 1749.

вали и перекристаллизовывали из уксусной кисло-

3. Король А.Н. Автореф. дис

канд. фарм. наук.

Пермь, 2015. С. 23.

ты. Выход 35%, т. пл. 150-156°С. Спектр ЯМР ¹Н,

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: РИА

δ, м. д.: 1.92 c (3H, CH₃), 4.22 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

Новая волна, 2008. С. 826.

20.0 Гц), 4.51 д (Н_АН_В, CH₂CN, J = 16.0 Гц), 5.64 с

5. Гейн В.Л., Булдакова Е.А., Король А.Н., Вейхман Г.А.,

(1H, С⁵Н), 6.78-7.33 м (14H, CH_Ar), 11.82 с (1Н,

Дмитриев М.В. // ЖОХ. 2018 Т. 88. Вып. 5. С. 764;

ОН), 9.04 c (1H, NH). Найдено, %: C 70.67; H 4.56;

Gein V.L., Buldakova E.A., Korol A.N., Veihman G.A.,

Dmitriev M.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88 N 5.

N 9.51. C₂₆H₂₀ClN₃O₂. Вычислено, %: C 70.37; H

P. 908. doi 10.1134/S1070363218050110

4.26; N 9.21.

6. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных моле-

6-(4-Бромфенил)-5-фенил-4-цианометил-

кул. М.: ИЛ, 1963. С. 381.

3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он (12). К

7. Гейн В.Л., Булдакова Е.А., Дмитриев М.В., Мокру-

раствору 0.002 моль соединения 1 в 10 мл ледя-

шин И.Г. // ЖОХ. 2020 Т. 90. Вып. 1. С. 50; Gein V.L.,

Buldakova E.A., Dmitriev M.V., Mokrushin I.G. // Russ.

ной уксусной кислоты добавляли 0.002 моль ги-

J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90 N 1. P. 39. doi 10.1134/

дразина гидрата. Полученную смесь кипятили в

S1070363220010065

течение 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок

8. Гейн В.Л., Булдакова Е.А., Дмитриев М.В. // ЖОрХ.

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

2019 Т. 55. Вып. 7. С. 1046; Gein V.L., Buldakova E.A.,

уксусной кислоты. Выход 57%, т. пл. 265-267°С.

Dmitriev M.V. // Russ. J. Org. Chem. 2019. Vol. 55 N 7.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.18 д (Н_АН_В, CH₂CN, J =

P. 951. doi 10.1134/S051474921907005X

Synthesis and Some Transformations of 5-Aryl-4-

(4-halogenaroyl)-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrrolin-2-ones

V. L. Geina,*, E. V. Pastukhova^a, A. N. Korol^a, N. V. Dozmorova^a, and E. V. Voroninaa,b

^a Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^b Perm Institute, Plekhanov Russian University of Economics, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received June 29, 2020; revised June 29, 2020; accepted July 7, 2020

5-Aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrrolin-2-ones were synthesized by a three-component reaction

of aroylpyruvic acid methyl ester with a mixture of aromatic aldehyde and 2-aminoacetonitrile sulfate in glacial

acetic acid in the presence of anhydrous sodium acetate. The possibility of their reactions with p-toluidine and

hydrazine hydrate was shown.

Keywords: 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrrolin-2-ones, 2-aminoacetonitrile sulfate, tetrahy-

dropyrrole-2,3-diones, three-component reactions

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020