ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 12, с. 1832-1838

УДК 547.83;547.728

СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПИРИДОКСАЛЯ.

СИНТЕЗ НОВЫХ 4-ХЛОР- И 4-АЛКИЛ(ДИАЛКИЛ)-

АМИНОМЕТИЛ-2-ГЕТАРИЛ(ГЕТАРОИЛ)ФУРО[2,3-c]-

ПИРИДИНОВ И ИХ АНТИИНФЕКЦИОННАЯ

АКТИВНОСТЬ

В. С. Сочнев^b, К. Н. Кононенко^a, А. Н. Бодряков^a, А. И. Клименко^a

^aСеверо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт, филиал Федерального

Ростовского аграрного научного центра, Новочеркасск, 346406, Россия

^bНаучно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета,

пр. Стачки 194/2, Ростов-на-Дону 344090, Россия

*e-mail: divaevaln@mail.ru

Поступило в Редакцию 20 июля 2020 г.

После доработки 20 июля 2020 г.

Принято к печати 4 августа 2020 г.

Продукты фурановой циклизации пиридоксаля ацилметил- и гетарилметилгалогенидами, 4-гидрокси-

метил-2-гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридины, под действием тионилхлорида в ДМФА легко превра-

щаются в неописанные ранее 4-хлорметил-2-гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридины, из которых далее

обменом хлора на вторичную либо третичную аминогруппу получены соответствующие аминометил-

производные. Исследование антиинфекционной активности синтезированных таким образом 4-RCH₂-фу-

ропиридинов продемонстрировало высокую протистоцидную активность некоторых их представителей

в отношении простейших Colpoda steinii и умеренную антибактериальную против золотистого стафи-

лококка и кишечной палочки.

Ключевые слова: фурановая циклизация пиридоксаля, 4-гидроксиметил-2-гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]-

пиридины, 4-хлорметил-2-гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридины, 4-алкил(диалкил)аминометил-2-

гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридины, антиинфекционная активность

DOI: 10.31857/S0044460X20120045

Одним из ключевых источников новых био-

биохимических процессов [2, 3]. Среди продук-

активных соединений для создания на их основе

тов модификации витамина B₆ обнаружены анта-

инновационных лекарственных препаратов явля-

гонисты пуриновых рецепторов P2X и P2Y типа

ется структурная модификация низкомолекуляр-

[4], ингибиторы глюкокиназы [5], ацетил- и бути-

ных природных соединений, таких как алкалоиды,

рилхолинэстеразы [6], превосходящие по своему

различные витамины, кофакторные молекулы. Что

профилю безопасности ныне используемые, вы-

касается витаминов, то здесь немалое внимание

сокоактивные адреноблокаторы [7], соединения

привлекает витамин B₆[1], основными формами

с кардиопротекторной [8], противоопухолевой [9,

которого являются пиридоксаль, пиридоксаль-

10], противомалярийной [11] и антибактериальной

фосфат и пиридоксин. В фосфорилированном

активностью [12], в том числе обладающие низ-

состоянии пиридоксаль является универсальным

ким риском развития резистентности [13] и дей-

кофактором для самых различных форм жиз-

ствующие на устойчивые к антибактериальным

ни, обеспечивающим протекание разнообразных

агентам биопленочные формы [14]. Кроме того, в

1832

СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПИРИДОКСАЛЯ

1833

Схема 1.

ряду 4-деоксипроизводных пиридоксина, содер-

ция при участии различных ацилметил-, а также

жащих вместо гидроксиметильной диалкилами-

в достаточной мере метиленактивных гетарилме-

нометильную группу, обнаружены соединения с

тилгалогенидов. Ее продуктами являются ранее

высокой активностью в отношении метицилинре-

неизвестные4-гидроксиметил-2-гетарил(гетароил)-

зистентного золотистого стафиллакокка [15]. Про-

фуро[2,3-c]пиридины 1 (схема 1). В настоящей ра-

дукты же фурановой циклизации пиридоксаля под

боте показано, что эти соединения удобны для по-

действием гетариламинов и алкилизоцианидов,

лучения продуктов более глубокой трансформации

2-алкиламино-3-гетариламино-4-гидроксиметил-

пиридоксаля, отвечающих не только аннелирова-

фуро[2,3-c]пиридины, обладают иммуностимули-

нию фуранового цикла, но и замене гидроксиль-

рующим действием, обусловленным селективной

ной группы пиридоксаля на атом хлора (2a-г) или

активацией ими толл-подобных рецепторов TLR8

алкил(диалкил)аминогруппу (3a-д). Для соедине-

[16]. Отметим в этой связи, что пиридоксальная

ний 1-3 была исследована активность в отноше-

форма витамина B₆, содержащая формильную

нии бактерий Staphylococcus aureus и Escherichia

группу, особенно удобна для проведения реакций

coli, а также простейших Colpoda steinii.

циклизации, и именно эти реакции и их продук-

Схема синтеза исходных 4-гидроксиметилфу-

ты [17-25], а также различные металлокомплексы

ропиридинов 1a-г и их хлор- (2a-г) и алкил(диал-

витамина B₆ в той или иной его форме и произ-

кил)аминосодержащих аналогов (3a-д) представ-

водные этих форм в последние годы привлекают

лена выше.

наибольшее внимание при изучении структурной

Замену в соединениях 1 гидроксильной груп-

модификации указанного витамина.

пы на атом хлора проводили с выходами целевых

Ранее мы показали, что простым и эффектив-

соединений 77-95% действием тионилхлорида в

ным вариантом трансформации циклизации пи-

ДМФА, а дальнейший, также протекающий доста-

ридоксаля в производные фуро[2,3-c]пиридинов

точно гладко, обмен в образующихся хлорметил-

является его основно-катализируемая циклиза-

производных 2 атома хлора на вторичную либо

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1834

ЗУБЕНКО и др.

Антибактериальная и проистоцидная активность 2-ге-

В результате проведенных исследований уста-

тарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридинов 1-3

новлено, что 4-гидроксиметил-2-гетарил(гетаро-

ил)фуро[2,3-c]пиридины 1а, б, их хлорметильный

Зона задержки, мм

(2a) и аминометильные аналоги (3a-г) обладают

Соединение

мкг/мл

высокой протистоцидной активностью, значитель-

St. aureus

E. coli

Colpoda steinii

но превосходя в этом отношении один из лучших

современных противококцидиозных препаратов

1а

3.9

толтразурил (Байкокс). Наряду с этим большинство

1б

3.9

изученных

гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пири-

1в

>500

динов (1a-г, 2a-г, 3б-д) проявляют умеренное ан-

1г

250

тибактериальное действие в отношении кишечной

3.9

палочки и золотистого стафилококка (см. таблицу).

2б

>500

В то же время фунгистатической активностью

2в

>500

против грибка Penicillium italicum не обладает ни

2г

>500

один из изученных гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]-

31.25

пиридинов 1-3.

3б

7.8

3в

31.25

Таким образом, 4-гидроксиметил-2-гетарил(ге-

3г

31.25

тароил)фуро[2,3-c]пиридины и образующиеся из

3д

>500

них заменой OH-группы продукты более глубо-

Контроль

26^а

28^а

62.5^б

кой структурной модификации пиридоксаля мо-

^аФуразолидон.

гут представлять практический интерес в качестве

^бБайкокс.

протистоцидных агентов.

третичную аминогруппу - путем их реакции с

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

алкил- и диалкиламинами. Строение соединений

Спектры ЯМР в ДМСО-d₆ (30°C) соедине-

1-3 подтверждено данными элементного анализа

ний 1в, 2в, 3б, в сняты на спектрометре Bruker

и спектроскопии ЯМР, в том числе двумерной (на

Avance-600 (600 МГц); для всех остальных со-

примере фуропиридина 3в).

единений использован прибор Varian Unity-300

Предполагалось, что

2-гетарил(гетароил)фу-

(300 МГц). Температуры плавления определены

ро[2,3-c]пиридины могут действовать как пи-

на приборе Fisher-Johns Melting Point Apparatus.

ридоксальмиметики и благодаря этому обла-

Элементный анализ проведен классическим мето-

дать антиинфекционной активностью. С учетом

дом микроанализа [29]. Контроль за протеканием

этого нами были проведено исследование ан-

реакций и индивидуальностью полученных сое-

тибактериальной, протистоцидной и фунгиста-

динений осуществлялся методом ТСХ (пластины

тической активности соединений 1-3 in vitro. Ан-

с Al₂O₃ III степени активности, элюент - CHCl₃,

тибактериальная активность была определена для

Staphylococcus aureus (штамм P-209) и Escherichia

проявление парами иода во влажной камере). Для

coli (полевой штамм 078), типичных представи-

проведения спектроскопических исследований ис-

телей грамположительных и грамотрицательных

пользовано оборудование Центра коллективного

бактерий, методом диффузии в агар с использова-

пользования Южного федерального университета.

нием в качестве препарата сравнения фуразолидо-

В работе использованы коммерчески доступ-

на [27, 28]. Необходимые бактериальные культуры

ные реагенты. Синтез соединений 1a, б, г описан

выращивали на агаризованной питательной среде

в работе [30].

в течение суток при 37°С. Антипротозойное дей-

(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)(4-

ствие соединений было оценено для специально

подготовленных полевых изолятов Colpoda steinii

гидроксиметил)-7-метилфуро[2,3-с]пири-

[26]. Было изучено также фунгистатическое дей-

дин-2-ил)метанон (1в). Смесь 0.67 г (4 ммоль)

ствие гетарил(гетароил)фуро[2,3-c]пиридинов 1-3

пиридоксаля, 0.85 г (4 ммоль) 2-хлор-1-(2,3-ди-

для грибка Penicillium italicum методом диффузии

гидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)этан-1-она, 10 мл

в агар [27, 28].

насыщенного раствора K₂CO₃и 0.05 г бромида те-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПИРИДОКСАЛЯ

1835

траэтилбензиламмония в 10 мл ДМФА интенсив-

тионилхлорида в 10 мл абсолютного ДМФА. При

но перемешивали сначала 30 мин при 25°C, затем

этом образуется раствор, который в течение 5 мин

30 мин при 35°C и 10 мин при 50°C. Далее реакци-

превращается в суспензию. Последнюю переме-

онную смесь охлаждали и добавляли 100 мл воды.

шивали в течение 1 ч при 20-25°С, затем охлажда-

образовавшийся осадок фуропиридина 1в отфиль-

ли до 0°С. Осадок отфильтровывали и промывали

тровывали и промывали водой (3 × 15 мл). Выход

холодным ДМФА (3×5 мл), затем обрабатывали

1.03 г (79%), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 196-

водным раствором NaHCO₃до рН = 8. Основание

198°С (CH₃CN). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 2.71 с

отфильтровывали и промывали водой (3×10 мл).

(3Н, CH₃), 4.32-4.34 м (2Н, CH₂), 4.37-4.38 м (2Н,

Выход 2.9 г (83%), бледно-желтые кристаллы, т. пл.

СН₂), 4.79 с (2Н, СН₂), 5.43 уш. с (1H, OH), 7.08

173-175°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.74 с

д (1Н, Н^7′, J = 8.5 Гц), 7.57 д (1Н, Н^5′, J = 2.2 Гц),

(3Н, CH₃), 4.32-4.34 м (2Н, CH₂), 4.38-4.39 м (2Н,

7.61-7.63 м (1Н, Н^8′), 7.84 с (1Н, Н⁵), 8.28 с (1Н,

CH₂), 5.15 с (2Н, СН₂), 7.09 д (1H, H^7′, J = 8.5 Гц),

H³). Найдено, %: 66.18; Н 4.40; N 4.12. С₁₈H₁₅NO₅.

7.59 д (1Н, Н^5′, J = 2.2 Гц), 7.64-7.65 м (1Н, Н^8′),

Вычислено, %: 66.46; Н 4.65; N 4.31.

7.94 с (1H, H⁵), 8.43 с (1H, H³). Найдено, %: 62.54;

[4-(Хлорметил)-7-метилфуро[2,3-c]пири-

Н 4.00; Cl 10.46; N 4.32. С₁₈H₁₄ClNO₄. Вычислено,

дин-2-ил](фенил)метанон (2a). К 20 мл охлаж-

%: 62.89; Н 4.11; Cl 10.31; N 4.07.

денного до 0°С абсолютного ДМФА прибавляли

8-[(4-(Хлорметил)-7-метилфуро[2,3-c]пири-

2.38 г (1.45 мл, 0.02 моль) тионилхлорида. Смесь

дин-2-ил)]-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-6-он

выдерживали 10 мин при комнатной температуре,

(2г) получали аналогично из фуропиридина 1г и

затем прибавляли 4.01 г (0.015 моль) фуро[2,3-c]-

тионилхлорида. Выход 95%, т. пл. 195°С (ДМФА-

пиридина 1a. Полученную смесь перемешивали

EtOH, 2:1, разл.). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.90 с

1 ч при 50-55°С, затем охлаждали и обрабатыва-

(3Н, CH₃), 5.20 с (2Н, CH₂), 6.24 с (2Н, OCH₂O),

ли 100 мл воды. Осадок отфильтровывали, про-

6.96 с (1Н, Н^9′), 7.28 с (1Н, Н³), 7.67 с (1H, H⁵), 8.22

мывали водой (3×20 мл) и сушили при комнатной

с (1H, Н^4′), 8.62 с (1H, H^7′). Найдено, %: 62.36; Н

температуре. Выход 3.47 г (81%), т. пл. 138-141°С

3.01; Cl 9.36; N 3.62. С₁₉H₁₂ClNO₅. Вычислено, %:

(EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.70 с (3Н, CH₃),

61.72; Н 3.27; Cl 9.59; N 3.79.

5.13 с (2Н, CH₂), 7.86 д (2H, H^2′,6′, J = 8.7 Гц), 7.92

4-Бромфенил-[7-метил-4-(пирролидин-1-ил-

т (1H, Н^4′, J = 7.8 Гц), 7.93 с (1H, H⁵), 8.12 д (2H,

метил)фуро[2,3-c]пиридин-2-ил]метанона ги-

Н^3′,5′, J = 9.0 Гц), 8.52 с (1H, H³). Найдено, %: С

дрохлорид (3a). Смесь 1.46 г (4 ммоль) 4-хлорме-

67.00; Н 4.05; Cl 12.11; N 4.66. С₁₆H₁₂ClNO₂. Вы-

тилпроизводного 2б и 0.85 г (0.98 мл, 12 ммоль)

числено, %: С 67.26; Н 4.23; Cl 12.41; N 4.90.

пирролидина в 10 мл ДМФА перемешивали при

(4-Бромфенил)(4-(хлорметил)-7-метилфуро-

95°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до ком-

[2,3-c]пиридин-2-ил)метанон (2б) получали ана-

натной температуры и добавляли 50 мл воды. Об-

логично из 5.19 г (0.015 моль) фуро[2,3-c]пириди-

разовавшийся осадок отфильтровывали и промы-

на 1б и 2.38 г (1.45 мл, 0.02 моль) тионилхлори-

вали водой (3×5 мл). Для превращения основной

да. Выход 4.21 г (77%), т. пл. 145-147°С (EtOH).

формы амина в гидрохлорид 3a ее обрабатывали

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.74 с (3Н, CH₃), 5.14 с

насыщенным раствором HCl в изопропаноле до

(2Н, CH₂), 7.86 д (2H, H^2′,6′, J = 8.7 Гц), 7.97 с (1H,

слабокислой реакции (рН ~ 3). Выход 1.03 г (59%),

H⁵), 8.01 д (2H, Н^3′,5′, J = 9.0 Гц), 8.45 с (1H, H³).

т. пл. 163-165°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

Найдено, %: 52.39; Н 3.38; Br+Cl 31.44; N 3.66.

1.87 уш. т (2Н, СН₂, пирролидин-1-ил), 2.01 уш. т

С₁₆H₁₁BrClNO₂. Вычислено, %: 52.71, Н 3.04; Br

(2Н, СН₂,пирролидин-1-ил), 2.85 с (3Н, CH₃), 3.11

21.91; Cl 9.72; N 3.84.

уш. т (2Н, СН₂,пирролидин-1-ил), 3.39 уш. т (2Н,

[4-(Хлорметил)-7-метилфуро[2,3-c]пиридин-

СН₂,пирролидин-1-ил), 4.74 д (1Н, СН₂, J = 5.7 Гц),

2-ил](2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-

7.86 д (2Н, Н^2′,6′J = 8.7 Гц), 8.06 д (2Н, Н^3′,5,, J =

метанон (2в). К охлажденной до 5°С суспензии

8.4 Гц), 8.40 с (1H, H⁵), 8.72 с (1H, Н³), 11.32 с (1H,

3.25 г (0.01 моль) фуропиридина 1в в 25 мл абсо-

⁺NH). Найдено, %: C 55.44; Н 4.80; Br + Cl 26.37; N

лютного ДМФА прибавляли при перемешивании

6.21. С₂₀H₁₉BrN₂O₂·HCl. Вычислено, %: C 55.13; Н

охлажденный раствор 1.43 г (0.87 мл, 0.012 моль)

4.63; Br 18.34; Cl 8.14; N 6.43.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1836

ЗУБЕНКО и др.

отфильтровывали, промывали этанолом (3×3 мл)

и сушили. Выход 1.05 г (65%), т. пл. 193-195°С

(EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.36 с (3Н, СН₃),

1.37 с (3Н, СН₃), 2.91 с (3Н, CH₃), 3.41-3.43 м (1Н,

СН), 4.33-4.34 м (2Н, CH₂), 4.38-4.40 м (2Н, CH₂),

4.57 т (2Н, СН₂, J = 6.2 Гц),7.09 д (1H, H^7′, J =

8.5 Гц), 7.63 д (1Н, Н^5′, J = 2.2 Гц), 7.73-7.75 м (1Н,

Н^8′), 8.35 с (1H, H⁵), 8.81 с (1H, H³), 9.69 с (2Н,

). Найдено, %: 62.40; Н 5.46; Cl 8.44; N 6.80.

⁺NH₂

Спектр HMBC ¹³C-¹H, δ^Η/δ^C (I_отн, J_CH, Гц):

С₂₁H₂₂N₂O₄·HCl. Вычислено, %: 62.61; Н 5.75; Cl

1.84-1.92/22.44 (0.06, H3′′, C3′′), 1.98-2.04/22.43

8.80; N 6.95.

(0.07, H^3′′, C^3′′), 2.90/16.24 (2.97, H⁸, C⁸, J = 130.3),

(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)(7-

2.90/120.96 (0.25, CH₃, C⁴), 2.90/143.64 (8.13, CH₃,

метил-4-(пирролидин-1-илметил)фуро[2,3-c]-

C^7a), 2.90/149.61 (5.13, CH₃, C⁷), 3.08-3.16/22.44

пиридин-2-ил)метанона гидрохлорид (3в) полу-

(0.06, H^2′′, C^3′′), 3.40/22.44 (0.05, H2′′, C3′′), 4.19-

чали аналогично из метанона 2в и пирролидина.

4.53/63.90 (64.60, H^2′, C^2′; H^3′, C^3′), 4.34/143.42 (0.53,

Выход 76%, кремовые кристаллы, т. пл. 198-200°С

H^3′, C^4′a), 4.39/148.97 (0.33, H2′, C8′a), 4.79/52.69

(EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.87-1.89 м (2Н,

(0.89, H⁹,C^2′′), 4.79/120.86 (1.15, H⁹, C⁴), 4.80/136.25

СН₂,пирролидин-1-ил), 2.01-2.03 м (2Н, СН₂, пир-

(0.67, H⁹, C^3a), 4.80/140.73 (0.2, H⁹, C⁵), 7.10/117.38

ролидин-1-ил), 3.10 с (3H, CH₃), 3.11-3.13 м (2Н,

(1.18, H^8′, C^8′, J = 163.40), 7.09/118.56 (0.08, H^8′,

СН₂,пирролидин-1-ил), 3.39-3.43 м (2Н, СН₂,пир-

С^5′), 7.10/128.81 (2.05, H^8′, C^6′, J = 9.0), 7.10/143.43

ролидин-1-ил), 4.79 уш. д (1Н, экзоцикл. OCH₂),

(1.68, H^8′, C^4′a, J = 8.0), 7.10/148.94 (1.12, H^8′, C^8′a),

4.80 д (1Н, экзоцикл. OCH₂), 7.09 д (1H, H^7′, J =

7.09/181.15 (0.07, H^8′, C¹⁰), 7.62/117.69 (0.03, H^5′,

8.5 Гц), 7.62 д (1Н, Н^5′, J = 2.2 Гц), 7.73-7.75 м

C^8′), 7.62/118.46 (0.44, H^5′, C^5′, J = 81.8), 7.62/124.12

(1Н, Н^8′), 8.40 с (1H, H⁵), 8.81 с (1H, H³), 11.61 c

(1.25, H^5′, C^7′, J = 9.5), 7.62/128.80 (0.12, H^5′, C^7′),

(1H, ⁺NH). Спектр ЯМР ¹³С (150 МГц), δ_С, м. д.:

7.62/143.42 (0.93, H^5′, C^6′), 7.62/148.92 (1.18, H^5′,

16.56 (СН₃), 22.44 (С^3′′), 50.36 (NC⁹H₂), 52.60 (С^2′′),

C^8′a, J = 7.1), 7.62/181.21 (0.74, H^5′, C¹⁰), 7.75/118.51

63.94 (OC^3′H₂), 64.69 (OC^2′H₂), 113.86 (С³), 117.54

(0.91, H^7′, C^5′), 7.74/124.12 (0.64, H^7′, C7′, J = 82.6),

(С^8′), 118.51 (С^5′), 120.80 (С⁴), 124.14 (С^7′), 128.78

7.74/143.40

(0.26, H^7′, C^4′a),

7.73/148.93

(0.93,

(С^6′), 136.23 (С^3а), 140.74 (С⁵), 143.30 (С^4а), 143.63

H^7′, C^8′a), 7.74/181.21 (0.66, H7′, C10), 8.40/113.86

(С^7а), 148.95 (С^8′а), 149.56 (С⁷), 154.90 (С²), 181.22

(1.75, H³, C³, J = 186.7), 8.40/120.81 (0.18, H3,

(С=О). Найдено, %: 63.44; Н 5.30; Cl 8.14; N 6.57.

C⁴), 8.40/136.22 (1.00, H³, C^3a), 8.40/149.61 (2.56,

С₂₂H₂₂N₂O₄·HCl. Вычислено, %: 63.69; Н 5.59; Cl

H³, C⁷, J = 6.8), 8.40/155.01 (1.91, H³, C², J = 9.7),

8.54; N 6.75.

8.40/181.64 (0.10, H³, C¹⁰), 8.81/50.36 (0.36, H⁵, C⁹),

8.81/113.87 (0.07, H⁵, C³), 8.81/120.90 (1.42, H⁵, C⁴,

8-(4-{[(2-Метоксиэтил)амино]метил}-7-метил-

J = 5.8), 8.81/136.25 (1.08, H5, C3a, J = 7.0),

фуро[2,3-c]пиридин-2-ил)-6Н-[1,3]диоксо-

8.81/140.72 (0.37, H⁵, C⁵, J = 184.5), 8.80/143.63

ло[4,5-g]хромен-6-она гидрохлорид (3г) получа-

(1.41, H⁵, C^7a, J = 9.8), 8.81/149.55 (0.23, H⁵, C⁷).

ли аналогично соединению 3a из хлорметилпро-

изводного 2г и 2-метоксиэтиламина. Выход 54%,

2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил-{4-

т. пл. 207-210°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

[(изопропиламино)метил]-7-метилфуро[2,3-c]-

2.91 уш. т (2Н, СН₂), 3.15 уш. т (2Н, СН₂), 3.28 с

пиридин-2-ил}метанона гидрохлорид

(3б).

(3Н, CH₃), 3.69 с (3Н, ОСН₃), 4.58 уш. т (2Н, CH₂),

Смесь 1.38 г (4 ммоль) хлорметилпроизводного 2в,

6.24 с (2Н, OCH₂O), 6.93 с (1Н, Н^9′), 7.28 с (1Н,

0.71 г (1.03 мл, 12 ммоль) изопропиламина в 5 мл

Н^7′), 7.80 с (1H, H^4′), 8.44 с (1H, Н⁵), 8.72 с (1H,

ДМФА нагревали в ампуле при 70-75°C 30 мин.

H³), 10.02 уш. с (2Н, ⁺NH). Найдено, %: 59.22; Н

После охлаждения содержимое ампулы обрабаты-

4.61; Cl 7.67; N 6.00.С₂₂H₂₀N₂O₆·HCl. Вычислено,

вали 25 мл воды и экстрагировали хлороформом

%: 59.40; Н 4.76; Cl 7.97; N 6.30.

(2×10 мл). Экстракт сушили Na₂SO₄, хлороформ

отгоняли в вакууме, остаток обрабатывали рас-

8-(7-Метил-4-(морфолинометил)фуро[2,3-c]-

твором HCl в изопропаноле. Выпавший осадок

пиридин-2-ил)-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПИРИДОКСАЛЯ

1837

6-он (3д). Смесь 1.48 г (4 ммоль) хлорметилпроиз-

Aliev G. // Sci. Rep. 2017. Vol. P. 16072. doi 10.1038/

водного 2г, 1.05 г (1.03 мл, 12 ммоль) морфолина в

s41598-017-16405-2

Strelnik A.D., Petukhov A.S., Zueva I.V., Zobov V.V.,

6 мл ДМФА выдерживали 1 ч при 100°С, затем ох-

Petrov K.A., Nikolsky E.E., Balakin K.V., Bachurin S.O.,

лаждали и добавляли 40 мл воды. Образовавшийся

Shtyrlin Y.G. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26.

осадок отфильтровывали и промывали водой (3 ×

P. 4092. doi 10.1016/j.bmcl.2016.06.070

5 мл). Выход 1.53 г (91%), т. пл. 198-200°С (EtOH).

Павельев Р.С., Хайруллина Р.Р., Кошкин С.А., Икса-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.41 уш. т (4Н, СН₂-мор-

нова А.Г., Лодочникова О.А., Хаертдинов Н.Н., Сит-

фолин-4-ил), 2.71 с (3Н, CH₃), 3.54-3.55 м (4Н,

дикова Г.Ф., Сафина А.Ф., Александрова Э.Г., Зи-

СН₂-морфолин-4-ил), 3.76 с (2Н, СН₂), 6.22 с (2Н,

ганшина Л.Е., Штырлин Ю.Г. // Изв. АН. Сер. хим.

2016. С. 519; Pavelyev R.S., Khairullina R.R., Kosh-

OCH₂O), 6.87 с (1Н, Н^9′), 7.23 с (1Н, Н^7′), 7.67 с

kin S.A., Iksanova A.G., Lodochnikova O.A., Khaertdi-

(1H, H^4′), 7.96 с (1H, Н⁵), 8.22 с (1H, H³). Найдено,

nov N.N., Sitdikova G.F., Safina A.F., Aleksandro-

%: 65.42; Н 4.53; N 6.29. С₂₃H₂₀N₂O₆. Вычислено,

va E.G., Ziganshina L.E., Shtyrlin Y.G. // Russ. Chem.

%: 65.71; Н 4.80; N 6.66.

Bull. 2016. Vol. 65. P. 519. doi 10.1007/s11172-016-

1332-0

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Pham V., Zhang W., Chen V., Whitney T., Yao J., Froese D.,

Работа выполнена при финансовой поддержке

Friesen A.D., Diakur J.M., Haque W. // J. Med. Chem.

Министерства науки и высшего образования РФ

2003. Vol. 46. P. 3680. doi 10.1021/jm0300678

Пугачев М.В., Павельев Р.С., Нгуен Т.Н.Т., Иксано-

(Южный федеральный университет, грант № БАЗ

ва А.Г., Лодочникова О.А., Штырлин Ю.Г. // Изв.

0110/20-3-11ИХ, синтез соединений 3в-д). Синтез

АН. Сер. хим. 2016. С. 532; Pugachev M.V., Pave-

соединений 1a, 2a-г, 3a, б и изучение антиинфек-

lyev R.S., Nguyen T.N.T., Iksanova A.G., Lodochniko-

ционной активности проводили в Северо-Кавказ-

va O.A., Shtyrlin Y.G. // Russ. Chem. Bull. 2016. Vol. 65.

ском зональном ветеринарном институте в рамках

P. 532. doi 10.1007/s11172-016-1333-z

выполнения программы фундаментальных на-

10.

Pavelyev R.S., Bondar O.V., Nguyen T.N.T., Ziganshi-

учных исследований государственных академий

na A.A., Al Farroukh M., Karwt R., Alekbaeva G.D.,

наук на 2013-2020 годы (тема № 0710-2019-0044).

Pugachev M.V., Yamaleeva Z.R., Kataeva O.N., Bala-

kin K.V., Shtyrlin Y.G. // Bioorg. Med. Chem. 2018.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Vol. 26. P. 5824. doi 10.1016/j.bmc.2018.10.031

11.

Müller I.B., Wu F., Bergmann B., Knockel J., Walter R.D.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Gehring H., Wrenger C. // PLoS ONE. 2009. Vol. 4.

интересов.

e4406. doi 10.1371/journal.pone.0004406

12.

Sapozhnikov S.V., Shtyrlin N.V., Kayumov A.R., Zamal-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

dinova A.E., Iksanova A.G., Nikitina Р.V., Krylo-

1. Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник А.Д.,

va Р.S., Grishaev D.Y., Balakin K.V., Shtyrlin Y.G. //

Штырлин Н.В., Иксанова А.Г., Пугачев М.В., Па-

Med. Chem. Res. 2017. Vol. 26. P. 3188. doi 10.1007/

вельев Р.С., Дзюркевич М.С., Гарипов М.Р., Бала-

s00044-017-2012-9

кин К.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2019. С. 911; Shtyrlin Y.G.,

13.

Nikitina E.V., Zeldi M.I., Pugachev M.V., Sapozhni-

Petukhov A.S., Strelnik A.D., Shtyrlin N.V.,

kov S.V., Shtyrlin N.V., Kuznetsova S.V., Evtygin V.E.,

Iksanova A.G., Pugachev M.V., Pavelyev R.S., Dzyurke-

Bogachev M.I., Kayumov A.R., Shtyrlin Y.G. // World J.

vich M.S., Garipov M.R., Balakin K.V. // Russ. Chem.

Microbiol. Biotechnol. 2016. Vol. 32. P. 1. doi 10.1007/

Bull. 2019. Vol. 68. P. 911. doi 10.1007/s11172-019-

s11274-015-1969-0

2504-5

14.

Garipov M.R., Pavelyev R.S., Lisovskaya S.A., Nikiti-

2. di Salvo M.L., Contestabile R., Safo M.K. // Biochim.

na E.V., Kayumov A.R., Sabirova A.E., Bondar O.V.,

Biophys. Acta - Proteins and Proteomics. 2011.

Malanyeva A.G., Aimaletdinov A.M., Iksanova A.G.,

Vol. 1814. P. 1597. doi 10.1016/j.bbapap.2010.12.006

Balakin K.V., Shtyrlin Y.G. // J. Chem. 2017. Article

3. Peracchi R., Peracchi A. // EMBO Rep. 2003. Vol. 4.

no. 4761650. doi 10.1155/2017/4761650

P. 850. doi 10.1038/sj.embor.embor914

15.

Shtyrlin N.V., Sapozhnikov S.V., Galiullina A.S.,

4. Ziganshin A.U., Kalinina O.S., Strelnik A.D., Gari-

Kayumov A.R., Bondar O.V., Mirchink E.P., Isako-

pov M.R., Koshkin S.A., Ziganshina L.E., Shtyrlin Y.G. //

va E.B., Firsov A.A., Balakin K.V., Shtyrlin Y.G. //

Int. J. Pharm. 2015. Vol. 11. P. 400. doi 10.3923/

BioMed Res. Int. 2016. Article no.

3864193.

ijp.2015.400.404

doi 10.1155/2016/3864193

5. Dzyurkevich M.S., Babkov D.A., Shtyrlin N.V., May-

16.

Salunke D.B., Yoo E., Shukla N.M., Balakrishna R.,

ka O.Y., Iksanova A.G., Vassiliev P.M., Balakin K.V.,

Malladi S.S., Serafin K.J., Day V.W., Wang X., Da-

Spasov A.A., Tarasov V.V., Barreto G., Shtyrlin Y.G.,

vid S.A. // J. Med. Chem. 2012. Vol. 55. P. 8137. doi

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1838

ЗУБЕНКО и др.

10.1021/jm301066h

25. Dale Tr.J., Sather A.C., Rebek J. // Tetrahedron Lett.

17. Pham V., Zhang W., Chen V., Whitney T., Yao J., Froese D.,

2009. Vol. 50. P. 6173. doi 10.1016/j.tetlet.2009.08.086

Friesen A.D., Diakur J.M., Haque W. // J. Med. Chem.

26. Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодря-

2003. Vol. 46. P. 3680. doi 10.1021/jm0300678

кова М.А. // Вопросы нормативно-правового регули-

18. Ponticelli F., Marinello E., Pagani R., Terzuoli L. // J.

рования в ветеринарии. Материалы международного

Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 1225. doi 10.1002/

паразитологического симпозиума «Современные

jhet.5570280512

проблемы общей и частной паразитологии». 2012.

19. Zhuravel’ I.O., Kovalenko S.M., Zaremba O.V.,

С. 70.

Detistov O.S., Kovalenko S.S., Chernykh V.P. //

27. Попов Л.Д., Зубенко А.А., Фетисов Л.Н., Дро-

Synth.Commun. 2008. Vol. 38. P. 3778. doi

бин Ю.Д., Клименко А.И., Бодряков А.Н., Бород-

10.1080/00397910802219445

кин С.А., Мелкозерова И.Е. // Биоорг. хим. 2018. Т. 44.

20. Журавель И.А., Коваленко С.Н., Черных В.П., Шин-

С. 225; Popov L.D., Zubenko A.A., Fetisov L.N., Dro-

каренко П.Е. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол.

bin Y.D., Bodryakov A.N., Klimenko A.I., Borodkin S.A.,

2007. Т. 50. Р. 10.

Melkozerova I.E. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2018.

21. Zhuravel’ I.O., Kovalenko S.M., Ivachtchenko A.V.,

Vol. 44. P. 238. doi 10.7868/S013234231802015X

Chernykh V.P., Shinkarenko P.E. // J. Heterocycl. Chem.

28. Burlov A.S., Koshchienko Y.V., Makarova N.I., Borod-

2004. Vol. 41. P. 517. doi 10.1002/jhet.5570410407

kin G.S., Metelitsa A.V., Vlasenko V.G., Zubenko A.A.,

22. Шинкаренко П.Е., Власов С.В., Журавель И.О., Ко-

Drobin Y.D., Zubavichus Y.V., Garnovskii D.A. //

валенко С.М., Федосов А.И., Черных В.П. // Ж. орг. и

Polyhedron. 2018. Vol. 144. P. 249. doi 10.1016/j.

фарм. хим. 2010, Т. 8. С. 51.

poly.2018.01.020

23. Derbisbekova U.B., Datkhayev U.M., Kiyekbayeva L.N.,

29. Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Т.М., Кипа-

Zhuravel I.A., Omarova R.A., Turgumbayeva A.A. //

ренко Л.М. // Методы количественного органическо-

Oriental J. Chem. 2017. Vol. 33. P. 1914. doi 10.13005/

го элементного анализа. М.: Химия, 1987.

ojc/330437

30. Morkovnik A.S., Zubenko A.A., Divaeva L.N., Kart-

24. Sosnovskikh V.Ya., Korotaev V.Yu., Barkov A.Yu.,

sev V.G., Borodkin G.S., Klimenko A.I. // Mendeleev

Sokovnina A.A., Kodess M.I. // J. Fluorine Chem. 2012.

Commun. 2018. Vol. 29. P. 116. doi 10.1016/j.men-

Vol. 141. P. 58. doi 10.1016/j.jfluchem.2012.06.001

com.2019.01.040

Structural Modification of Pyridoxal. Synthesis and Evaluation

of Anti-Infective Activity of New 4-Chloro- and 4-Alkyl(dialkyl)-

aminomethyl-2-hetaryl(hetaroyl)furo[2,3-c]pyridines

A. A. Zubenko^a, L. N. Divaeva^b,*, A. S. Morkovnik^b, L. N. Fetisov^a, V. S. Sochnev^b,

K. N. Kononenko^a, A. N. Bodryakov^a and A. I. Klimenko^a

^aNorth Caucasian Zonal Veterinary Research Institute, Federal Rostov Agrarian Scientific Center, Novocherkassk, 346406 Russia

^bInstitute of Physical and Organic Chemistry of Southern Federal University, Rostov-on-Don, 344090 Russia

*e-mail: divaevaln@mail.ru

Received July 20, 2020; revised July 20, 2020; accepted August 4, 2020

4-Hydroxymethyl-2-hetaryl(hetaroyl)furo[2,3-c]pyridines, the products of furan cyclization of pyridoxal by

acylmethyl- and heteroarylmethyl halides, easily react with thionyl chloride in DMF and are converted into

previously unknown 4-chloromethylmethyl-2-heteroaryl[2,3-c]pyridines. Further, action of primary or secondary

amines on these chlorine derivatives leads to the nucleophilic substitution of chlorine atoms with the formation

products of corresponding aminomethyl derivatives. The study of the anti-infective activity of the 4-RCH₂-

furo[2,3-c]pyridines (R = OH, Cl, NR¹R²) demonstrated the significant protistocidal and moderate antibacterial

activity of some of representatives of these compounds.

Keywords: furan cyclization of pyridoxal, 4-hydroxymethyl-2-hetaryl(hetaroyl) furo[2,3-c]pyridines, 4-chloro-

methyl-2-hetaryl(hetaroyl)furo[2,3-c]pyridines, 4-alkyl(dialkyl)aminomethyl-2-hetaryl(hetaroyl)furo[2,3-c]-

pyridines, anti-infective activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020