ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 2, с. 225-235

УДК 547.853.3;547.793.9

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АМИНО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3H)-ТИОНА И ИХ

СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА РОСТ РАСТЕНИЙ

^aИсследовательский центр синтеза пестицидов и защиты растений,

Национальный аграрный университет Армении, ул. Теряна 74, Ереван, 0009 Армения

^b Российско-Армянский университет, Ереван, 0051 Армения

*e-mail: ayengoyan@mail.ru

Поступило в Редакцию 22 июля 2019 г.

После доработки 27 июля 2019 г.

Принято к печати 29 июля 2019 г.

На основе 2-амино-6-метилпиримидин-4(3H)-тиона синтезирован ряд новых производных пиримидина,

в том числе с сочетанием в молекуле последнего с азольным или азиновым гетероциклами, связанными

между собой через атом серы или тиометиленовую группу. Синтезированные соединения проявили в

эксперименте выраженное стимулирующее действие на рост растений в интервале 43-96% по сравнению

с гетероауксином.

Ключевые слова: 2-амино-6-метилпиримидин-4(3H)-тион, гетероциклизация, би(три)гетероциклические

системы, азолил(азинил)тиопиримидины, ростостимулирующая активность

DOI: 10.31857/S0044460X20020079

Производные пиримидина обладают ши-

торые по химической структуре делятся на разные

роким спектром биологической активности.

группы [26]. В то же время в литературе довольно

Пиримидиновое ядро входит в состав молекул

мало данных об исследованиях соединений, вклю-

природных соединений - нуклеиновых кислот,

чающих в составе молекул одновременно пирими-

витаминов, сильных ядов (тетродотоксин), коэн-

диновое кольцо и азолы или азины, хотя на базе

зимов, а также целого ряда синтетических лекар-

последних синтезировано и используется большое

ственных препаратов - барбитуратов, сульфами-

число химических средств защиты растений [26],

дов, антибиотиков, противоопухолевых средств

и такое сочетание фармакофорных гетероциклов

[1, 2]. В последние годы выявлены новые произво-

может привести к появлению одновременно двух

дные пиримидина с противоопухолевой [3, 4], про-

типов пестицидной активности.

тивовоспалительной [5, 6], антимикробной [7-9],

В связи с этим целью настоящего исследования

противогрибковой

[10-12], антивирусной

[13],

явилась разработка доступных и эффективных ме-

противосудорожной [14], антиоксидантной [15, 16]

тодов синтеза новых производных пиримидина, в

и анти-ВИЧ [17, 18] активностью. Некоторые сое-

том числе соединений с комбинацией исходного

динения этого ряда предложены для лечения сер-

пиримидинового цикла с азинами или азолами, и

дечно-сосудистых заболеваний [19, 20], туберку-

изучений их биологических свойств в плане поис-

леза [21, 22], малярии [23, 24]. Среди соединений

ка новых химических средств защиты или регуля-

данного ряда обнаружены также потенциальные

торов роста растений.

ингибиторы коррозии стали в кислотной среде [25].

Учитывая высокую реакционную способность

В сельском хозяйстве в наибольшей степени

и физиологоческую активность гетероцикличе-

используются гербициды ряда пиримидинов, ко-

ских соединений, содержащих амино-, меркапто-

225

226

АМБАРЦУМЯН и др.

Схема 1.

NH₂

n-C4H9OH

HNO₃

n-C₄H₉OK

N N

H₃C

OC₂H₅

H₂N NH₂

H₃C

NH₂

POCl₃

N N

H₂N

NH₂

N N NH₂

KOH

N NH

H₃C

NH₂

HN N

N NH

N N

N NH

H₃C

NH₂

HN N

HN NH

H₃C

и алкилтиогруппы, нами осуществлен синтез и

В спектре ЯМР ¹³С соединения 1 при 181.3 м. д.

широкая функционализация 2-амино-6-метилпи-

наблюдается сигнал, соответствующий атому

римидин-4(3H)-тиона 1. С этой целью взаимодей-

углерода двойной связи С=S (структуры Г-Е).

ствием этилового эфира ацетоуксусной кислоты с

При его метилировании диметилсульфатом это

нитратом гуанидина и калиевой солью н-бутанола

поглощение исчезает и образуется 4-метилтиопро-

в среде н-бутанола синтезирован 2-амино-6-метил-

изводное 2 (схема 2), что согласуется с данными

пиримидин-4-ол, хлорированием которого хло-

ЯМР ¹Н и ¹³С. Так, в спектрах наблюдаются сиг-

рокисью фосфора получено соответствующее

налы S-метильной группы при 2.43 и 11.3 м. д.

хлорпроизводное (схема 1). Последнее реакцией

соответственно. При этом в спектре ЯМР ¹Н про-

с тиомочевиной в среде ацетона и последующей

является двухпротонный уширенный сигнал при

обработкой гидроксидом калия через промежу-

5.97 м. д., соответствующий протонам NH₂-

точную тиоурониевую соль переведено в целевой

группы. Из этих данных следует, что метилпроиз-

2-амино-6-метилпиримидин-4(3H)-тион 1.

водное 2 имеет структуру таутомера В. При его по-

следующей реакции с тозилхлоридом образуется

Соединение 1 легко алкилируется, однако по-

продукт N-замещения 3 (схема 2).

скольку это соединение может существовать в

шести возможных таутомерных формах (A-Е), в

При алкилирования соединения 1 метиловым

зависимости от положения подвижных атомов во-

эфиром монохлоруксусной кислоты также об-

дорода, его алкилирование может протекать как по

разуется S-замещенный продукт - метил-2-[(2-

экзоцикличеким атомам серы или азота, так и по

амино-6-метилпиримидин-4-ил)тио]ацетат

атомам азота пиримидинового цикла.

Осуществлен гидразинолиз полученного ацетата

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3H)-ТИОНА

227

Схема 2.

NH₂

4-CH₃-C₆H₄SO₂Cl

N N

CH₃

H₃C

SCH₃

H₃C

SCH₃

N N

H₃C

NH₂

H₂NNH₂·H₂O

N N

H₃C

SCH₂COOCH₃

H₃C

SCH₂CONHNH₂

Схема 3.

CH₃

O O

NH₂

CH₃

H₃C

CH₃

N N

H CH3^O

H₃C

CH₃

CS₂ + KOH

C₂H₅OH

H₃C

NH₂

O CH₃

N N

RHlg

N N

H₃C

N NH

CH₃

N N

ɚ-ɜ

H O

5 ɋ+₃ (ɚ), CH₃CONH₂ (ɛ), N

CH₃ (ɜ).

с помощью водного раствора гидразин гидрата в

Молекула соединения 6 может находится в виде

среде изопропилового спирта (схема 3). При вза-

Е- и Z-изомеров, однако в спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С

имодействии гидразида 5 с ацетилацетоном ожи-

наблюдается лишь один набор сигналов, соответ-

даемый процесс гетероциклизации не протекает, а

ствующих группам SCH₂, N=CCH₃, N=CCH₂ и

образуется ациклический продукт конденсации 6,

COCH₃, и лишь протон группы NH проявляется в

что подтверждается данными ЯМР ¹Н и ¹³С.

виде двух уширенных сигналов при 6.14 и 6.29 м. д.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

228

АМБАРЦУМЯН и др.

Схема 4.

NH₂

H₃C

CH₃

H₃C

RNHNH₂

N N

CH₃

H₃C

CH₃

10a, ɛ

NH₂

N S

N N

R = H (10a), 4-CH₃SO₂C₆H₄ (10ɛ).

Такая спектральная картина объясняется, по-

Взаимодействие исходного соединения

1 с

видимому, тем, что молекула имеет исключитель-

3-хлорпентан-2,4-дионом также протекает по ато-

но Z-конфигурацию, которая может стабилизиро-

му серы, в результате чего образуется 3-[(2-ами-

ваться за счет образования димеров (Ж) или вну-

но-6-метилпиримидин-4-ил)тио]пентан-2,4-дион

тримолекулярной водородной связи (З).

9 (схема 4). Согласно данным ЯМР ¹Н, это соеди-

нение существует, в основном, в енольной форме

При взаимодействии гидразида 5 c CS₂ в среде

(17.30 м. д., 0.8Н, ОН) и при взаимодействии с

этанола в присутствии мольного количества KOH

гидразингидратом, пара-толуолсульфогидразидом

происходит процесс гетероциклизации с образова-

и тиомочевиной гетероциклизуется, образуя ге-

нием

2-[(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)тио]-

троциклические системы с сочетанием в молекуле

метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)тиона 7 (схема

3).

пиразольного кольца с пиримидином 10 или двух

При алкилировании соединений

7 замещение

пиримидиновых циклов 11 (схема 4).

протекает при атоме серы оксадиазольного цикла

и образуются S-замещенные производные 8a-в.

В спектре ЯМР

¹³С соединения

11 при

Строение полученных соединений подтвержда-

196.9 м. д. наблюдается сигнал атома углерода

ется данными ЯМР. Так, в спектре ЯМР ¹³С со-

двойной связи C=S, что указывает на тионное

единения 7 при 177.8 м. д. наблюдается сигнал,

строение образующегося пиримидинового цикла.

соответствующий атому углерода двойной связи

С целью синтеза соединений с двумя азиновы-

С=S, который исчезает в спектрах ЯМР ¹³С сое-

ми циклами в молекуле осуществлено взаимодей-

динений 8a-в. Вместе с тем в спектрах ЯМР ¹Н

ствие соединения 1 с 2,4-дихлор-6-метилпирими-

и ¹³С наблюдаются сигналы, соответствующие

дином и 2,4-дихлор-6-диметиламино-1,3,5-триази-

S-алкильным группам. Следовательно, хотя в та-

ном (схема 5), в результате чего получены соответ-

утомере

1,3,4-оксадиазольный цикл находит-

ствующие пиримидинилтио- (12а) или триазинил-

ся в тиоксо-форме, алкилирование протекает по

тиопиримидины (12б). Ранее нами было показано,

экзоциклическому атому серы с образованием

что в первом случае реакция осуществляется за

S-замещенных продуктов.

счет атома хлора в четвертом положении пирими-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3H)-ТИОНА

229

Схема 5.

NH₂

NHNH₂

H₃C

NH₂

O O

N N

NH₂NH₂

N N

H₃C

CH₃

NH₂

H₃C

N N

12a, ɛ

13a, ɛ

H₃C

OC₂H₅

N CH₃

NH₂

OC₂H₅

N N

H₃C

R O

X = CH, R = CH₃ (ɚ); X = N, R = (CH₃)₂N (ɛ).

динового цикла [27]. Реакцией синтезированных

эффектом растворов гетероауксина тех же концен-

пиримидинов 12а, в с гидразингидратом получены

траций. Активность соединений колебалась в ин-

соответствующие гидразиды 13а, в (схема 5).

тервале 43-96% по сравнению с гетероауксином

(см. таблицу). Данные биологического скрининга

В продолжение исcледований изучены неко-

отражают интересный факт, когда в ряде случаев

торые превращения полученного гидразинопири-

стимулирующее действие растворов с меньшей

мидинилпиримидина 13а. При взаимодействии

концентрацией оказалось выше более концентри-

последнего с ацетилацетатом в среде уксусной

рованных растворов. Вещества, проявившие в

кислоты в присутствии каталитических количеств

эксперименте активность выше 80% (5, 6, 8б, 8в,

ДМФА образуется циклический продукт - пиразо-

10a, 12a, 13б, 14, 15), отобраны для более глубо-

лилпиримидинилпиримидин 14, а реакция с эти-

кого изучения и дальнейших полевых испытаний

ловым эфиром ацетоуксусной кислоты приводит

с применением также растворов синтезированных

к образованию ациклического продукта конденса-

соединений в концентрациях < 25 мг/л.

ции 15 (схема 5).

Таким образом, нами разработаны эффектив-

Синтезированные соединения были подвергну-

ные методы синтеза 2-N- и 4-S-замещенных произ-

ты предварительным лабораторно-вегетационным

водных 2-амино-6-метилпиримидин-4(3H)-тиона,

испытаниям для определения их гербицидных,

в том числе соединений с сочетанием в молекулах

фунгицидных и росторегулирующих свойств.

пиримидинового кольца с различными фармако-

Практически все исследуемые соединения про-

форными пятичленными и шестичленными гете-

демонстрировали стимулирующее действие на

роциклами. При предварительном биологическом

рост растений. Эксперименты проводили на семе-

скрининге синтезированные соединения прояви-

нах и саженцах фасоли обыкновенной (Phaseolus

ли выраженное стимулирующее действие на рост

vulgaris L.). Изучено влияние водных суспензий

растений. Результаты исследования указывают на

соединений 1-15 в концентрациях 25 и 50 мг/л

перспективность дальнейшего поиска новых сти-

на жизнеспособность семян, прорастание и рост

муляторов роста растений в ряду исследованных

рассады. Эти данные сравнивали с аналогичным

производных.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

230

АМБАРЦУМЯН и др.

Ростостимулирующая активность соединений 2-15

Ростостимулирующая

Соединение

c, мг/л

активность по сравнению

Соединение

c, мг/л

активность по сравнению

с гетероауксином, %

Гетероауксин

100.0

63.7

100.0

54.3

10а

82.2

74.0

77.4

10б

58.8

68.9

63.7

76.3

12а

83.0

61.3

82.6

12б

61.4

67.3

64.4

67.4

13а

63.1

95.9

43.3

65.1

13б

70.8

43.3

83.7

8а

79.1

84.7

65.5

56.2

8б

95.0

90.5

85.1

8в

86.3

83.4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2-Амино-6-метилпиримидин-4(3H)-тион (1).

К раствору 0.42 г (0.0055 моль) тиомочевины в

Спектры ЯМР¹H и ¹³C сняты при 30°С на

30 мл ацетона прибавляли 0.1 мл конц. НСl, затем

спектрометре ЯМР Varian Mercury-300 (300 и

7.2 г (0.0055 моль) 2-амино-4-хлор-6-метилпири-

75 МГц соответственно) в смеси растворителей

мидина. Смесь кипятили 4-5 ч, затем охлаждали.

ДМСО-d₆-СCl₄ (3:1) с применением стандартной

Осадок отфильтровывали и промывали диэти-

импульсной последовательности, в качестве вну-

ловым эфиром. Полученную тиурониевую соль

треннего стандарта использовали ТМС. За ходом

(12 г) растворяли в 10 мл воды и нейтрализова-

реакций и чистотой полученных соединений сле-

ли 2.4 г Na₂CO₃, растворенного в 8-10 мл воды.

дили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254,

Полученный осадок отфильтровывали, промы-

в качестве элюента использовали смесь ацетон-

вали водой и сушили. Выход 0.9 г (98%), т. пл. >

гексан

(2:1). Элементный анализ выполнен

280°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.07 с (3H, CH₃-

на CHNS-анализаторе Eurovector EA30000.

пиримидин), 6.29 с (1H, CH-пиримидин), 6.60 уш.

Температуры плавления определены капиллярным

с (2H, NH₂), 11.80 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С,

методом без корректировки.

δ_С, м. д.: 23.1, 114.0, 154.5, 163.2, 181.3. Найдено,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3H)-ТИОНА

231

%: C 42.44; H 4.89; N 29.55. C₅H₇N₃S. Вычислено,

C 44.91; H 5.12; N 19.51. C₈H₁₁N₃O₂S. Вычислено,

%: C 42.53; H 5.00; N 29.76.

%: C 45.06; H 5.20; N 19.70.

2-Амино-4-метилтио-6-метилпиримидин (2).

2-[(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)тио]-

К раствору 0.35 г (0.005 моль) KОН в 2 мл воды

ацетогидразид (5). К смеси 1.07 г (0.005 моль) со-

прибавляли 0.7 г (0.005 моль) соединения 1. Смесь

единения 4 в 5-6 мл изопропанола при охлажде-

перемешивали 5-10 мин, затем при охлаждении

нии ледяной водой прибавляли 0.5 мл (0.007 моль)

ледяной водой прибавляли 0.5 мл (0.005 моль) ди-

70%-ного гидразингидрата. Полученную смесь пе-

метилсульфата. Полученную смесь перемешивали

ремешивали 0.5 ч при комнатной температуре, за-

и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали,

тем при 35°С в течение 1-2 ч и прибавляли 5-8 мл

промывали разбавленным раствором KОН, затем

холодной воды. Осадок отфильтровывали и суши-

водой. Выход 0.7 г (93.5%), т. пл. 155-56°С. Спектр

ли. Выход 0.85 г (85%), т. пл. 200-202°С. Спектр

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.17 c (3H, CH₃-пиримидин), 2.43

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.17 с (3H, CH₃-пиримидин), 3.66

с (3H, SCH₃), 5.97 уш. с (2H, NH₂), 6.25 с (1H, CH-

с (2H, SCH₂), 4.12 уш. с (2H, NHNH₂), 6.31 с (1H,

пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 11.3, 22.9,

CH-пиримидин), 6.35 уш. с (2H, NH₂), 8.99 уш. с

105.7, 162.0, 164.5, 169.1. Найдено, %: C 46.54; H

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.0, 30.0,

5.78; N 27.30. C₆H₉N₃S. Вычислено, %: C 46.43; H

105.6, 162.2, 165.2, 167.1, 167.3. Найдено, %: C

5.84; N 27.07.

39.33; H 5.16; N 32.67. C₇H₁₁N₅OS. Вычислено, %:

2-(Тозиламино)-4-(метилтио)-6-метил-

C 39.42; H 5.20; N 32.84.

пиримидин (3). Смесь 0.8 г (0.005 моль) соедине-

(Z)-2-[(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)-

ния 2 и 0.95 г (0.005 моль) пара-толуолсульфохло-

тио]-N'-(4-оксопентан-2-илиден)ацетогидразид

рида в 2 мл пиримидина перемешивали, затем вы-

(6). Смесь 0.8 г (0.0038 моль) соединения 5, 0.65 мл

держивали при комнатной температуре 24 ч. После

(0.007 моль) ацетилацетона в 4-5 мл диоксана пе-

обработки диэтиловым эфиром и водой осадок от-

ремешивали при 60-70°С в течение 3-4 ч. После

фильтровывали и сушили. Выход 0.55 г (61.3%),

удаления растворителя остаток обрабатывали во-

т. пл. 175-177°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.36 с

дой и отфильтровывали, промывали разбавленным

(3H, CH₃-пиримидин), 2.37 с (3H, CH₃), 2.58 с (3H,

раствором НСl, затем водой. Выход 0.6 г (60%),

SCH₃), 6.66 с (1H, CH-пиримидин), 7.12-7.63 м

т. пл. 275-276°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.79

(4H, C₆H₄), 12.5-13.5 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР

с (3H, N=CCH₃), 2.02 с (3H, COCH₃), 2.17 с (3H,

¹³С, δ_С, м. д.: 12.3, 17.8, 20.7, 106.2, 125.3, 127.9,

CH₃-пиримидин), 2.82 д и 2.85 д (2H, N=CCH₂,

138.5, 142.9, 153.7, 154.3, 179.2. Найдено, %: C

J = 18.9 Гц), 4.09 д и 4.24 д (2H, SCH₂, J = 15.4 Гц),

50.59; H 4.95; N 13.72. C₁₃H₁₅N₃O₂S₂. Вычислено,

6.01 уш. с (2H, NH₂), 6.14 с и 6.29 с (1H, NH), 6.32

%: C 50.47; H 4.89; N 13.58.

с (1H, CH-пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

15.7, 23.0, 25.9, 32.1, 51.9, 90.4, 105.9, 153.5, 162.0,

Метил-2-[(2-амино-6-метилпиримидин-4-

ил)тио]ацетат (4). К раствору 0.2 г (0.005 моль)

164.9, 165.0, 168.2. Найдено, %: C 48.92; H 5.88;

N 23.94. C₁₂H₁₇N₅O₂S. Вычислено, %: C 48.80; H

NаОН в 3-4 мл воды прибавляли 0.7 г (0.005 моль)

5.80; N 23.71.

соединения 1. Смесь перемешивали до полного

растворения реагентов, затем прибавляли 0.9 мл

2-Амино-4-[(2-тиоксо-1,3,4-оксадиазол-5-

(0.005 моль) NaI·2H₂О и 0.55 г (0.005 моль) ме-

ил)метил]тио-6-метилпиримидин (7). К раство-

тилхлорацетата. Полученную смесь перемешива-

ру 0.2 г (0.005 моль) тонкоизмельченного 84%-

ли при комнатной температуре, затем при 35-40°С

ного раствора KОН в 3-4 мл абсолютного спир-

в течение 3 ч и оставляли на ночь. На следующий

та прибавляли 0.53 г (0.0025 моль) соединения 5,

день прибавляли 4-5 мл холодной воды, осадок

затем 0.4 г (0.005 моль) СS₂. Полученную смесь

отфильтровывали и сушили. Выход 0.9 г (85%),

кипятили 5-6 ч, затем удаляли растворитель и

т. пл. 108-110°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.19 с

прибавляли 5-6 мл воды. Полученный раствор

(3H, CH₃-пиримидин), 3.70 с (3H, OCH₃), 3.91 с

подкисляли СН₃СООН. Осадок отфильтровывали,

(2H, SCH₂), 6.02 уш. с (2H, NH₂), 6.30 с (1H, CH-

промывали водой и сушили. Выход 0.5 г (83%),

пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 22.9, 29.9,

т. пл. 213-215°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.20 с

51.7, 105.9, 162.0, 165.2, 166.5, 168.5. Найдено, %:

(3H, CH₃-пиримидин), 3.20-3.80 уш. с (1H, NH +

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

232

АМБАРЦУМЯН и др.

H₂O), 4.48 с (2H, SCH₂), 6.20 уш. с (2H, NH₂), 6.32

уш. с (2H, NH₂), 6.35 с (1H, CH-пиримидин), 7.37 с

с (1H, CH-пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

(1H, CH-пиримидин). Найдено, %: C 40.74; H 3.02;

21.1, 23.0, 106.0, 160.2, 162.0, 165.0, 165.7, 177.8.

N 25.55. C₁₃H₁₂ClN₇OS₂. Вычислено, %: C 40.89;

Найдено, %: C 37.64; H 3.55; N 27.43. C₈H₉N₅OS₂.

H 3.17; N 25.68.

Вычислено, %: C 37.64; H 3.55; N 27.43.

3-[(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)тио]-

Синтез соединений 8a, б. К раствору 0.14 г

пентан-2,4-дион (9). К раствору 0.7 г (0.01 моль)

(0.002 моль) KОН в 3 мл воды прибавляли 0.5 г

84% KОН в 4 мл воды прибавляли 1.4 г (0.01 моль)

(0.002 моль) соединения 7. Смесь перемешивали

соединения 1. Полученную смесь перемешивали

10-15 мин, затем при охлаждении льдом прибав-

10-15 мин, затем при охлаждении льдом порци-

ляли 0.002 моль диметилсульфата или хлорацет-

ями прибавляли 1.47 г (0.011 моль) 3-хлорпен-

амида. Полученную смесь перемешивали 0.5-1 ч

тан-2,4-диона. Смесь перемешивали при комнат-

и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали и

ной температуре 1-2 ч, затем оставляли на ночь.

сушили.

К смеси прибавляли 2-3 мл воды, осадок отфиль-

тровывали и сушили. Выход 1.8 г (78%), т. пл.

2-Амино-4-({[5-(метилтио)-1,3,4-оксадиазол-

180-181°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.19 с (3H,

2-ил]метил}тио)-6-метилпиримидин (8a). Выход

CH₃-пиримидин), 2.29 с (6H, СH₃), 6.12 уш. с (2H,

0.4 г (80%), т. пл. 119-20°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

NH₂), 6.13 с (1H, CH-пиримидин), 17.30 с (0.8H,

м. д.: 2.20 с (3H, CH3-пиримидин), 2.69 с (3H,

SCH₃), 4.60 с (2H, SCH₂), 6.17 уш. с (2H, NH₂), 6.33

OH-енол). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.2, 23.7,

98.7, 103.7, 162.4, 166.1, 168.9, 196.9. Найдено, %:

с (1H, CH-пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

C 50.27; H 5.60; N 17.71. C₁₀H₁₃N₃O₂S. Вычислено,

13.9, 20.9, 23.0, 105.9, 162.0, 164.2, 165.2, 165.7.

%: C 50.19; H 5.48; N 17.56.

Найдено, %: C 40.02; H 4.07; N 26.13. C₉H₁₁N₅OS₂.

Вычислено, %: C 40.13; H 4.12; N 26.00.

Синтез соединений

10a, б. Смесь

0.48 г

(0.002 моль) соединения 9, 0.2 мл 70%-ного во-

2-[(5-{[(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)-

тио]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тио]ацет-

дного раствора гидразингидрата (или 0.4 г, 0.002

моль пара-толуолсульфогидразида) и 3 мл уксус-

амид (8б). Выход 0.5 г (83%), т. пл. 179-181°С.

ной кислоты оставляли при комнатной температу-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.20 с (3H, CH3-

ре на 2 сут. После удаления растворителя остаток

пиримидин), 3.95 с (2H, SCH₂CO), 4.59 с (2H,

обрабатывали водой, осадок отфильтровывали и

SCH₂), 6.22 уш. с (2H, NH₂), 6.34 с (1H, CH-

пиримидин), 7.09 с и 7.56 с (2H, NH₂-амид). Спектр

сушили.

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 20.9, 23.0, 105.9, 162.1, 163.6,

2-Амино-4-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-

164.4, 165.2, 165.7, 167.3. Найдено, %: C 38.31;

тио]-6-метилпиримидин

(10a). Выход

0.45 г

H 3.78; N 26.75. C₁₀H₁₂N₆O₂S₂. Вычислено, %: C

(98%), т. пл. 123-125°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

38.45; H 3.87; N 26.90.

2.09 с и 2.16 с (6H, СH₃-пиразол), 2.16 с (3H, CH₃-

пиримидин), 5.67 с (1H, CH-пиримидин), 6.02 уш.

2-Амино-4-{[({5-[(2-хлор-6-метилпири-

мидин-4-ил)тио]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-

с (2H, NH₂), 11.76 уш. с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С,

δ_С, м. д.: 10.3, 20.4, 23.2, 99.0, 103.0, 146.9, 162.0,

метил]тио}-6-метилпиримидин (8в). К раство-

165.6, 171.1, 171.6. Найдено, %: C 51.04; H 5.57; N

ру 0.6 г (0.002 моль) калиевой соли соединения

29.76. C₁₀H₁₃N₅S. Вычислено, %: C 51.04; H 5.57;

7, полученного выпариванием раствора 0.51 г

N 29.76.

(0.002 моль) соединения 1 и 0.14 г (0.002 моль)

KОН в 5 мл воды, в 3 мл ДМФА прибавляли 0.37 г

2-Амино-4-[(3,5-диметил-1-тозил-1H-пира-

(0.002

моль)

2,4-дихлор-6-метилпиримидина.

зол-4-ил)тио]-6-метилпиримидин (10б). Выход

Полученную смесь нагревали 5-6 ч при 40-50°С.

0.6 г (77%), т. пл. 129-130°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

ДМФА удаляли при низком давлении. Остаток об-

м. д.: 2.08 с и 2.45 с (6H, СH₃-пиразол), 2.20 с (3H,

рабатывали водой, отфильтровывали, промывали

CH₃-пиримидин), 2.55 с (3H, CH₃C₆H₄), 5.77 с (1H,

разбавленным раствором NаОН, затем водой и су-

CH-пиримидин), 6.20 уш. с (2H, NH₂), 7.40-7.89 м

шили. Выход 0.45 г (60%), т. пл. 148-50°С. Спектр

(4H, C₆H₄). Найдено, %: C 52.33; H 4.85; N 17.77.

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.20 с (3H, CH₃-пиримидин), 2.45

C₁₇H₁₉N₅O₂S₂. Вычислено, %: C 52.42; H 4.92; N

с (3H, CH₃-пиримидин), 4.70 с (2H, SCH₂), 6.20

17.98.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3H)-ТИОНА

233

5-[(2-Амино-6-метилпиримидин-4-ил)тио]-

водного раствора гидразингидрата. Смесь выдер-

4,6-диметилпиримидин-2(1H)-тион (11). К рас-

живали при комнатной температуре 24 ч. После

твору 0.3 г (0.004 моль) тиомочевины в 4-5 мл аб-

удаления диоксана к остатку прибавляли 8-10 мл

солютного этанола прибавляли 0.48 г (0.002 моль)

воды. Осадок отфильтровывали и сушили.

соединения 9, затем 0.7 мл конц. НСl. Полученную

2-Амино-4-[(2-гидразинил-6-метил-

смесь кипятили 2 ч, затем оставляли на ночь.

пиримидин-4-ил)тио]-6-метилпиримидин (13a).

После удаления растворителя остаток растворяли

Выход 1.0 г (73%), т. пл. 185-187°С. Спектр ЯМР

в воде, нейтрализовали NaHCO₃ и фильтровали.

¹Н, δ, м. д.: 2.25 c (3H, CH₃-пиримидин), 2.28 с

Выход 0.44 г (60%), т. пл. 175-176°С. Спектр ЯМР

(3H, CH₃-пиримидин), 4.01 уш. с (2H, NHNH₂),

¹Н, δ, м. д.: 2.19 с (3H, CH₃-пиримидин), 2.27 с

6.30 уш. с (2H, NH₂), 6.64 с (1H, CH-пиримидин),

(6H, СH₃-пиримидин), 6.08 уш. с (2H, NH₂), 6.13 с

6.68 с (1H, CH-пиримидин), 7.90 уш. с (1H, NH).

(1H, CH-пиримидин), 17.28 уш. с (1H, NH). Спектр

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.3, 23.4, 109.3, 109,5,

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.2, 23.7, 98.7, 103.6, 162.4,

162.5, 163.3, 164.6, 165.3, 166.6, 166.9. Найдено, %:

166.1, 168.9, 196.9. Найдено, %: C 47.29; H 4.69; N

C 45.49; H 4.87; N 37.05. C₁₀H₁₃N₇S. Вычислено,

25.07. C₁₁H₁₃N₅S₂. Вычислено, %: C 47.29; H 4.69;

%: C 45.61; H 4.98; N 37.24.

N 25.07.

2-Амино-4-[(2-гидразинил-6-N,N-диметил-

Синтез соединений 12а, б. К смеси 1.8 г

амино-1,3,5-триазин-4-ил)тио]-6-метилпи-

(0.01 моль) калиевой соли соединения 1 в 5 мл

римидин (13б). Выход 1.0 г (69%), т. пл. 204-

ДМФА при охлаждении льдом прибавляли 1.6 г

206°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.25 с (3H, CH₃-

(0.01 моль) 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (или

пиримидин), 3.13 с и 3.18 с [6H, N(CH₃)₂], 2.90-

1.9 г

0.01 моль

2,4-дихлор-6-диметиламино-

3.20 уш. с [NHNH₂+ N(CH₃)₂+ H₂O], 6.20 уш. с

1,3,5-триазина). Смесь перемешивали при комнат-

(2H, NH₂), 7.32 с (1H, CH-пиримидин), 8.38 уш. с

ной температуре 0.5-1 ч, затем нагревали в тече-

(1H, NH). Найдено, %: C 40.80; H 5.04; N 42.75.

ние 5-6 ч при 40-50°С. После охлаждения остаток

C₁₀H₁₅N₉S. Вычислено, %: C 40.94; H 5.15; N 42.97.

обрабатывали холодной водой, осадок отфильтро-

2-Амино-4-{[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-

вывали и сушили.

ил)-6-метилпиримидин-4-ил]тио}-6-метилпи-

2-Амино-4-[(2-хлор-6-метилпиримидин-4-

римидин (14). Смесь 0.53 г (0.0025 моль) соедине-

ил)тио]-6-метилпиримидин (12a). Выход 1.4 г

ния 13а, 1 мл ацетилацетона и 1-2 капель ДМФА

(67%), т. пл. 158-160°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

в 5 мл ледяной уксусной кислоты перемешивали

2.24 c (3H, CH3-пиримидин), 2.49 c (3H, CH3-

10-15 мин и оставляют при комнатной температу-

пиримидин), 6.50 уш. с (2H, NH₂), 6.59 с (1H, CH-

ре на 24 ч. После удаления растворителя остаток

пиримидин), 7.77 с (1H, CH-пиримидин). Найдено,

обрабатывали водой, осадок отфильтровывали,

%: C 44.95; H 3.81; N 26.38. Вычислено, %: C 44.86;

промывали разбавленным раствором НСl и суши-

H 3.76; N 26.16.

ли. Выход 0.65 г (81%), т. пл. 209-210°С. Спектр

2-Амино-4-[(2-N,N-диметиламино-6-хлор-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.24 с и 2.41 с (6H, СH₃-пиразол),

1,3,5-триазин-4-ил)тио]-6-метилпиримидин

2.54 с и 2.55 с (6H, CH₃-пиримидин), 5.98 с (1H,

(12б). Выход 2.5 г (84%), т. пл. 198-200°С. Спектр

CH-пиразол), 7.22 с (1H, CH-пиримидин), 7.36 уш.

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.28 с (3H, CH₃-пиримидин), 3.13

с (2H, NH₂), 7.54 с (1H, CH-пиримидин). Спектр

с и 3.19 с [6H, N(CH₃)₂], 6.33 уш. с (2H, NH₂), 7.05

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.2, 14.4, 21.1, 23.5, 109.2,

с (1H, CH-пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

109.4, 117.1, 141.8, 149.4, 155.7, 159.1, 162.7, 164.0,

23.3, 35.9, 36.0, 111.7, 162.1, 162.5, 162.8, 166.9,

165.4, 168.1. Найдено, %: C 55.03; H 5.23; N 29.95.

167.7, 178.7. Найдено, %: C 40.30; H 4.10; N 32.72.

C₁₅H₁₇N₇S. Вычислено, %: C 55.03; H 5.23; N 29.95.

C₁₀H₁₂ClN₇S. Вычислено, %: C 40.34; H 4.06; N

Этил-3-(2-{4-[(2-амино-6-метилпиримидин-

32.93.

4-ил)тио]-6-метилпиримидин-2-ил}гидразоно)-

Синтез соединений 13а, б. К раствору 1.35 г

бутанат (15). Смесь 0.4 г (0.0015 моль) соединения

(0.005 моль) соединения 12а (или 12б) в 5 мл ди-

13а, 0.75 мл ацетоуксусного эфира и 1-2 капель

оксана прибавляли 1 мл (0.014 моль) 70%-ного

ДМФА в 0.8 мл уксусной кислоты оставляли при

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

234

АМБАРЦУМЯН и др.

комнатной температуре на 24 ч. После удаления

11. Kanagarajan V., Thanusu J., Gopalakrishnan M.A. // J.

растворителя остаток обрабатывали водой, оса-

Korean Chem. Soc. 2009. Vol. 53. P. 731. doi 10.5012/

док отфильтровывали, промывали разбавленным

jkcs.2009.53.6.731

раствором НСl и сушили. Выход 0.4 г (71%), т. пл.

12. Wang S.C., Gao J.-G., Zhang S., Liu S., Jiang L. //

120-121°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.28 т (3H,

Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 2018. Vol. 193.

OCH₂CH₃, J = 7.1 Гц), 2.00 с (3H, N=CCH₃), 2.25 с

P. 245. doi 10.1080/10426507.2017.1395439

и 2.34 с (6H, CH₃-пиримидин), 3.32 с (2H, COCH₂),

13. Holy A., Votruba I., Masojìdkova M., Andrei G., Snoeck R.,

4.13 к (2H, OCH₂CH₃, J = 7.1 Гц), 6.33 уш. с (2H,

Naesens L., De Clercq E., Balzarini J. // J. Med. Chem.

2002. Vol. 45. P. 1918. doi 10.1021/jm011095y

NH₂), 6.83 с и 6.86 с (2H, CH-пиримидин), 9.62 уш.

14. Dalkara S., Karakurt A. // Curr. Top. Med. Chem. 2012.

с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.8, 15.7,

Vol. 12. P. 1033. doi 10.2174/156802612800229215

20.5, 23.3, 43.8, 59.8, 109.4, 111.3, 144.8, 159.4,

15. Abu-Hashem, A.A., Youssef, M.M., Hussein, H.A.R. //

162.4, 164.6, 166.8, 166.9, 169.1, 171.0. Найдено, %:

J. Chin. Chem. Soc., 2011, Vol. 58, P. 41. https://doi.

C 51.19; H 5.64; N 26.11. C₁₆H₂₁N₇O₂S. Вычислено,

org/10.1002/jccs.201190056

%: C 51.19; H 5.64; N 26.11.

16. Abu-Hashem A.A., El-Shehry M.F., Badria F.A. // Act.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Pharm. 2010. Vol. 60. P. 311. doi 10.2478/v10007-010-

0027-6

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

17. Sakakibara N., Hamasaki T., Baba M., Demizu Y., Kuri-

интересов

hara M., Irie K., Iwai M., Asada E., Kato Y., Maruya-

ma T. // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21. P. 5900. doi

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10.1016/j.bmc.2013.06.061

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Но-

18. Tang J., Maddali K., Dries C.D., Sham Y.Y., Vince R.,

вая волна, 2002.

Pommier Y., Wang Zh. // Bioorg. Med. Chem. Lett.

2. Королева Е.В., Гусак К.Н., Игнатович Ж.В. // Усп.

2011. Vol. 21. P. 2400. doi 10.1016/j.bmcl.2011.02.069

хим. 2010. Т. 79. С. 720; Koroleva E.V., Gusak K.N.,

19. Rana K., Kaur B., Kumar B. // Ind. J. Chem. (B). 2004.

Ignatovich Zh.V. // Russ. Chem. Rev. 2010. Vol. 79.

Vol. 43. P. 1553.

P. 655. doi 10.1070/RC2010v079n08ABEH004116

20. Kumar B., Kaur B., Kaur J., Parmar A., Anand R.D.,

3. Kraljević T.G., Ilić N., Stepanić V., Sappe L., Petranović J.,

Kumar H. // Ind. J. Chem. (B). 2002. Vol. 41. P. 1526.

Pavelić S.K., Raić-Malić S. // Bioorg. Med. Chem. Lett.

21. Virsodia V., Pissurlenkar R.R.S., Manvar D., Dhola-

2014. Vol. 24. P. 2913. doi 10.1016/j.bmcl.2014.04.079

kia Ch., Adlakha P., Shah A., Coutinhio E.C. // Eur.

4. Ghorab M.M., Ragab F.A., Alqasoumi S.I., Alafeefy A.M.,

J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 2103. doi 10.1016/j.

Aboulmagd S.A. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45.

P. 171. doi 10.1016/j.ejmech.2009.09.039

ejmech.2007.08.004

5. Goudar V., Rashmi P., Shantharam U., Hazra K.,

22. Srivastav N.C., Rai D., Tse C., Agrawal B., Kunimoto

Nargund L.G. // J. Chem. Pharm. Res. 2012. Vol. 4.

D.Y., Kumar R. // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 6180.

P. 3100.

doi 10.1021/jm100568q

6. Kumaresan S., Chandrasekaran S., Sakthivel K.M.,

23. Agarwal A., Srivastava K., Puri S.K., Chauhan P.M.S. //

Guruvayoorappan C., Enoch I.V.M. // J. Chem. Pharm.

Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. P. 4645. doi

Res. 2014. Vol. 6. P. 593.

10.1016/j.bmc.2005.04.061

7. Kaur N., Aggarwal A.K., Sharma N., Choudhary B. //

24. Singh K., Kaur H., Chibale K., Balzarini J. // Eur.

Int. J. Pharm. Sci. Drug Res. 2012. Vol. 4. P. 199.

J. Med. Chem. 2013. Vol. 66. P. 314. doi 10.1016/j.

8. Patel D.H., Chikhalia K.H., Shah N.K., Patel D.P.,

ejmech.2013.05.046

Kaswala P.B., Buha V.M. // Pharm. Chem. J. 2010.

25. Rasheeda K., Alva V.D.P., Krishnaprasad P.A.,

Vol. 44. P. 94. doi 10.1007/s11094-010-0406-9

Samshuddin S. // Int. J. Corros. Scale Inhib. 2018.

9. Moustafa A.H., Saad H., Shehab W., El-Mobayed M.M. //

Vol. 7. P. 48. doi 10.17675/2305-6894-2018-7-1-5

Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 2007.

Vol. 183. P. 115. doi 10.1080/10426500701557286

26. Classified Lists of Pesticides. http://www.alanwood.net/

10. Ingarsal N., Saravanan G., Amutha P., Nagarajan S. //

pesticides/class_pesticides.html

Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. P. 517. doi 10.1016/j.

27. Григорян А.А. // Вестн. РАУ. Сер. физ.-мат. естеств.

ejmech.2006.09.012

наук. 2014. № 2. С. 46.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020