ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 12, с. 1961-1964

КРАТКИЕ

СООБЩЕНИЯ

УДК 547.94:547.823

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

СЕЛЕНЕНИЛАМИДА НА ОСНОВЕ ЦИТИЗИНА И

2-(ХЛОРСЕЛАНИЛ)ПИРИДИН-1-ОКСИДА

В. И. Наумов^a, С. А. Залепкина^b, В. Ф. Смирнов^b

^aНижегородский государственный технический университет имени Р. Е. Алексеева,

ул. Минина 24, Нижний Новгород, 603950 Россия

^bНижегородский государственный университет имени Н. И. Лобачевского, Нижний Новгород, 603950 Россия

*е-mail: avb1955@rambler.ru

Поступило в Редакцию 25 августа 2020 г.

После доработки 25 августа 2020 г.

Принято к печати 4 сентября 2020 г.

Реакцией (-)-цитизина с 2-(хлорселанил)пиридин-1-оксидом синтезирован соответствующий селене-

ниламид и выявлена его биологическая активность по отношению к микромицетам Аspergillus oryzae.

Ключевые слова: (-)-цитизин, селененилхлорид, селенениламид

DOI: 10.31857/S0044460X20120215

В последние годы химия селенорганических

и показано, что он реагирует с алкенами по схе-

соединений чрезвычайно интенсивно развивается,

ме полярного циклоприсоединения с замыкани-

а отдельные селенсодержащие реагенты находят

ем цикла атомом кислорода N-оксидной группы с

применение в современном органическом синтезе,

образованием производных пиридо[1,2-b][1,4,2]-

например, в производстве лекарственных средств

оксаселеназин-5-ия [7, 8]. В то же время реакции

и биоактивных препаратов различного назначения

селененилхлорида 1 с аминами не были изучены,

[1, 2]. Одними из таких реагентов, используемы-

хотя такие исследования представляются перспек-

ми для функционализации соединений различных

тивными, поскольку ранее нами было показано,

классов, являются органилселененилгалогениды.

что производные

2-селанилпиридин-1-оксида,

Например, на реакции селененилгалогенирования

прекурсора в синтезе реагента 1, характеризуются

аминов основан синтез селенениламидов, обла-

высокой биологической активностью по отноше-

дающих потенциально высокой биологической

нию к микромицетам - активным деструкторам

активностью. Так, в синтезе препарата Эбселен

промышленных материалов [9, 10].

(2-фенил-1,2-бензоселеназол-3-он) [3, 4], приме-

В настоящей работе изучены взаимодействие

няемого при лечении ишемического инсульта и

селененилхлорида 1 с (-)-цитизином 2 и дей-

являющегося по структуре циклическим селене-

ствие образующегося 2-(6-оксо-7,11-диазотрици-

ниламидом, а также его многочисленных анало-

кло[7.3.1.0^2,7]-тридека-2,4-диен-11-илселанил)-

гов, ключевой стадией является селененирование

пиридин-1-оксида 3 на прирост биомассы микро-

аминогруппы [5, 6].

скопических грибов Аspergillus oryzae. Как извест-

Недавно нами был синтезирован уникальный

но, природное соединение 2 обладает широким

по структуре 2-(хлорселанил)пиридин-1-оксид 1

спектром биологической активности [11, 12]. В

1961

1962

БОРИСОВ и др.

Схема 1.

настоящее время проводятся интенсивные иссле-

Результаты исследования влияния концентра-

дования по синтезу производных цитизина и от-

ции селена, содержащегося в соединении 3, на

крываются новые практически полезные свойства

прирост биомассы микромицета Аspergillus oryzae

его производных [13-15], что и обусловило выбор

представлены на рисунке. Биомасса контрольного

цитизина в качестве амина.

образца, не содержащего добавки соединения 3,

принята за 100%.

Нами разработана методика селененирования

цитизина 2 селененилхлоридом 1, позволяющая

Из полученных данных следует, что в присут-

получать целевой продукт 3 с высоким выходом.

ствии в питательной среде селена в концентрации

Обычно при селененировании аминов в качестве

1 мг/л значительно увеличивался рост биомассы

Аspergillus oryzae, тогда как при дальнейшем уве-

акцептора выделяющегося HCl применяют триэ-

личении его концентрации в среде наблюдалось

тиламин [6, 16]. Мы установили, что при исполь-

ингибирование роста биомассы микромицета.

зовании традиционной методики селененирования

Наибольшее подавление роста наблюдалось при

цитизина образуется смесь селенениламида 3 и

концентрациях, превышающих 100 мг/л. Таким

гидрохлорида триэтиламина, из которой выделить

образом, наличие селена в низких концентраци-

целевой селенениламид в чистом виде не удается.

ях способствует росту биомассы микроскопиче-

В связи с этим, реакцию селененилхлорида 1 с ци-

ских грибов, что подтверждает статус селена как

тизином 2 проводили при комнатной температуре

необходимого микроэлемента. Однако при повы-

в этилацетате при соотношении реагентов 1:2, что

шении концентрации селена в среде начинает про-

обеспечивает легкое отделение образующегося в

являться его токсическое действие. Аналогичные

ходе реакции кристаллического гидрохлорида ци-

результаты были получены ранее в работе [18],

тизина (2∙HCl) фильтрованием, затем из этой соли

в которой отмечались активация роста биомассы

регенерировали цитизин (схема 1).

гриба Pleurotus eryngii по сравнению с контролем

Строение соединения 3 доказано методом спек-

при его культивировании в средах, содержащих

троскопии ЯМР ¹H,¹³С и подтверждено данными

селен в интервале концентраций 1-100 мкмоль/л,

элементного анализа. Отнесение сигналов оксипи-

и ингибирование роста биомассы при дальнейшем

ридильного фрагмента и цитизинильного остова

увеличении концентрации селена. По-видимому,

в спектрах ЯМР селенениламида 3 согласуется с

выявленные эффекты связаны с нарушением окис-

литературными данными [7, 8, 17].

лительно-восстановительного равновесия в клет-

ках при высоких концентрациях селена, а также

его влиянием на ферменты, участвующие в защите

от окислительного стресса (пероксидазы, лакказы).

Таким образом, впервые проведено селенени-

рование (-)-цитизина и по реакции с 2-(хлорсе-

ланил)-пиридин-1-оксидом с высоким выходом

синтезирован соответствующий селенениламид.

Выявлены особенности влияния добавок селене-

ниламида на прирост биомассы микромицетов

Аspergillus oryzae. Установлено, что при невысо-

ких концентрациях селенсодержащая добавка сти-

мулирует рост микроскопических грибов, а при

высоких концентрациях подавляет их жизнедея-

Влияние концентрации селена в питательной среде на

прирост биомассы Аspergillus oryzae.

тельность.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕЛЕНЕНИЛАМИДА

1963

В работе использовали (-)-цитизин производ-

(г/л): NaNO₃ - 2.00, KH₂PO₄ - 0.70, K₂HPO₄ - 0.30,

ства фирмы «Acros Organics». Селененилхлорид 1

KCl - 0.50, MgSO₄·7H₂O - 0.50, FeSO₄·7H₂O -

получали по методике [7]. В биологических экс-

0.01, сахароза - 30.00. Культивирование проводи-

периментах использовали тест-культуры грибов

ли при температуре 27±2°С в перемешивающих

Аspergillus oryzae, полученные из Всероссийской

устройствах марки ПЭ-0034 (Экоприбор, Россия),

коллекции микроорганизмов. Очистку и сушку

которые обеспечивали встряхивание колб со ско-

растворителей проводили по известным методи-

ростью 180 об/мин. После культивирования в те-

кам [19].

чение 7 сут мицелий отфильтровывали, и равные

по массе образцы мицелия вносили в колбы со

2-(6-Оксо-7,11-диазотрицикло[7.3.1.02,7]-

тридека-2,4-диен-11-илселанил)пиридин-1-

свежей питательной средой, затем добавляли 5 мл

оксид (3). К 0.104 г (0.5 ммоль) селененилхлорида

раствора соединения 3 в ДМСО в концентрациях

1 в 10 мл этилацетата при 25°С приливали 0.19 г

по селену 1, 10, 50, 100 и 250 мг/л или 5 мл ДМСО

в контрольном эксперименте. Через 7 сут мицелий

(1 ммоль) цитизина 2 в 10 мл этилацетата. По-

лученную смесь перемешивали 30 мин, затем

отфильтровывали, сушили до постоянной массы и

отфильтровывали образовавшийся осадок, про-

взвешивали.

мывали этилацетатом и сушили в вакууме. Полу-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

чали 0.11 г (98%) солянокислого цитизина 2∙HCl) с

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

т. пл. 220-222°С (т. пл. 218°С [20]). Фильтрат упа-

интересов.

ривали в вакууме, остаток перекристаллизовыва-

ли из CH₂Cl₂. Выход 0.173 г (96%), т. пл. 65-67°С.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.79 д (1H,

Organoselenium Compounds in Biology and Medicine:

H13анти, 2J = 11.1 Гц), 1.88 д (1H, H13син, ²J = 11.1 Гц),

Synthesis, Biological and Therapeutic Treatments / Eds

2.56 д. д (1H, H⁹, ³J = 6.1, ³J = 3.0 Гц), 2.75 д (1H,

V.K. Jain, K.I. Priyadarsini. London: The Royal Society

H^12акс, ²J = 9.6 Гц), 2.82 д (1H, H^10акс, 2J = 12.1 Гц),

of Chemistry, 2018. 457 p.

3.06 д (1H, H¹, ³J = 2.5 Гц), 3.17 д. т (1H, H^12экв,

Organoselenium Chemistry: Between Synthesis and

²J_HH = 9.6, ³J_HH=1.8 Гц), 3.28 д (1H, H^10экв, ²J_HH =

Biochemistry / Ed. C. Santi. Perugia: Bentham Science

12.1 Гц), 3.77 д. д (1H, H^8акс, ²J_HH = 15.4, ³J_HH =

Publishers, 2014. 563 p.

6.7 Гц), 4.04 д (1H, H^8экв, 2J_HH = 15.4 Гц), 6.15 д.

Muller A., Cadenas E., Graf P., Sies H. // Biochem.

д (1H, H³, ³J_HH = 6.9, ³J = 0.8 Гц), 6.39 д. д (1H,

Pharmacol. 1984. Vol. 33. N 20. P. 3235. doi

³J_HH = 8.8, ³J_HH = 1.1 Гц), 7.16 д. д (1H, H⁴, ³J_HH =

10.1016/0006-2952(84)90083-2

8.8, ³J_HH = 6.9 Гц), 7.30 д. д (1H, H⁵, ³J_HH = 7.3,

Sies H., Masumoto H. // Adv. Pharmacol.1996. Vol. 38.

P. 229. doi 10.1016/S1054-3589(08)60986-2

³J_HH = 6.2), 7.38 д. д (1H, H^4′, ³J_HH = 7.8, ³J_HH =

Mlochowski J., Gryglewski R.J., Inglot A.D., Jakubowski

7.3 Гц), 7.59 д (1H, H^3′,³J_HH = 7.8 Гц), 8.22 д (1H,

A., Juchniewicz L., Kloc K. // Lieb. Ann. Chem. 1996. P.

H^6′, ³J_HH = 6.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆),

1751. doi 10.1002/jlac.199619961108

δ_С, м. д.: 21.55 (C¹³), 27.5 (C⁹), 34.95 (C¹), 49.9 (C⁸),

Elsherbini M., Hamama W.S., Zoorob H.H., Bhow-

52.7 (C¹⁰), 53.5 (C¹²), 104.4 (C³), 115.6 (C⁵), 115.9

mick D., Mugesh G., Wirth T. // Heteroatom Chem.

(С^3′), 127.7 (С^5′), 128.5 (С^4′), 138.2 (С^6′), 138.4 (C⁴),

2014. Vol. 25. N 5. P. 320. doi 10.1002/hc.21164

151.7 (C²), 152.5 (С^2′), 162.7 (C⁶). Найдено, %: С

Askerov R.K., Matsulevich Z.V., Borisova G.N.,

52.95; H 4.68; N 11.54. C₁₆H₁₇N₃O₂Se. Вычислено,

Zalepkina S.A., Smirnov V.F., Grishina M.M.,

%: С 53.05; H 4.73; N 11.60.

Dorovatovskii P.V., Borisov A.V., Khrustalev V.N. // Acta

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектро-

Crystallogr. (E). 2016. Vol. 72. P. 1864. doi 10.1107/

S2056989016018946

метре Аgilent DDR2 400 (рабочая частота 400 и

Борисов А.В., Мацулевич Ж.В., Османов В.К. // ХГС.

100 МГц для ядер ¹Н и ¹³С) в ДМСО-d₆. Хими-

2010. № 6. С. 953; Borisov A.V., Matsulevich Zh.V.,

ческий сдвиг определяли относительно сигналов

Osmanov V.K. // Chem. Heterocycl. Compd. 2010.

остаточных протонов растворителя.

Vol. 46. N 6. P. 775. doi 10.1007/s10593-010-0586-y

Методика биологических экспериментов. Су-

Залепкина С.А., Артемьева М.М., Безруков М.Е.,

спензию спор грибов Аspergillus oryzae помещали

Смирнова О.Н., Захарова Е.А., Смирнов В.Ф.,

в жидкую питательную среду следующего состава

Борисов А.В., Мацулевич Ж.В. // Экология и про-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020

1964

БОРИСОВ и др.

мышленность России. 2018. Т. 22. № 1. С. 56. doi

15. Niwetmarin W., Campello H.R., Sparkes H.A., Aggar-

10.18412/1816-0395-2018-1-56-61

wal V.K., Gallagher T. // Org. Biomol. Chem. 2018.

10.

Залепкина С.А., Смирнов В.Ф., Борисов А.В., Ма-

Vol. 16. N 32. P. 5823. doi 10.1039/C8OB01456F

цулевич Ж.В. // Генетика. 2019. Т. 55. № 3. С. 280;

16. Hiroi K., Sato S. // Synthesis. 1985. Vol. 1985. N 6-7.

Zalepkina S.A., Smirnov V. F., Borisov A.V., Matsule-

P. 635. doi 10.1055/s-1985-34139

vich Z.V. // Russ. J. Genetics. 2019. Vol. 55. N 3. P. 301.

17. Кулаков И.В., Нукенов О.А., Турдыбеков Д.М., Тур-

doi 10.1134/S1022795419030177

дыбеков К.М. // ХПС. 2010. Т. 46. № 2. С. 216; Kula-

11.

Rouden J., Lasne M.-C., Blanchet J., Baudoux J. //

kov I.V., Nurkenov O.A., Turdybekov D.M., Turdybe-

Chem. Rev. 2014. Vol. 114. N 1. P. 712. doi 10.1021/

kov K.M. // Chem. Nat. Compd. 2010. Vol. 46. N 2.

cr400307e

P. 257. doi 10.1007/s10600-010-9582-9

12.

Paduszyńska A., Banach M., Rysz J., Dąbrowa M.,

18. Kim Y.H., Lee H.-S., Kwon H.-J., Patnaik B.B., Nam K.-W.,

Gąsiorek P., Bielecka-Dąbrowa A. // Curr. Pharm. Des.

Han Y.S, Bang I.-S., Han M.-D. // World J. Microb.

2018. Vol. 24. N 37. P. 4413. doi 10.2174/1381612825

Biot. 2014. Vol. 30. N 7. P. 2101. doi10.1007/s11274-

666181123124733

014-1636-x

13.

Hirschhäuser C., Haseler C. A., Gallagher T. // Angew.

19. Armarego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of Laboratory

Chem. Int. Ed. Engl. 2011. Vol. 50. N 22. P. 5162. doi

10.1002/anie.201100441

Chemicals. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2009. 760 p.

14.

Zhong H.J., Lee B.R., Boyle J.W., Wang W., Ma D.L.,

20. Dictionary of Alkaloids / Eds. J. Buckingham,

Hong Chan P.W., Leung C.H. // Chem. Commun. 2016.

K.H. Baggaley, A.D. Roberts, L.F. Szabу. London; New

Vol. 52. N 34. P. 5788. doi 10.1039/c6cc01079b

York: Taylor and Francis Group, 2010. 515 p.

Synthesis and Biological Activity of Selenenylamide Based

on Cytisine and 2-(Chloroselanyl)pyridine-1-oxide

A. V. Borisova,*, Zh. V. Matsulevich^a, G. N. Borisova^a, V. K. Osmanov^a, V. I. Naumov^a,

S. A. Zalepkina^b, and V. F. Smirnov^b

^a R. E. Alekseev Nizhny Novgorod State Technical University, Nizhny Novgorod, 603950 Russia

^b N.I. Lobachevskii Nizhny Novgorod State University, Nizhny Novgorod, 603950 Russia

*e-mail: avb1955@rambler.ru

Received August 25, 2020; revised August 25, 2020; accepted 4 September 2020

The reaction of (-)-cytisine with 2-(chloroselanyl)pyridine-1-oxide afforded the corresponding selenenylamide.

Its biological activity against Aspergillus oryzae micromycetes was revealed.

Keywords: (-)-cytisine, selenenyl chloride, selenenylamide

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 12 2020