ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 12, с. 1851-1857

УДК 543.645.2:543.429.2:547.548.68

СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС 3-АЦЕТАТА

20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ

И ЕГО БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

К. М. Турдыбеков^b, Т. М. Сейлханов^c, О. Т. Сейлханов^c, П. Драшар^d, С. М. Адекенов^a

^aМеждународный научно-производственый холдинг «Фитохимия», ул. М. Газалиева 4, Караганда, 100009 Казахстан

^bКарагандинский государственный университет имени Е. А. Букетова, Караганда, 100028 Казахстан

^cКокшетауский государственный университет имени Ш. Уалиханова, Кокшетау, 020000 Казахстан

^dУниверситет химии и технологии, Прага, 16628 Чехия

*e-mail: info@phyto.kz

Поступило в Редакцию 18 августа 2020 г.

После доработки 18 августа 2020 г.

Принято к печати 30 августа 2020 г.

С целью получения новых потенциально биоактивных веществ и изучения влияния объемных функци-

ональных групп на образование супрамолекулярных комплексов, синтезирован триацетат 20-гидрокси-

экдизона, исследовано его пространственное строение и методом ЯМР изучено комплексообразование

с β-циклодекстрином. Исследована противовоспалительная активность полученного водорастворимого

комплекса.

Ключевые слова: триацетат 20-гидроксиэкдизона, β-циклодекстрин, супрамолекулярный комплекс,

рентгеноструктурный анализ, спектроскопия ЯМР

DOI: 10.31857/S0044460X20120070

Образование супрамолекулярных комплексов

дена попытка синтеза новых супрамолекулярных

фитоэкдистероидов с циклодекстринами позво-

комплексов на основе вицинально замещенного

ляет получать инкапсулированные лекарственные

полиоксистероида.

формы, способствует стабилизации действующих

Выбор триацетата

20-гидроксиэкдизона

веществ к внешнему воздействию света, тепла,

[2,3,22-ацетокси-14,20,25-гидрокси-5,9(Н)-хо-

кислорода воздуха, а также увеличивает их раство-

лест-7-ен-6-она] 1 (схема 1) в качестве синтона и

римость [1-3]. В связи с этим, применение наибо-

субстрата супрамолекулярной самосборки с β-ци-

лее распространенных α-, β- и γ-циклодекстринов

клодекстрином обусловлен тем, что 20-гидрокси-

для создания новых комплексов включения биоло-

экдизон и его ацильные производные обладают

гически активных соединений, фармацевтических

ранозаживляющим действием, эффективность ко-

препаратов и лекарственных средств является од-

торых значительно повышается при включении в

ним из главных направлений развития супрамоле-

липосомы, и плохо растворимы в воде [9].

кулярной химии [4-6].

С целью получения новых потенциально биоак-

Ранее нами был синтезирован ряд новых цикло-

тивных веществ, определения влияния объемных

декстриновых комплексов

20-гидроксиэкдизона

функциональных групп на процесс образования

и других фитоэкдистероидов [7, 8], но получение

супрамолекулярных комплексов и повышения их

супрамолекулярных водорастворимых комплексов

водорастворимости исследована тонкая структура

на основе их модифицированных производных не

исходного синтона. Методом рентгеноструктурно-

было описано. В настоящей работе впервые прове-

го анализа был исследован триацетат 20-гидрокси-

1851

1852

ТУЛЕУОВ и др.

Схема 1.

3.612 Å, тогда как ван-дер-ваальсов радиус ме-

тильной группы равен 2.0 Å [11]. В целом, иска-

жения циклов A-D близки к наблюдаемым в кри-

сталлических структурах 20-гидроксиэкдизона и

его кристаллогидрата [12]. Параметр Флека близок

к нулю [0.05(12)] [13] и на основании этого моле-

куле 1 приписано строение 2β,3β,22R-ацетокси-

14α,20R,25-гидрокси-5β,9α(Н)-холест-7-ен-6-она.

В кристалле молекула соединения 1 и молеку-

лы воды связаны межмолекулярными водородны-

ми связями O⁷-H (x, y, z)···O⁵ (1.5-x, 0.5+y, 1-z)

[расстояния O···O 2.896(2) Å, H···O 2.19(3) Å, угол

экдизона в виде кристаллогидрата 2 (1∙2.5 Н₂О).

O-H···O 158(3)°], O⁶-H···O^2w (x, y, z) [2.714(3),

Общий вид молекулы триацетата 20-гидроксиэк-

1.95(3) Å, 174(3)°], O10-H···O1w (1.5-x, -0.5+y,

дизона 1 показан на рисунке.

–z) [2.737(3), 1.90(4) Å, 169(3)°], O^1w-H···O⁶ (x, y,

Длины связей и валентные углы в кристаллоги-

z) [2.832(2), 1.95(6) Å, 159(4)°], O^1w-H···O⁴ (1-x,

драте 2 близки к обычным [10]. Конформация цик-

y, -z) [2.847(3), 1.94(5) Å, 176(4)°], O2w-H···O2

ла С¹С²С³С⁴С⁵С¹⁰ (А) близка к идеальному креслу

(x, -1+y, z) [2.785(2), 1.96(3) Å, 161(3)°], O2w-

(минимальный параметр асимметрии ΔС₃= 0.4°,

H···O10 (1.5-x, -0.5+y, -z) [2.737(3), 1.91(5) Å,

172(4)°], O^3w-H···O² (1-x, y, -z) [расстояние O···O

внутрициклические торсионные углы приведены

2.878(3) Å], O^3w-H···O^3w (1-x, y, -z) [расстояние

в табл. 1). Конформация цикла В, содержащего

O···O 2.839(3) Å], образуя трехмерные сетки.

двойную связь С⁷=С⁸, отклоняется от идеального

5α,10β-полукресла в сторону 5α-софы (ΔС₈= 16.0°

Поскольку в супрамолекулярной химии опре-

и ΔС_7,8= 9.3°) вследствие наличия двойной связи

деляющую роль играют размеры и строение вза-

С⁶=О и сопряжения с двумя 6-членными карбоци-

имодействующих компонентов, для получения су-

клами. Вследствие сочленения с ненасыщенным

прамолекулярных комплексов экдизона 1 выбран

циклом В значительно отклоняется от идеального

β-циклодекстрин. Комплексы получены взаимо-

кресла и конформация цикла С⁸С⁹С¹¹С¹²С¹³С¹⁴ (С)

действием эквимолекулярных количеств триаце-

(ΔС₉= 3.7°). Конформация 5-членного карбоцик-

тата 20-гидроксиэкдизона 1 с циклодекстрином в

ла D - 14α,13β-полукресло (ΔС_13,14= 5.4°), значи-

водно-этанольном растворе при 50°С в течение 8 ч.

тельное искажение которого обусловлено оттал-

Исследование строения супрамолекулярных

киванием метильных групп при атомах С¹³ и С²⁰.

комплексов методом спектроскопии ЯМР основа-

Расстояние между атомами С¹⁸ и С²¹ составляет

но на изменении химических сдвигов ¹Н субстра-

Общий вид молекулы [2,3,22-ацетокси-14,20,25-гидрокси-5,9(Н)-холест-7-ен-6-она] 1.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СУПР

АМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС 3-АЦЕТАТА 20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА

1853

Таблица 1. Внутрициклические торсионные углы в кристаллогидрате 2

Угол

τ , град

Угол

τ , град

Цикл А

Цикл C

C¹⁰C¹C²C³

56.5(2)

C¹⁴C⁸C⁹C¹¹

–48.8(2)

C¹C²C³C⁴

-52.1(2)

C⁸C⁹C¹¹C¹²

46.5(2)

C²C³C⁴C⁵

51.7(2)

C⁹C¹¹C¹²C¹³

-52.0(3)

C³C⁴C⁵C¹⁰

-56.1 (2)

C¹¹C¹²C¹³C¹⁴

57.0(2)

C⁴C⁵C¹⁰C¹

56.4(2)

C¹²C¹³C¹⁴C⁸

-60.0(2)

C²C¹C¹⁰C⁵

-56.6(2)

C⁹C⁸C¹⁴C¹³

57.1(2)

Цикл В

Цикл D

C¹⁰C⁵C⁶C⁷

-47.9(2)

C¹⁷C¹³C¹⁴C¹⁵

45.8(2)

C⁵C⁶C⁷C⁸

15.4(3)

C¹³C¹⁴C¹⁵C¹⁶

-35.3(2)

C⁶C⁷C⁸C⁹

5.6(3)

C¹⁴C¹⁵C¹⁶C¹⁷

10.5(2)

C⁷C⁸C⁹C¹⁰

6.6(3)

C¹⁵C¹⁶C¹⁷C¹³

17.6(2)

C⁸C⁹C¹⁰C⁵

-38.1(2)

C¹⁴C¹³C¹⁷C¹⁶

-38.0(2)

C⁶C⁵C¹⁰C⁹

58.3(2)

та 1 и β-циклодекстрина в свободном состоянии

ческих сдвигов протонов глюкопиранозного зве-

и в составе комплекса. По величине изменения

на претерпевают внутренние протоны Н-3 и Н-5,

химических сдвигов внутренних или внешних

входящие во внутреннюю часть усеченного ци-

протонов циклодекстрина можно выявить образо-

клодекстринового конуса (схема 3). Это позволяет

вание, соответственно, внутренних, внешних или

сделать вывод о вхождении молекулы субстрата

смешанных комплексов. Изменение химических

1 во внутреннюю полость β-циклодекстринами с

сдвигов ¹Н и ¹³С в спектрах субстрата позволяет

образованием комплекса включения 3 (схема 2).

определить направление вхождения последнего в

Комплекс 3 сравнительно хорошо растворим в

полость циклодекстрина [14-16].

воде. Соотношение интегральных интенсивностей

сигналов протонов субстрата 1 и β-циклодекстри-

Строение соединения 1 установлено методом

на в комплексах показало, что на одну молекулу

спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С в растворе ДМСО-d₆

субстрата 1 приходится одна молекула β-цикло-

(табл. 2). Отнесение сигналов в одномерных спек-

декстрина.

тров ЯМР ¹Н и ¹³С подтверждено данными дву-

мерных корреляций ¹Н-¹Н COSY, ¹Н-¹Н ROESY,

Результаты биоскрининга по изучению про-

¹Н-¹³C HMQC и ¹Н-¹³C HMВC (табл. 2). Как видно

тивовоспалительной активности триацетата

из данных табл. 2, наибольшее изменение хими-

20-гидроксиэкдизона 1 и его комплекса с β-ци-

Схема 2.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1854

ТУЛЕУОВ и др.

Таблица 2. Химические сдвиги ядер ¹Н и ¹³С субстрата 1 и β-циклодекстрина в свободном состоянии (δ₀) и в составе

комплекса 3 (δ)

δ₀, м. д.

δ, м. д.

∆δ = δ - δ₀

№ атома

Группа

¹Н

¹³С

¹Н

¹³С

¹Н

¹³С

Субстрат 1

1_ax1_eq

CН₂

1.65-1.70 м

37.19

1.65-1.70 м

0.00

2.11-2.22 м

2.11-2.20 м

СН

4.95 д, ³J = 12.0 Гц

68.75

4.94 д

-0.01

СН

5.17 уш. с

67.34

5.16

-0.01

4_ax4_eq

CH₂

1.65-1.70 м

31.41

1.65-1.70 м

0.00

1.90-1.93 м

1.90-1.92 м

-0.01

СН

2.11-2.22 м

51.10

2.11-2.20 м

0.02

>C=O

201.32

5.65 с

121.07

5.66

0.01

>C<

165.83

3.02-3.08 м

34.09

3.02-3.08 м

0.00

>C<

38.24

11_ax11_eq

CН₂

1.65-1.70 м

21.37

1.65-1.70 м

0.00

1.78-1.81 м

1.76-1.82 м

0.01

12_ax12_eq

CН₂

1.90-1.93 м

30.81

1.90-1.92 м

-0.01

2.44-2.48 м

0.00

>C<

47.34

>C<

83.51

15_ax15_eq

CН₂

1.91 с

33.52

1.90 с

-0.01

2.11-2.22

2.11-2.20

-0.02

16_ax16_eq

CН₂

2.11-2.22 м

21.70

2.11-2.20

-0.02

2.44-2.48

0.00

СН

3.02-3.08

49.58

3.02-3.08

0.00

-СН₃

0.88 с

23.90

0.88 с

0.00

-СН₃

0.73 с

17.68

0.72 с

-0.01

>C<

79.11

-СН₃

1.13 с

23.91

1.12 с

-0.01

СН

4.63 д, ³J = 10.0 Гц

81.86

4.63 д

0.00

23_ax23_eq

CН₂

1.78-1.81 м

26.54

1.76-1.82 м

0.01

2.11-2.22 м

2.11-2.20 м

-0.02

24_ax24_eq

CН₂

1.78-1.81 м

40.63

1.76-1.82 м

0.01

2.11-2.22 м

2.11-2.20 м

-0.02

>C<

75.24

-СН₃

1.28 с

26.29

1.27 с

-0.01

-СН₃

1.33 с

29.09

1.32 с

-0.01

-ООС-СН₃

1.88 с

170.31

1.87 с

-0.01

-ООС-СН₃

1.98 с

170.18

1.97 с

-0.01

-ООС-СН₃

2.05 с

172.92

2.04 с

-0.01

β-Циклодекстрин

4.77 д,³J = 4.0 Гц

102.40

4.78 д

102.45

0.01

0.05

3.26 д, ³J = 12.1 Гц

72.83

3.26 д

72.92

0.00

0.09

3.58 т, ³J = 8.3 Гц

73.54

3.60 т

73.56

0.02

3.28 т, ³J = 10.0 Гц

81.98

3.28 т

82.03

0.00

0.05

3.50 с

72.50

3.53 с

72.55

0.03

0.05

CH₂

3.58 с

60.42

3.59 с

60.42

0.01

0.00

клодекстрином 3 показали, что комплекс в дозе

триацетат 20-гидроксиэкдизона в данной дозе об-

25 мг/кг обладает противовоспалительной актив-

ладает слабой противовоспалительной активно-

ностью на модели острой экссудативной реакции

стью.

и по активности сопоставим с препаратом срав-

Таким образом, получен триацетат 20-гидрок-

нения Диклофенаком натрия, тогда как исходный

сиэкдизона, структура которого подтверждена ме-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СУПР

АМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС 3-АЦЕТАТА 20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА

1855

тодами рентгеноструктурного и ЯМР-спектроско-

и -0.337 е/Å³. Структура расшифрована и уточне-

пического анализов. Супракомплекс триацетата

на по программам SIR-97 [19] и SHELXL-2018/3

20-гидроксиэкдизона с β-циклодекстрином пока-

[20] соответственно. Структурные данные депони-

зал противовоспалительную активность.

рованы в Кембриджском центре кристаллострук-

турных данных (CCDC 1919742).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Комплекс 3. Комплекс получен взаимодей-

В работе использовали β-циклодекстрин (99%)

ствием эквимолекулярных количеств соедине-

производства фирмы «Fluka».

ния 1 с β-циклодекстрином. К раствору 0.050 г

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектро-

(0.83 ммоль) 1 в 3 мл абс. этанола добавляли рас-

метре Jeol JNM-ECA 400 (399.78 и 100.53 МГц на

твор 0.094 г (0.83 ммоль) β-циклодекстрина в

ядрах ¹Н и ¹³С соответственно) в растворе ДМСО-

4 мл дистиллированной воды, смесь перемешива-

d₆ при комнатной температуре. Химические сдви-

ли при 50°Св течение 8 ч. Осадок отфильтровы-

ги измерены относительно остаточных сигналов

вали, промывали этанолом и сушили в вакуум-

протонов или атомов углерода растворителя.

ном шкафу при 40°С. Белый порошок, т. пл. 267°

Рентгеноструктурный анализ. Параметры

(разл.). ИК спектр (KВr), v, см^-1: 579, 609, 707, 757,

ячейки и интенсивности 55472 отражений (8130

858, 947, 1029, 1081, 1157, 1254, 1216, 1254, 1336,

независимых, R_int = 0.0363) измерены на дифрак-

1371, 1426, 1660 (C=O), 1742, 2928, 3445 (OH), УФ

тометре Bruker Kappa APEX2 CCD (MoK_α, гра-

спектр, λ_max: 245 нм.

фитовый монохроматор, φ,ω-сканирование, 2.33

Исследование противовоспалительной ак-

≤ θ ≤ 27.48°) при температуре 180 K. Кристал-

тивности. Эксперименты выполнены на 32 белых

лы моноклинные, a = 31.052(6), b = 7.995(2), c =

беспородных крысах обоего пола, массой 250-

15.196(3) Å, β = 110.55(3)°, V = 3533(1) Å³, Z = 4

320 г. Противовоспалительное действие изучали

(C₃₃H₅₀O₁₀·2.5H₂O), пространственная группа C2,

на модели острой экссудативной реакции воспале-

d_выч= 1.242 г/см³, μ = 0.095 мм^-1. Обработку исход-

ния (перитонит). Антиэкссудативную активность

ного массива измеренных интенсивностей и учет

оценивали по объему экссудата, образовавшегося

поглощения проводили по программам SAINT

в брюшной полости. Острую экссудативную ре-

[17] и SADABS [18], включенных в программный

акцию (перитонит) вызывали внутрибрюшинным

пакет APEX2.

введением 1%-ного раствора АсОН в объеме 1 мл

Структура расшифрована прямым методом.

на 100 г массы тела крыс. Исследование прово-

Позиции неводородных атомов уточнены в ани-

дили по методике [21]. Исследуемые объекты из-

зотропном приближении полноматричным МНК.

учали в дозе 25 мг/кг при пероральном введении

Атомы водородов гидроксильных групп и двух

в виде крахмальной слизи. Препарат сравнения

кристаллогидратных молекул воды (O^1w и O^2w)

(диклофенак натрия) изучали в дозе 25 мг/кг. Кон-

выявлены из разностного синтеза и их позиции

трольные животные получали эквиобъемное коли-

уточнены в изотропном приближении. Атомы во-

чество крахмальной слизи. Исследуемые объекты

дорода третьей молекулы воды (O^3w) выявить не

вводили однократно за 1 ч до введения 1%-ного

удалось из-за того, что ее заселенность составляет

раствора АсОН.

1/2 молекулы на элементарную ячейку. Осталь-

ные атомы водорода помещали в геометрически

Статистическую обработку результатов прово-

рассчитанные положения и их позиции уточняли

дили с использованием пакета программ Statistica

в изотропном приближении с фиксированными

6.0. Межгрупповые отличия оценивали непараме-

позиционными и тепловыми параметрами (модель

трическим U-критерием Манна-Уитни. Достовер-

наездника). В расчетах использовано 7591 отра-

ными считались различия при достигнутом уровне

жение с I ≥ 2σ(I), число уточняемых параметров

значимости p < 0.05. Животные были разделены

451. Окончательные факторы расходимости: R₁ =

на 4 группы с массой тела: группа «Контроль»

0.0476, _WR₂= 0.1010 (по отражениям с I ≥ 2σ(I),

(n = 8) - 293.0±15.4; группа «Диклофенак натрия»

R₁= 0.0414, _WR₂= 0.1032 (по всем отражениям),

(n = 8) - 319.5±25.9; группа «1» (n = 8) - 275.3±17.7;

GooF 1.046. Пики остаточной плотности: Δρ = 0.667

группа «3» (n = 8) - 263.8±12.9.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1856

ТУЛЕУОВ и др.

В результате проведенного эксперимента пока-

Темиргазиев Б.С., Тулеуов Б.И., Романова М.А.,

зано, что образец 3 в дозе 25 мг/кг обладает проти-

Сейдахметова Р.Б., Сейлханов Т.М., Сейлханов

О.Т., Салькеева Л.К., Адекенов С.М. // ЖОХ. 2019.

вовоспалительной активностью на модели острой

Т. 89. Вып. 3. С. 394; Temirgaziev B.S., Tuleuov B.I.,

экссудативной реакций (количество экссудата

Romanova M.A., Seidakhmetova R.B., Seilkhanov T.M.,

4.9±0.5 мл) и по активности сопоставим с препара-

Seilkhanov O.T., Salkeeva L.K., Adekenov S.M. // Russ.

том сравнения Диклофенаком натрия (количество

J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 3. P. 394. doi 10.1134/

экссудата 4.4±0.7 мл). Образец 1 в дозе 25 мг/кг

S1070363219030095

обладает слабой противовоспалительной актив-

Политова Н.К., Ковлер Л.А., Володин В.В., Лукша В.Г.,

ностью на модели острой экссудативной реакций

Пшунетлева Е.А. // Хим. раст. сырья. 2001. № 2.

(количество экссудата 6.5±1.2 мл)

С. 69.

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

10.

Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L.,

нимых международных, национальных и институ-

Orpen A.G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,

1987. N 12. P. S1. doi 10.1039/P298700000S1

циональных руководящих принципов по уходу и

11.

Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. // Усп. хим. 1989.

использованию животных.

Т. 58. С. 713; Zefirov Yu.V., Zorkii P.M. // Russ.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Chem. Rev. 1989. Vol. 58. P. 421. doi 10.1070/

RC1989v058n05ABEH003451

Работа выполнена при поддержке Комитета

12.

Fabian L., Argay G., Kalman A., Bathori M. // Acta

науки Министерства образования и науки Респу-

Crystallogr. 2002. Vol. 58. P. 710. doi 10.1107/

блики Казахстан (грант АР05133718

«Синтез,

S0108768102005608

строение и биологическая активность новых водо-

13.

Parsons S., Flack H.D., Wagner T. // Acta Crystallogr.

растворимых производных полиоксистероидов»).

2013. Vol. 69. P. 249. doi 10.1107/S2052519213010014

14.

Demarco P.V., Thakkar A.I. // J. Chem. Soc. Chem.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Commun. 1970. N 1. P. 2. doi 10.1039/C29700000002

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

15.

Hazra S., Hossain M., Kumar G.S. // J. Incl. Phenom.

интересов.

Macrocycl. Chem. 2014. Vol. 78. N 1-4. P. 311. doi

10.1007/s10847-013-0301-6

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

16.

Loftsson T., Masson M., Brewster M.E. // J. Pharm. Sci.

1. Rinaldi L., Binello A., Stolle A., Curini M., Cravotto G. //

2004. Vol. 93. N 5. P. 1091. doi 10.1002/jps.20047

Steroids. 2015. Vol. 98. P. 58. doi 10.1016/j.

17.

SMART V5.051 and SAINT V5.00, Area detector

steroids.2015.02.016

control and integration software. Bruker AXS Inc.,

2. Forgo P., Vincze I., Kover K.E. // Steroids. 2003. Vol. 68.

Madison, WI-53719, USA,1998.

P. 321. doi 10.1016/S0039-128X(03)00041-2

18.

Sheldrick G. M., SADABS, Bruker AXS Inc., Madison,

3. Jover A., Budal R.M., Al-Soufi W., Meijide F., Tato J.V.,

WI-53719, USA, 1997.

Yunes R.A. // Steroids. 2003. Vol. 68. P. 55. doi 10.1016/

19.

Altomare A., Burla M.C., Camalli M., Cascarano G.L.,

S0039-128X(02)00115-0

Giacovazzo C., Guagliardi A., Moliterni A.G.G.,

4. Szejtli J. Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes.

Polidori G., Spagna R. // J. Appl. Cryst. 1999. Vol. 32.

Budapest: Akademiai Kiado, 1982. 296 р. doi 10.1002/

P. 115. doi 10.1107/S0021889898007717

S19820341113

20.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. 2015. Vol. 71. Р. 3.

5. Uekama K., Hirayama F., Irie T. // Chem. Rev. 1998.

doi 10.1107/S2053229614024218

Vol. 98. N 5. P. 2045. doi 10.1021/cr970025p

21.

Руководство по проведению доклинических ис-

6. Rasheed A., Kumar A.S.K., Sravanthi V.V. // Sci. Pharm.

следований лекарственных средств / Под ред.

2008.Vol. 76. N 4. P. 567. doi 10.3797/scipharm.0808-05

А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятяна, А.Н. Васильева,

7. Temirgaziyev B., Kucakova K., Baizhigit E., Jurasek M.,

О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахи-

Dzubak P., Hajduch M., Dolensky B., Drasar P., Tule-

на, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова,

uov B., Adekenov S. // Steroids. 2019. Vol. 147. P. 37.

И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А. Яворского. М.:

doi 10.1016/j.steroids.2018.11.007

Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020