ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 2, с. 199-209

УДК 547.541.513:547.594.3:547.779

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

4-АРИЛ-5-АЦЕТИЛ-6-ГИДРОКСИ-3,6-ДИМЕТИЛ-

4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИНДАЗОЛОВ

Е. Е. Нетреба^d, А. М. Магеррамов^a

^aБакинский государственный университет, Баку, AZ 1148 Азербайджан

^bКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^cСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

^dТаврическая академия Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского, Симферополь, 295007 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 25 июля 2019 г.

После доработки 25 июля 2019 г.

Принято к печати 6 августа 2019 г.

Установлен региоспецифичный характер тозилирования 4-арил-5-ацетил-6-гидрокси-3,6-диме-

тил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолов. Взаимодействие последних с тозилхлоридом в среде кипящего аце-

тона в присутствии триэтиламина протекает исключительно по положению N¹ и приводит к 4-арил-5-

ацетил-6-гидрокси-3,6-диметил-1-тозил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолам. Экспериментальные результаты

подтверждены данными квантово-химических расчетов. Проведен прогноз биологической активности

in silico.

Ключевые слова: β-циклокетолы, индазолы, региоспецифичное тозилирование, квантово-химические

расчеты

DOI: 10.31857/S0044460X20020043

Будучи полифункциональными соединениями,

времени наработан большой массив данных по

2,4-диацил(диалкоксикарбонил)-3-R-5-гидрок-

синтезу подобных индазолов с использованием

си-5-метилциклогексаноны 1, известные также как

различных β-циклокетолов и замещенных гидра-

β-циклокетолы, являются перспективными строи-

зинов [8-12, 19-22], однако направление, касаю-

тельными блоками для тонкого органического син-

щееся превращений и функционализации индазо-

теза [1, 2]. β-Циклокетолы легко вступают в реак-

лов 3, получило существенно меньшее развитие.

ции гетероциклизации с различными 1,2- и 1,3-би-

Следует также отметить, что индазольный фраг-

нуклеофильными агентами с образованием изохи-

мент является структурной основой многих сое-

нолинов 2 [3-7], индазолов 3 [1, 8-12], бензо[c]-

динений, представляющих терапевтическую цен-

изоксазолов 4 [1, 9-11], 1,2,4-триазоло[3,4-b]хи-

ность (см. обзорные работы [23-26]).

назолинов 5 [13] и пиразоло[3,4-c]изохинолинов 6

Продолжая наши исследования в области хи-

[14], 4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a]хиназо-

мии β-циклокетолов и их аналогов [15, 27-30], мы

линов 7 [15] и производных 6,7,8,8a-тетрагидропи-

решили изучить регионаправленность реакции

разоло[5,1-b]хиназолин-9(5H)-она 8 [16] (схема 1).

тозилирования индазолов 3. Тозилирование инда-

Из числа представленных гетероциклических

золов 3 может принципиально протекать по трем

систем наше внимание привлекли производные

различным направлениям: с образованием N¹-, N²-

индазола 3. Синтез соединений 3 был впервые

и О-производных (схема 2). Образование региои-

описан еще в начале ХХ века [1, 17, 18]. С того

зомерных N¹- и N²-продуктов можно допустить,

199

200

ИСМИЕВ и др.

Схема 1.

H₃C

NH₂

H₂N

H₃C

R Ar

NH₂XH

NCCH₂C(X)NH₂

H₃C

X = NH (3);

H₃C

X = O, S, Se, C(CN)₂

H₃C

X = O (4)

OEt

H₂N

Ar R

H₃C

NH₂

H₃C

CH₃

NH₂

Схема 2.

CH₃

H₃C

N¹

H₃C

TsO

CH₃

N² Ts

H₃C

исходя из принципиально возможной прототроп-

(Et₃N) в качестве единственных продуктов реакции

ной таутомерии индазолов 3.

образуются исключительно N¹-тозилпроизводные

Экспериментально было установлено, что при

4а-д (схема 3). Продуктов О-тозилирования обна-

взаимодействии индазолов 3a-д с тозилхлоридом

ружено не было: вероятно, данное направление не

в безводном ацетоне в присутствии основания

реализуется по стерическим причинам.

Схема 3.

CH₃

Et₃N

(CH₃)₂C=O

H₃C

S Cl

H₃C

CH₃

3a-ɞ

4a-ɞ

Ar = Ph (ɚ ɋɇ₃C₆H₄ (ɛ ɋɇ₃Ɉ&₆H₄ (ɜ ɮɭɪɢɥ ɝ), 4-ClC₆H₄ (ɞ).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

201

Строение N¹-тозилиндазолов 4а-д подтвержде-

но данными спектроскопии ЯМР, а также резуль-

татами РСА для соединения 4а. Следует отметить

стереохимические особенности строения продук-

тов 4. Известно, что и сам исходный β-циклокетол

[1], и продукты его гидразинирования существуют

в виде смесей диастереомеров с предпочтительной

син-ориентацией НО- и СН₃С(О)-групп. Согласно

данным РСА, индазол 3а [31] и его гидрохлорид

[32] кристаллизуются в центросимметричных

пространственных группах и представляют собой

рацемические смеси, для которых описаны как ми-

нимум две стереоконфигурации: (4S,5R,6S) либо

(4R,6R). Возможность существования индазолов 4

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 4а в кри-

сталле.

в виде смеси диастереомеров предопределяет ча-

стичное удвоение сигналов, наблюдаемое в неко-

ки приведены в табл. 1, длины связей и углы - в

торых спектрах ЯМР продуктов.

табл. 2. В структуре соединения 4а циклогексено-

По данным рентгеноструктурного анализа,

вое кольцо имеет конформацию полукресло, ато-

соединение 4а представляет собой производное

мы C⁵ и C⁴ значительно отклонены от плоскости

тетрагидроиндазола - 1-(6-гидрокси-3,6-диметил-

C⁶C⁷C² и приподняты на 0.521(5) и 0.270(5) Å со-

1-тозил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-

5-ил)этанон (рис. 1). Основные характеристики

ответственно, а атом C³ находится практически в

эксперимента и параметры элементарной ячей-

плоскости C⁶C⁷C², отклонение составляет менее

Таблица 1. Основные кристаллографические данные эксперимента для соединения 4а

Параметр

Значение

Параметр

Значение

Формула

C₂₄H₂₆N₂O₄S

(MoK_α), мм^-1

0.179

438.53

F(000)

464

Т, K

296(2)

Размер кристалла, мм

0.37×0.30×0.20

λ, Å

MoK_α (0.71073)

Область углов θ, град

1.70-24.71

Сингония

Триклинная

Интервалы индексов отражений

-9 ≤ h ≤ 9

Пространственная группа

-13 ≤ k ≤ 13

а, Å

8.4141(6)

-14 ≤ l ≤ 14

b, Å

11.2364(8)

Число измеренных/ независимых

11826/3761 (R_int = 0.0626)

рефлексов

с, Å

12.6166(9)

Число рефлексов с I > 2σ(I)

2599

α, град

75.032(2)

Число уточняемых переменных

284

β, град

77.310(2)

R-Фактор [I > 2σ(I)]

R₁ = 0.0642, wR₂ = 0.1451

γ, град

77.678(2)

R-Фактор по всем отражениям

R₁ = 0.1007, wR₂ = 0.1639

V, Å³

1108.56(14)

GOOF по F²

0.999

Δρ_max/Δρ_min, е/Å³

0.261/-0.276

d_выч, г/см³

1.314

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

202

ИСМИЕВ и др.

Таблица 2. Некоторые длины связей и валентные углы в молекуле соединения 4а

Угол

ω, град

Угол

ω, град

Связь

d, Å

O⁴S¹O³

120.71(17)

N²C¹C²

111.3(3)

S¹-O⁴

1.421(3)

O⁴S¹N¹

106.77(15)

N²C¹C⁸

120.4(3)

S¹-O³

1.421(3)

O³S¹N¹

104.52(15)

C²³C¹⁸S¹

119.8(3)

S¹-N¹

1.680(3)

O⁴S¹C¹⁸

108.82(17)

C¹⁹C¹⁸S¹

119.4(3)

S¹-C¹⁸

1.745(4)

O³S¹C¹⁸

110.38(16)

O²C⁵C¹⁷

105.5(3)

O¹-C¹⁵

1.200(4)

N¹S¹C¹⁸

104.26(15)

O²C⁵C⁶

110.4(3)

N¹-N²

1.386(4)

N²N¹C⁷

111.2(3)

O²C⁵C⁴

111.3(3)

N¹-C⁷

1.388(4)

N²N¹S¹

115.6(2)

C²C⁷N¹

106.1(3)

N²-C¹

1.321(4)

C⁷N¹S¹

128.7(2)

N¹C⁷C⁶

128.2(3)

C¹N²N¹

105.1(3)

0.1 Å. Углы внутри кольца составляют: C²C⁷C⁶

плоскости C⁷N¹C¹N²C² составляет 0.001-0.011 Å.

125.0(3), C⁷C⁶C⁵ 109.5(3), C⁶C⁵C⁴ 108.6(3), C⁵C⁴C³

Наблюдаемые углы и длины связей в цикле, харак-

113.2(3), C⁴C³C2 110.3(3), C3C2C7 123.7(3)°. За

терны для пиразольных производных: 111.3(3)-

счет наличия заместителей различной природы

105.1(3)° и N²-C¹ 1.321(4), C¹-C² 1.424(4), C²-C⁷

циклогексеновое кольцо имеет торсионные углы:

1.364(4), C⁷–N¹ 1.388(4), N¹-N² 1.386(4) Å соот-

C⁷C⁶C⁵C⁴ 51.0(4), C⁶C⁵C⁴C³ -63.0(4), C⁵C⁴C³C²

ветственно [35].

38.7(4), C⁴C³C²C⁷

-6.0(5), C³C²C⁷C⁶

-2.7(6),

Тозильный заместитель при атоме N¹ располо-

C²C⁷C⁶C⁵ -21.0(5)°. Заместители циклогексено-

жен аксиально относительно пиразольного цикла.

вого кольца при атомах С³, С⁴ и С⁵ расположены

Метильная группа при атоме С¹ имеет экватори-

экваториально относительно цикла, но направле-

альное положение. Данные заместители по-разно-

ны в различные стороны относительно друг друга.

му располагаются относительно плоскости цикла:

Гидроксогруппа при атоме С⁵ расположена акси-

тозильный заместитель (S¹) отклонен и припод-

ально. Аналогичное расположение заместителей

нят на 0.502(5) Å, а метиловый (С⁸) находится

ранее описывалось в работах [33, 34].

практически в плоскости, отклонение составляет

Пиразольное кольцо в структуре 4а имеет прак-

0.043(5) Å соответственно.

тически плоское построение, отклонение атомов от

Молекулы в кристалле 4а объединены с помо-

щью межмолекулярных Н-связей (табл. 3, рис. 2).

Это взаимодействие связывает их в димер с графо-

вым мотивом R²² (8) [36].

Для объяснения предпочтительности N¹-

тозилирования нами было проведено теорети-

ческое исследование реакционной способности

индазолов 3 и относительной термодинамиче-

ской стабильности возможных продуктов реак-

ции с целью выявления факторов, влияющих на

направленность процесса. Квантово-химические

расчеты методом DFT проводили в программном

комплексе GAMESS (US), с использованием ши-

роко известного гибридного функционала B3LYP

Рис. 2. Фрагмент упаковки кристалла соединения 4а.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

203

Таблица 3. Длины водородных связей в молекуле 4а

Связь (D-H···A)

Операция симметрии

d(H···A), Å

d(D-H), Å

d(D···A), Å

ω(D-H···A), град

O₂-H^2A···N²

1-x, 1-y, 1-z

2.26(5)

0.78(5)

2.959(3)

151.0(4)

Таблица 4. Частичные отрицательные заряды на атомах азота, рассчитанные квантово-химическим методом

B3LYP/6-31G(d,p)

Атом

Заряд по Малликену

Электростатический заряд

N⁸

-0.387

-0.060

N⁹

-0.429

-0.626

[37,38] и валентно-расщепленного базисного на-

Эта разница возникает вследствие участия НЭП

бора 6-31G(d,p). Для визуализации полученных

азота N² в круговом сопряжении, образующем

геометрических структур применяли программу

ароматическую систему пиразола, в то время как

ChemCraft. Расчет энергии в основном состоянии

НЭП азота N¹ расположена в плоскости цикла и не

осуществляли после предварительного поиска

участвует в сопряжении.

наиболее устойчивых конформаций с последу-

Следует отметить, что термодинамический

ющей оптимизацией геометрии молекулы. Все

фактор в данном случае играет, по всей видимо-

расчеты проводили с учетом неспецифической

сти, второстепенную роль, так как рассчитанная

сольватации исследуемых соединений в рамках

разница в энергии между продуктами тозилирова-

континуумной модели CPCM (растворитель - аце-

ния по атомам N¹ и N² невелика и составляет всего

тон) [39].

4.8 кДж/моль. Конформационный анализ получен-

Тозилирование соединения 3a протекает реги-

ного продукта 3а показал, что наиболее устойчи-

оспецифично по атому N¹ (рис. 3, 4), что объясня-

выми структурами являются 3а-1 и 3а-2 (рис. 4),

ется, в первую очередь, кинетическим фактором -

разница в абсолютной энергии которых чрезвычай-

существенной разницей в величине частичных от-

но мала, и составляет всего 0.06 кДж/моль (мень-

рицательных зарядов на атомах N¹ и N² (табл. 4).

шей энергией обладает конформер 3а-1, в котором

бензольные кольца расположены по одну сторону

от плоскости тетрагидроиндазольного цикла).

Для соединений 4a-д был проведен прогноз

активности in silico на сходство с лекарственны-

ми препаратами (drug-likeness), спрогнозирова-

ны параметры ADMET (Absorption, Distribution,

Metabolism, Excretion, Toxicity), предполагаемая

биологическая активность и вероятные мише-

ни. Для этой цели использовали следующие про-

граммные продукты: OSIRIS Property Explorer

[40], SwissADME

[41], SwissTargetPrediction

[42], Molinspiration Property Calculation Service

[43] и AntiBac-Pred [44]. Сервис OSIRIS Property

Explorer был использован для оценки сLogP (меры

липофильности), logS (растворимости), TPSA

(Topological Polar Surface Area, площади топологи-

ческой полярной поверхности), рисков побочных

эффектов (мутагенные, онкогенные, репродуктив-

ные эффекты), параметра drug-likeness, а также

Рис. 3. Оптимизированная геометрическая структура

соединения 3а.

общей оценки фармакологического потенциала

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

204

ИСМИЕВ и др.

Рис. 4. Наиболее устойчивые конформеры продукта 3а: (а) конформер с син-расположением безольных колец, (б) конформер

с анти-расположением бензольных колец.

соединения (drug score) [40]. Был проведен пер-

Согласно полученным результатам, расчетное

вичный анализ структуры на соответствие «прави-

значение LogP для соединений 4а-д не превышает

лу пяти» К. Липински (сLogP ≤ 5.0, молекулярная

2.9, что указывает на вероятную хорошую абсор-

масса (MW) ≤ 500, TPSA ≤ 140, число акцепторов

бцию и приемлемую липофильность [45-47]. Для

водородных связей ≤ 10, доноров ≤ 5) [45-47].

всех соединений (кроме продуктов 4б, д) расчеты

Расчетные данные, полученные с помощью сервиса

дают приемлемое значение показателя раствори-

OSIRIS Property Explorer, представлены в табл. 5.

мости logS. Молекулярная масса всех исследуемых

Таблица 5. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 4а-д, спрогнозированные с помощью

программы OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

№

репродуктивные

мутагенность

онкогенность

ирритант

сLogP

logS

TPSA

эффекты

2.27

-4.01

438

97.64

-0.14

0.31

4б

2.62

-4.36

452

97.64

-0.39

0.27

4в

2.20

-4.02

468

106.8

-0.19

0.29

4г

1.46

-3.69

428

110.7

-0.53

0.31

4д

2.88

-4.74

472

97.64

0.67

0.29

^аЗнак «-» указывает на прогнозируемое отсутствие токсичности, «+» - возможный риск токсичности.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

205

Таблица 6. Параметры ADMET и биологическая активность для соединений 4а-д, рассчитанные с помощью

программных сервисов SwissADME и SwissTargetPrediction

Проник-

Ингибирование цитохромов Р450

Гастроинтес-

новение

Вероятные

Индекс

№

тинальная

через

мишени

биодоступности

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

абсорбция

ГЭБ

Высокая

Нет

А GPCR^б

0.55

4б

Высокая

Нет

А GPCR^б

0.55

4в

Высокая

Нет

Энзимы

0.55

4г

Высокая

Нет

0.55

Энзимы

0.55

4д

Высокая

Нет

А GPCR^б

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта. ^б А GPCR - рецепторы, сопряженные с G-белком, семейство А.

соединений не превышает 500 Да, что соответ-

Cytochrome P450) (табл. 6). По данным расчетов

ствует критериям «правила пяти» Липински. В то

с использованием SwissTargetPrediction, наибо-

же время, ни одно из соединений (кроме продукта

лее вероятными мишенями для всех соединений

4д) не показало положительных значений по кри-

(кроме соединения 4г, для которого не обнару-

терию сходства с лекарством (drug-likeness). Все

жено подходящих мишеней) является широкий

соединения 4а-д показывают умеренно высокое

круг ферментов и семейство А сопряженных с

значение (~0.3) показателя фармакологического

G-белком рецепторов. Индекс биодоступности со-

потенциала соединения (drug score). Для всех со-

ставляет 0.55 для всех соединений, что указывает

единений расчеты показывают возможные токси-

на соответствие критериям Липински [48].

кологические риски для репродуктивной системы.

Таким образом, установлено, что тозилирова-

Расчет с использованием Molinspiration Property

ние индазолов, полученных из β-циклокетолов и

Calculation Service указывает на наиболее вероят-

гидразина, протекает региоспецифично по атому

ную активность соединений 4а-д в качестве инги-

азота N¹. Проведено теоретическое исследование

биторов киназ (индексы Molinspiration bioactivity

реакционной способности исходных индазолов и

score в диапазоне от -0.42 до -0.26).

термодинамической стабильности продуктов то-

Расчет вероятной антибактериальной актив-

зилирования, которое также подтверждает пред-

ности с помощью сервиса AntiBac-Pred ука-

почтительность N¹-тозилирования и указывает

зывает на вероятную резистентность бактерий

на определяющее значение кинетических факто-

Staphylococcus simulans [показатель confidence (С)

ров. Анализ данных прогнозирования биологи-

составляет 0.28-0.42, рассчитывается как превы-

ческой активности показал, что синтезированные

шение вероятности активности над вероятностью

N-тозилиндазолы соответствуют критериям био-

неактивности, P_A > P_I] и Mycobacterium ulcerans

доступности и представляют интерес как перспек-

(С = 0.18-0.36). Вероятна антибактериальная ак-

тивные кандидаты для дальнейшего биоскрининга

тивность в отношении Staphylococcus lugdunensis

in vitro и in vivo.

(С = 0.24-0.33) и Staphylococcus sciuri (С = 0.29-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

0.32, для соединений 4а-в).

По данным расчетов с использованием серви-

Спектры ЯМР

¹Н,

¹³С регистрировали на

сов SwissADME, для всех соединений прогнози-

приборе Bruker AC-300 (300 MГц на ядрах ¹Н и

руется высокая гастроинтеральная абсорбция и

75 МГц на ядрах ¹³С) в растворе CDCl₃ или

отсутствие проникновения через гематоэнцефа-

ДМСО-d₆, в качестве стандарта использова-

лический барьер (ГЭБ), а также ингибирование

ли остаточные сигналы растворителя. ИК спек-

ряда белков семейства цитохромов Р450 (CYP,

тры регистрировали на ИК Фурье-спектрометре

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

206

ИСМИЕВ и др.

Varian 3600 FT-IR Excalibur Series в таблетках KBr.

c (3Н, СН₃), 2.81 д (1Н, H⁵, ³J = 10.7 Гц), 3.15 уш. c

Элементный анализ на содержание C, H, N про-

(2Н, Н⁷), 4.17 д (1Н, H⁴, ³J = 10.7 Гц), 4.94 уш. с (1Н,

водили на приборе Carlo Erba 1106. Температуры

ОН), 6.99 д (2Н, Н, Ar, ³J = 7.5 Гц), 7.05 д (2Н, Н,

плавления определяли на столике Кофлера и не

Ar, ³J = 7.5 Гц), 7.42 д (2Н, Н³, Н⁵, Ts, ³J = 7.8 Гц),

корректировали. Контроль за чистотой получен-

7.79 д (2Н, Н², Н⁶-Ts, ³J = 7.8 Гц). Спектр ЯМР

ных соединений осуществляли методом ТСХ на

¹³C (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 12.9, 20.6, 21.1, 28.0, 30.7,

пластинах Silufol UV-254, элюент ацетон-гексан

38.7, 38.9, 65.0, 69.4, 120.7, 127.3, 128.4, 129.2,

(1:1), проявитель - пары иода, УФ детектор.

130.2, 134.6, 136.0, 137.9, 141.7, 145.4, 152.3, 210.1.

1-(4-Арил-6-гидрокси-3,6-диметил-1-тозил-

Найдено, %: C 66.34; H 6.36; N 6.15. C₂₅H₂₈N₂О₄S

4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-5-ил)этаноны

(M 452.57). Вычислено, %: C 66.35; H 6.24; N 6.19.

(4а-д). Смесь соответствующего тетрагидроинда-

1-[6-Гидрокси-3,6-диметил-4-(4-метокси-

зола 3а-д (50 ммоль), 9.53 г (50 ммоль) п-толуол-

фенил)-1-тозил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-

сульфохлорида и 10 мл триэтиламина кипятили в

5-ил]этанон (4в). Выход 59%, т. пл. 184°С. Спектр

300 мл безводного ацетона в течение 6-8 ч (кон-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: основной стереоизомер,

троль конверсии по ТСХ). Смесь охлаждали, и к

1.37 c (3Н, СН₃), 1.52 c (3Н, СН₃), 1.71 c (3Н, СН₃),

остывшему раствору приливали 300 мл холодной

2.40 c (3Н, СН₃), 2.89-3.02 м (2Н, H⁷, H⁵, наложе-

дистиллированной воды. Образовавшуюся суспен-

ние сигналов), 3.26 д (1Н, Н⁷, ²J = 18.1 Гц), 3.69

зию выдерживали 24 ч, осадок отфильтровывали

уш. с (1Н, ОН), 3.78 c (3Н, OСН₃), 3.98 д (1Н, Н⁴,

и перекристаллизовывали из EtOH. Соединения

³J = 10.7 Гц), 6.82 д (2Н, Н³, Н⁵, 4-MeOC₆H₄, ³J =

4а-д были получены в виде белых мелкокристал-

8.3 Гц), 6.99 д (2Н, Н², Н⁶, 4-MeOC₆H₄, ³J = 8.3 Гц),

лических порошков.

7.31 д (2Н, Н³, Н⁵, Ts, ³J = 8.0 Гц), 7.85 д (2Н, Н³,

1-[6-Гидрокси-3,6-диметил-1-тозил-4-фенил-

Н⁵, Ts, ³J = 8.0 Гц); минорный стереоизомер, 1.31 c

4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-5-ил]этанон (4а).

(3Н, СН₃), 1.69 c (3Н, СН₃), 1.86 c (3Н, СН₃), 2.68

Выход 65%, т. пл. 178°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

д (1Н, Н⁷, ²J = 16.2 Гц), 3.54 уш. с (1Н, ОН), 4.04

δ, м. д.: основной стереоизомер, 1.39 c (3Н, СН₃),

д (1Н, Н⁴, ³J = 11.1 Гц), 7.79 д (2Н, Н², Н⁶, Ts, ³J =

1.50 c (3Н, СН₃), 1.68 c (3Н, СН₃), 2.41 c (3Н, СН₃),

8.7 Гц). Соотношение основного и минорного сте-

2.91-3.05 м (2Н, H⁷, H⁵ наложение сигналов), 3.29

реоизомеров составляет ~4:1. Спектр ЯМР ¹³C

д (1Н, Н⁷, ²J = 17.9 Гц), 3.70 уш. с (1Н, ОН), 4.02 д

(CDCl₃), δ, м. д.: основной стереоизомер, 13.4,

(1Н, Н⁴, ³J = 10.6 Гц), 7.07 д (2Н, Н Ph, ³J = 7.7 Гц),

21.6, 28.3, 34.7, 37.4, 40.9, 55.1, 62.7, 71.2, 114.4,

7.28-7.33 м (5Н, Н Ar), 7.86 д (2Н, Н², Н⁶, Ts, ³J =

119.7, 127.5, 129.9, 131.9, 135.0, 140.6, 145.2, 152.5,

8.1 Гц); минорный стереоизомер, 1.32 c (3Н, СН₃),

158.8, 162.2, 216.5; минорный стереоизомер, 11.8,

1.66 c (3Н, СН₃), 2.71 д (1Н, Н⁷, ²J = 16.7 Гц), 3.55

21.6, 28.4, 37.0, 40.7, 63.2, 71.2, 114.3, 119.1, 127.6,

уш. с (1Н, ОН), 4.09 д (1Н, Н⁴, ³J = 11.5 Гц), 7.80

129.0, 129.8, 132.6, 139.7, 142.3, 152.0, 158.6,

д (2Н, Н², Н⁶, Ts, ³J = 8.3 Гц). Соотношение ос-

162.3, 216.4. Найдено, %: C 64.04; H 6.06; N 6.00.

новного и минорного стереоизомеров составляет

C₂₅H₂₈N₂О₅S (M 468.57). Вычислено, %: C 64.08;

~3:1. Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: основной

H 6.02; N 5.98.

стереоизомер, 13.3, 21.6, 28.3, 34.7, 37.4, 41.7, 62.7,

1-[6-Гидрокси-3,6-диметил-1-тозил-4-(2-

71.2, 119.4, 127.5, 128.0, 129.1, 129.9, 135.0, 140.1,

фурил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-5-ил]-

140.8, 145.2, 152.4, 162.2, 216.3; Минорный сте-

этанон (4г). Выход 57%, т. пл. 136°С. Спектр ЯМР

реоизомер, 11.9, 28.2, 37.0, 41.6, 63.1, 71.3, 118.9,

¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.39 c (3Н, СН₃), 1.66 c (3Н,

127.4, 129.8, 139.7, 140.9, 145.6, 152.6, 162.1, 216.2.

СН₃), 1.86 c (3Н, СН₃), 2.40 c (3Н, СН₃), 2.97 д (1Н,

Найдено, %: C 65.70; H 6.06; N 6.37. C₂₄H₂₆N₂О₄S

H⁷, ²J = 17.9 Гц), 3.16-3.28 м (2Н, H⁷, H⁵, наложе-

(M 438.16). Вычислено, %: C 65.73; H 5.98; N 6.39.

ние сигналов), 3.64 уш. с (1Н, ОН), 4.20 д (1Н, H⁴,

1-[6-Гидрокси-3,6-диметил-4-(4-метил-

³J = 10.7 Гц), 6.15-6.16 м (1Н, H³, фурил), 6.31-

фенил)-1-тозил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-

6.32 м (1Н, H⁴, фурил), 7.31 д (2Н, Н³, Н⁵, Ts, ³J =

5-ил]этанон (4б). Выход 62%, т. пл. 173°С. Спектр

7.9 Гц), 7.36-7.37 м (1Н, H⁵, фурил), 7.85 д (2Н, Н²,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.28 c (3Н, СН₃), 1.34

Н⁶, Ts, ³J = 7.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С,

c (3Н, СН₃), 2.02 c (3Н, СН₃), 2.22 c (3Н, СН₃), 2.37

м. д.: 12.3, 21.6, 28.3, 33.7, 34.9, 37.3, 58.9, 71.0,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

207

108.3, 110.5, 117.3, 127.6, 129.9, 135.0, 140.6, 142.3,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

145.2, 152.0, 162.3, 215.9. Найдено, %: C 61.60; H

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

5.76; N 6.52. C₂₂H₂₄N₂О₅S (M 428.50). Вычислено,

интересов.

%: C 61.67; H 5.65; N 6.54.

1-[6-Гидрокси-3,6-диметил-1-тозил-4-(4-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-5-

1. Кривенько A.П., Сорокин В.В. Замещенные цикло-

ил]этанон (4д). Выход 65%, т. пл. 181°С. Спектр

гексанолоны. Саратов: Саратовск. унив., 1999. С. 20.

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: основной стереои-

2. Исмиев А.И., Магеррамов А.М., Сукач В.А.,

зомер, 1.27 c (3Н, СН₃), 1.36 c (3Н, СН₃), 2.04 c

Вовк М.В. // Ж. орг. фарм. хим. 2016. Т. 14. № 4 (56).

(3Н, СН₃), 2.39 c (3Н, СН₃), 2.82 д (1Н, H⁵, ³J =

С. 16.

11.2 Гц), 3.14 уш. c (2Н, Н⁷), 4.24 д (1Н, H⁴, ³J =

3. Озолс А.И., Пелчер Ю.Э., Калме З.А., Попе-

11.2 Гц), 5.00 уш. с (1Н, ОН), 7.16 д (2Н, Н, Ar,

лис Ю.Ю., Туровскис И.В., Дубурс Г.Я. // ХГС. 1996.

³J = 8.3 Гц), 7.32 д (2Н, Н, Ar, ³J = 8.3 Гц), 7.43 д

Т. 32. № 1. С. 59; Ozols A.I., Pelcher Yu.Ê., Kalme

(2Н, Н³, Н⁵, Ts, ³J = 8.3 Гц), 7.78 д (2Н, Н², Н⁶, Ts,

Z.A., Popelis Yu. Yu., Turovskis I.V., Duburs G.Ya. //

Chem. Heterocycl. Compd. 1996. Vol. 32. N 1. P. 52.

³J = 8.3 Гц); минорный стереоизомер, 1.18 c (3Н,

doi 10.1007/BF01169354.

СН₃), 1.82 c (3Н, СН₃), 2.00 c (3Н, СН₃), 2.61 д (1Н,

4. Дяченко В.Д., Сукач С.М., Дяченко А.Д. // Химия

Н⁷, ²J = 16.6 Гц), 2.77 уш. c (2Н, Н⁷), 4.28 д (1Н, H⁴,

гетероцикл. соед. 2015. Т. 51. № 1. С. 51; Dyachen-

³J = 11.0 Гц), 4.85 уш. с (1Н, ОН), 7.76 д (2Н, Н², Н⁶,

ko V.D., Sukach S.M., Dyachenko A.D. // Chem.

Ts, ³J = 8.3 Гц). Соотношение основного и минор-

Heterocycl. Compds. 2015. Vol. 51. N 1. P. 51. doi

ного стереоизомеров составляет ~3:1. Найдено, %:

10.1007/s10593-015-1658-9

C 60.88; H 5.45; N 6.00. C₂₄H₂₅ClN₂О₄S (M 472.98).

5. Дяченко В.Д., Карпов Е.Н. // ЖОрХ. 2014. Т. 50. № 12.

Вычислено, %: C 60.94; H 5.33; N 5.92.

С. 1806; Dyachenko V.D., Karpov E.N. // Russ. J.

Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 12. P. 1787. doi 10.1134/

Рентгеноструктурный анализ. Эксперимен-

S1070428014120136

тальные данные для соединения 4а получены при

6. Сукач С.М., Дяченко В.Д. // ЖОрХ. 2015. Т. 51. № 7.

296(2) K на автоматическом трехкружном дифрак-

С. 1037; Sukach S.M., Dyachenko V.D. // Russ. J.

тометре Bruker APEX-II CCD (MoK_α, графитовый

Org. Chem. 2015. Vol. 51. N 7. P. 1020. doi 10.1134/

монохроматор, CCD-детектор, ω-сканирование,

S1070428015070210

2θ = 49.42°). Структура расшифрована прямым

7. Дяченко В.Д., Сукач С.М. // ХГС. 2010. Т. 46. № 12.

методом по комплексу программ SHELXL-2014

С. 1795; Dyachenko V.D., Sukach S.M. // Chem.

[49] с использованием интегрированной системы

Heterocycl. Compd. 2010. Vol. 46. N 12. P. 1467. doi

WINGX [50]. Начальные положения атомов водо-

10.1007/s10593-011-0693-4

8. Гейн В.Л., Носова Н.В., Потемкин К.Д., Алиев З.Г.,

рода найдены из разностного синтеза электронной

Кривенько А.П. // ЖОрХ. 2005. Т. 41. № 7. С. 1039;

плотности, рассчитаны геометрически и уточнены

Gein V.L., Nosova N.V., Potemkin K.D., Aliev Z.G.,

по модели наездника с U_изо=nU_экв несущего атома

Kriven’ko A.P. // Russ. J. Org. Chem. 2005. Vol. 41.

(n=1.5 для метильных групп, n=1.2 для остальных

N 7. P. 1016. doi 10.1007/s11178-005-0287-7

атомов водорода). Структура уточнена полнома-

9. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кри-

тричным МНК в анизотропном приближении для

венько А.П. // ХГС. 1999. Т. 35. № 6. С. 757; Soro-

неводородных атомов по F². Молекулярная графи-

kin V.V., Grigoryev A.V., Ramazanov A.K., Kriven-

ка выполнена с помощью программ Platon [51] и

ko, A.P. // Chem. Heterocycl. Compds. 1999. Vol. 35.

Ortep-3 [52]. Координаты атомов и другие параме-

N 6. P. 671. doi 10.1007/BF02251624

тры структуры 4а депонированы в Кембриджском

10. Смирнова Н.О., Плотников О.П., Виноградо-

ва Н.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. // Хим.-фарм.

банке структурных данных (CCDC 1874578).

ж. 1995. Т. 29. № 1. С. 44; Smirnova N.O., Plotni-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

kov O.P., Vinogradova N.A., Sorokin V.V., Kriven’-

ko A.P. // Pharm. Chem. J. 1995. Vol. 29. N 1. P. 49. doi

Работа выполнена при поддержке Министерства

10.1007/BF02219464

образования и науки Российской Федерации (тема

11. Hote B.S., Lokhande P.D. // Synth. Commun. 2014.

0795-2020-0010, В.В. Доценко).

Vol. 44. N 10. P. 1492. doi 10.1080/00397911.2013.862724

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

208

ИСМИЕВ и др.

12. Гейн В.Л., Гейн Н.В., Потемкин К.Д., Кривень-

25. Cankařová N., Hlaváč J., Krchňák V. // Org.

ко А.П. // ЖОХ. 2004. Т. 74. № 10. С. 1687; Gein V.L.,

Prep. Proced. Int. 2010. Vol. 42. N. 5. P. 433. doi

Gein N.V., Potemkin K.D., Kriven’ko A.P. // Russ. J.

10.1080/00304948.2010.513898

Gen. Chem. 2004. Vol. 74. N 10. P. 1564. doi 10.1007/

26. Schmidt A., Beutler A., Snovydovych B. // Eur. J. Org.

s11176-005-0056-x

Chem. 2008. Vol. 2008. N. 24. P. 4073. doi 10.1002/

13. Поплевина Н.В., Кузнецова А.А., Кривенько А.П. //

ejoc.200800227

ХГС. 2010. Т. 46. № 9. С. 1420; Poplevina N.V.,

27. Ismiyev A.I., Maharramov A.M., Aliyeva R.A., Aske-

Kuznetsova A.A., Krivenko A.P. // Chem. Heterocycl.

rov R.K., Mahmudov K.T., Kopylovich M.N., Naili H.,

Compd. 2010. Vol. 46. N 9. P. 1148. doi 10.1007/

Pombeiro A.J.L.// J. Mol. Struct. 2013. Vol. 1032. P. 83.

s10593-010-0644-5

doi 10.1016/j.molstruc.2012.08.006

14. Дяченко В.Д., Сукач С.М. // ЖОХ. 2012. Т. 82. № 2.

28. Магеррамов А.М., Исмиев А.И., Кадырова Н.А., Гад-

С. 310; Dyachenko V.D., Sukach S.M. // Russ. J.

жиева К.Э., Аскеров Р.К., Потехин К.А. // ЖСХ. 2013.

Gen. Chem. 2012. Vol. 82. N 2. P. 305. doi 10.1134/

Т. 54. № 6. С. 1107; Magerramov A.M., Ismiev A.I.,

S1070363212020211

Kadyrova N.A., Gadzhieva K.É., Askerov R.K., Pote-

15. Семенова А.М., Оганесян Р.В., Доценко В.В., Чи-

khin K.A. // J. Struct. Chem. 2013. Vol. 54. N. 6. P. 1137.

горина Е.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Нетре-

doi 10.1134/S002247661306019X

ба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 1. С. 25; Semeno-

29. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Половинко В.В.,

va A.M., Oganesyan R.V., Dotsenko V.V., Chigorina

Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 2. С. 328; Dotsen-

E.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. // Russ.

ko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V., Litvinov V.P. //

J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 1. P. 19. doi 10.1134/

Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. P. 309. doi

S1070363219010043

10.1007/s10593-012-0991-5

16. Etman H.A., Sadek M.G., Khalil A.G.M. // Res. J.

30. Магеррамов А.М., Исмиев А.И., Аллахвердиев М.А.,

Pharm. Biol. Chem. Sci. 2015. Vol. 6. N 2. P. 247.

Малеев А.В., Потехин К.А. // ЖСХ. 2016. Т. 57.

17. Rabe P., Elze F. // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. S. 83. doi

№ 4. С. 802; Maharramov A.M., Ismiyev A.I.,

10.1002/jlac.19023230104

Allahverdiyev M.A., Maleev A.V., Potekhin K.A. // J.

18. Rabe P., Elze F. // Lieb. Ann. 1904. Bd. 332. S. 1. doi

Struct. Chem. 2016. Vol. 57. N. 4. P. 764. doi 10.1134/

10.1002/jlac.19043320102

S002247661604020X

19. Finar I.L. // J. Chem. Soc. 1961. N 2. P. 674. doi

31. Maharramov A.M., Ismiyev A.I., Rashidov B.A.,

10.1039/JR9610000674

Aliyev I.V. // Acta Crystallogr. (E). 2011. Vol. 67. N 5.

20. Гейн В.Л., Зорина А.А., Носова И.В., Воронина Э.В.,

P. o1127. doi 10.1107/S1600536811013195

Вахрин М.И., Кривенько А.И. // Хим.-фарм. ж. 2007.

32. Maharramov A.M., Ismiyev A.I., Rashidov B.A., Aske-

Т. 41. № 6. С. 31. doi 10.30906/0023-1134-2007-41-

rov R.K., Khrustalev V.N. // Acta Crystallogr. (E). 2010.

6-31-34; Gein V.L., Zorina A.A., Nosova I.V., Voroni-

Vol. 66. N 7. P. o1848. doi 10.1107/S1600536810024281

na É.V., Vakhrin M.I., Kriven’ko A.I. // Pharm. Chem.

33. Hema R., Parthasarathi V., Ravikumar K., Sridhar B.,

J. 2007. Vol. 41. N 6. P. 319. doi 10.1007/s11094-007-

Pandiarajan K. // Acta Crystallogr. (E). 2006. Vol. 62.

0072-8

P. o656. doi 10.1107/S1600536806001486

21. Гейн В.Л., Янкин А.Н., Носова Н.В., Левандовская Е.Б.,

34. Maharramov A.M., Ismiyev A.I., Rashidov B.A. //

Новикова В.В., Рудакова И.П. // ЖОХ. 2019. Т. 89.

Acta Cryst. (E). 2011. Vol. 67. P. o480. doi 10.1107/

№ 6. С. 954; Gein V.L., Yankin A.N., Nosova N.V.,

S160053681100242X

Levandovskaya E.B., Novikova V.V., Rudakova I.P. //

35. Burgi H.B., Dunitz J.D. Structure correlation. Weinheim:

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 6. P. 1169. doi

VCH, 1994. Vol. 2. P. 741. doi 10.1002/9783527616091

10.1134/S1070363219060112

36. Bernstein J., Davis R.E., Shimoni L., Chang N.L. //

22. Гейн В.Л., Носова Н.В., Вагапов А.В., Дозморо-

Angew. Chem. Int. Ed. 1995. Vol. 34. N 15. P. 1555. doi

ва Н.В., Янкин А.Н. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 7. С. 987;

10.1002/anie.199515551

Gein V.L., Nosova N.V., Vagapov A.V., Dozmorova N.V.,

37. Becke A.D. // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98. N 7. P. 5648.

Yankin A.N. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 7.

doi 10.1063/1.464913

P. 1353. doi 10.1134/S1070363219070016

38. Lee C., Yang W., Parr R.G. // Phys. Rev (B). 1988. Vol. 37.

23. Denya I., Malan S.F., Joubert J. // Exp. Opin.

N 2. P. 785. doi 10.1103/PhysRevB.37.785

Therap. Pat. 2018. Vol. 28. N. 6. P. 441. doi

39. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. // Chem. Rev. 2005.

10.1080/13543776.2018.1472240

Vol. 105. P. 2999. doi 110.1021/cr9904009

24. Cerecetto H., Gerpe A., González M., Aran V.J., de

40. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia

Ocariz C.O. // Mini Rev. Med. Chem. 2005. Vol. 5.

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

N. 10. P. 869. doi 10.2174/138955705774329564

chemistry.org/prog/peo/.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

РЕГИОСПЕЦИФИЧНОЕ N-ТОЗИЛИРОВАНИЕ

209

41. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

46. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

42. Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-

47. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

lin O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

P. W32. doi 10.1093/nar/gku293

10.1016/j.addr.2012.09.019

43. Molinspiration Property Calculation Service.

48. Martin Y.C. // J. Med. Chem. 2005.Vol. 48. N 9. P. 3164.

Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic,

doi 10.1021/jm0492002

2002. www.molinspiration.com

49. Sheldrick, G.M. // Acta. Crystallogr. (С). 2015. Vol. 71.

44. Way2Drug, AntiBac-Pred. Laboratory for Structure-

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Function Based Drug Design, Institute of Biomedical

50. Farrugia L.J. // J. Appl. Cryst. 1999. Vol. 32. N 4.

Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. http://way2drug.

Р. 837. doi 10.1107/S0021889899006020.

com/antibac/

51. Spek A.L. // J. Appl. Cryst. 2003. Vol. 36. Pt 1. P. 7. doi

45. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

10.1107/S0021889802022112.

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

52. Farrugia L.J. // J. Appl. Cryst. 1997. Vol. 30. N 5.

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

P. 565. doi 10.1107/S0021889897003117

Regiospecific N-Tosylation of 5-Acetyl-4-aryl-6-hydroxy-

3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazoles

A. I. Ismiev^a, V. V. Dotsenkob,c,*, A. V. Bespalov^b, E. E. Netreba^d, and A. M. Maharramov^a

^aBaku State University, Baku, AZ 1148 Azerbaijan

^bKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^cNorth Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

^d Taurida Academy, V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, 295007 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Received July 25, 2019; revised July 25, 2019; accepted August 6, 2019

The regiospecific character of tosylation of 5-acetyl-4-aryl-6-hydroxy-3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroinda-

zoles was revealed. The reaction of 5-acetyl-4-aryl-6-hydroxy-3,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazoles with

tosyl chloride in a boiling acetone in the presence of triethylamine occurs exclusively at the N¹ position and

leads to the formation of 5-acetyl-4-aryl-6-hydroxy-3,6-dimethyl-1-tosyl-4,5,6,7-tetrahydroindazoles. The

experimental results were confirmed by quantum chemical calculations. Screening of biological activity in

silico was performed.

Keywords: β-cycloketols, indazoles, regiospecific tosylation, quantum-chemical calculations

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020