ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 2, с. 236-243

УДК 547.1.123

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ДИЕНОНОВ

Тольяттинский государственный университет, ул. Белорусская 14, Тольятти, 445020 Россия

*e-mail: aleksandgolovanov@yandex.ru

Поступило в Редакцию 19 июля 2019 г.

После доработки 19 июля 2019 г.

Принято к печати 25 июля 2019 г.

Нуклеофильное присоединение бензоселенола протекает региоселективно по β-атому углерода трой-

ной связи 1,5-дизамещенных пент-2-ен-4-ин-1-онов, пент-4-ен-2-ин-1-онов и пент-1-ен-4-ин-3-онов.

Образующиеся селенсодержащие сопряженные диеноны проявляют выраженную цитотоксичность в

отношении некоторым опухолевых клеточных линий.

Ключевые слова: селенсодержащие диеноны, сопряженные ениноны, бензоселенол, нуклеофильное

присоединение, цитотоксичность

DOI: 10.31857/S0044460X20020080

Органическая и биоорганическая химия селе-

ни неизвестны. Между тем, очевидно, что диено-

на в последние десятилетия интенсивно развива-

ны, возможные продукты таких реакций, могут

ется [1-4]. Это связано, прежде всего, с наличием

представлять прикладной интерес в качестве цито-

у органоселеновых производных полезных видов

токсических агентов и как прекурсоры селеносо-

биологической активности [5-8]. Например, они

держащих функциональных производных гетеро-

перспективны как профилактические противоопу-

циклических соединений [19]. Восполнению этого

холевые средства, а также, в сочетании с другими

пробела посвящено наше сообщение.

противоопухолевыми препаратами, при химио- и

Нуклеофильное присоединение селенофенола

радиотерапии онкологических заболеваний [7].

1, выбранного в качестве тестового объекта вви-

2-Фенил-1,2-бензоселеназол-3-он (нейропротек-

ду его доступности, к линейно- (соединения 2-8)

торный препарат эбселен) и его производные об-

и кросс-сопряженным (соединения 9 и 10) енино-

ладают антиоксидантными свойствами [9, 10]. В

нам, как и в случае тиолов [11, 12], осуществля-

этой связи актуален поиск новых селенооргани-

ется в присутствии Et₃N. Реакция протекает при

ческих производных, обладающих противоопухо-

комнатной температуре и полностью завершается

левой и антиоксидантной активностью, а также

за 15-20 мин. Во всех случаях центром нуклео-

их синтетических предшественников. Ранее нами

фильной атаки является β-атом углерода тройной

был разработан эффективный способ получения

связи субстрата (схема 1).

5-сульфанилзамещенных пента-2,4-диен-1-онов,

В результате реакции образуются 5- и 3-(фенил-

основанный на реакции нуклеофильного присое-

динения тиолов к линейно-сопряженным енино-

селенил)пента-2,4-диен-1-оны 11-17 и 1-(фенил-

нам [11, 12]. В литературе имеются многочислен-

селенил)пента-1,4-диен-3-оны 18, 19 (табл.

1).

ные сведения о реакциях селенирования активиро-

Выход продуктов реакции зависит от взаимно-

ванных двойных и тройных связей [13-18], однако

го расположения кратных связей в сопряженных

данные о присоединении к полифункциональным

субстратах: в случае 2,4,1-енинонов 2-6, тройная

субстратам - сопряженным енинонам соединений,

связь которых отделена от кето-группы винильным

содержащих функцию SeH, до настоящего време-

фрагментом, выход целевых продуктов реакции

236

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ДИЕНОНОВ

237

Схема 1.

R²

R¹

2 6

R¹

R²

11-15

Et₃N

7, 8

Ph SeH

MeOH

16, 17

9, 10

18, 19

R¹ = R² = Ph (2, 11); R¹ = 4-MeC₆H₄, R² = Ph (3, 12); R¹ = Ph, R² = 4-MeC₆H₄ (4, 13);

R¹ = Ph, R² = 4-FC₆H₄ (5, 14), 4-ClC₆H₄ (6, 15). R = Ph(7, 16), 4-ClC₆H₄ (8, 17).

R = Ph (9, 18), 3-FC₆H₄ (10, 19).

составляет 44-68%, тогда как в случае 4,2,1- (7, 8)

фенилселенил)пент-4-ин-1-оны 20 и 21 - проме-

и 1,4,3-енинонов (9, 10) выход соответствующих

жуточные кинетически контролируемые продукты

диенонов 16-19 гораздо выше (71-91%). Кроме

реакции (схема 2) [11, 20].

того, в случае 1,5-дифенилзамещенного енинона

Как и при тиилировании активированных трой-

2 и енинона 3, содержащего донорный п-толиль-

ных связей [11, 21], продукты реакции 11-17 обра-

ный заместитель в положении 5, в виде минорных

зуются в виде смеси (E,E)- и (E,Z)/(Z,E)-изомеров,

примесей были обнаружены 5-арил-1-фенил-3-(-

о чем свидетельствуют удвоенные сигналы в спек-

Таблица 1. Температуры плавления и данные масс-спектрометрии для селенсодержащих диенонов 11-19

Найдено m/z

Вычислено m/z

№

Т. пл.^а, °C

Брутто-формула

[M + Na]⁺

96-97

413.0417

C₂₃H₁₈ONaSe

413.0421

78-79

427.0577

C₂₄H₂₀ONaSe

427.0577

116-117

427.0581

C₂₄H₂₀ONaSe

427.0577

111-112

431.0305

C₂₃H₁₇FONaSe

431.0326

99-101

447.0022

C₂₃H₁₇ClONaSe

447.0031

108-110

413.0414

C₂₃H₁₈ONaSe

413.0421

115-116

447.0008

C₂₃H₁₇ClONaSe

447.0031

132-134

413.0403

C₂₃H₁₈ONaSe

413.0421

152-154

431.0336

C₂₃H₁₇FONaSe

431.0326

^аРастворитель для перекристаллизации - гексан.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

238

ГУСЕВ и др.

Схема 2.

2 ɢɥɢ 3

Et3N, MeOH

(R² = Ph)

R¹

20, 21

X = H (20), Me (21).

трах ЯМР ¹H и ¹³C (табл. 2). Сигналы винильных

карциноме (A431), карциноме молочной железы

атомов водорода в спектрах ЯМР ¹H находятся в

(MCF7), опухоли мочевого пузыря (T24), мела-

области резонанса ароматических протонов, но с

номе (A375) и колоректальному раку (HCT116).

помощью двумерных гетероядерных эксперимен-

Цитотоксичность оценивали с помощью МТТ-

тов HMQC и HMBC (¹H-¹³C) удается надежно

теста при обработке клеток исследуемыми соедине-

соотнести дублеты при 6.2-6.6 м. д. с протонами

ниями в концентрации 30 мкмоль/л в течение 48 ч.

H⁴ (E,E)-изомеров 5-(фенилселенил)пента-2,4-ди-

Данные табл. 3 показывают, что ярко выражен-

ен-1-онов 11-15 (³J_HH = 9.9-10.8 Гц). Протоны H⁴

ную цитотоксичность проявляет соединение 15

(Z,E)-изомеров

3-(фенилселенил)пента-2,4-диен-

в отношении четырех исследуемых линий, менее

1-онов 16, 17 (³J_HH = 15.9 Гц) резонируют в той же

выраженным эффектом обладает соединение 18.

области. Атомам H⁴ (E,E)-изомеров соединений

Отметим, что исследуемые соединения не прояви-

16, 17 соответствуют дублеты при 8.2 м. д. (³J_HH

ли явно выраженного цитотоксического эффекта

~16 Гц), а синглеты около 6.7 и 8.0 м. д. принад-

в отношении линии HCT116. Наиболее чувстви-

лежат протонам H² (E,E)- и (Z,E)-изомеров соот-

тельной к действию диенонов 11-18 оказалась

ветственно. В спектрах ЯМР ¹³C диенонов 11-15

клеточная линия MCF7.

надежно интерпретируются сигналы атома С⁴

Таким образом, нуклеофильное селенирование

(E,E)-изомера около 128 м. д. и кето-групп, кото-

линейно- и кросс-сопряженных пентенинонов мо-

рые резонируют в диапазоне 182-190 м. д., при-

жет служитьудобнымметодом синтеза5-и3-(фенил-

чем сильнопольный сигнал соответствует (E,E)-

селенил)пента-2,4-диен-1-онов и

1-(фенилселе-

изомеру, а слабопольный - (Z,E)-изомеру. Спектры

нил)пента-1,4-диен-3-онов, представляющих ин-

соединений 16, 17 аналогичны.

терес в качестве цитотоксических агентов и как

В отличие от 3- и 5-(фенилселенил)замещенных

исходных соединений для синтеза функциональ-

пента-2,4-диен-3-онов 11-17, 1-(фенилселенил)-

ных селеносодержащих производных азагетеро-

пента-1,4-диен-3-оны 18 и 19 представляют собой

циклов [19].

чистые (Z,E)-изомеры. На (Z)-конфигурацию двой-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ной связи C¹=C² указывает наличие корреляции

между протоном Н² и орто-протоном бензольно-

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F соединений 11-21

го кольца в спектрах NOESY диенонов 18 и 19.

регистрировали в растворе ДМСО-d₆на прибо-

В спектрах ЯМР ¹H этих веществ присутствуют

ре Bruker AVANCE III 400 при рабочих частотах

характеристические синглеты протонов H² около

400, 101 и 376 МГц соответственно, енинонов 5 и

7.3 м. д. Атомы H⁴ и H⁵ попадают в области резо-

8 - в растворе CDCl₃ на приборе Bruker AM-300

нанса ароматических протонов. В спектрах ЯМР

(300, 75.47 и 282.40 МГц). Внутренний стандарт

¹³C удается надежно интерпретировать сигналы

в спектрах ЯМР ¹H, ¹³C - Me₄Si, в спектрах ЯМР

при 124-125 м. д., относящиеся к атому С⁴, и сиг-

¹⁹F - CFCl₃. ИК спектры записывали на Фурье-

налы кето-группы (187-188 м. д.).

спектрометре ФСМ-1201 в таблетках KBr. Масс-

Полученные диеноны 11-18 были испытаны на

спектры высокого разрешения получены мето-

цитотоксичность по отношению к ряду опухоле-

дом электрораспыления на приборе Bruker maXis

вых клеточных линий, а именно эпидермоидной

HRMS-ESI-QTOF. Чистоту продуктов контроли-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ДИЕНОНОВ

239

Таблица 2. Спектральные характеристики селенсодержащих диенонов 11-19

№

δ_Н, м. д.

δ_C, м. д.

, см^-1

C=O

6.28 д (H⁴, E,E-изомер, ³J_HH = 9.9 Гц),

124.3, 125.11, 127.0, 127.6, 128.0 (C⁴, E,E-изомер), 128.2,

1649

6.64-6.72 м, 7.01-7.24 м, 7.28-7.77 м,

128.4, 128.6, 128.67, 128.74, 128.8, 128.9, 129.0, 129.02,

7.89-8.04 м, 8.04-8.11 м

129.09, 129.14, 129.3, 129.38, 129.41, 129.6, 129.7, 129.8,

130.2, 130.3, 130.4, 131.6, 131.9, 132.2, 133.3, 133.9, 134.0,

134.5, 134.9, 135.5, 136.6, 137.1, 137.7, 137.8, 138.1, 139.8,

142.2, 149.7, 189.9 (C¹, E,E-изомер), 190.0 (C¹, E,Z-изомер)

2.14 с (Me, E,E-изомер), 2.26 с (Me,

21.2 (Me, E,E-изомер), 21.3 (Me, E,Z-изомер), 124.5,

1647

E,Z-изомер), 6.23 д (H⁴, E,E-изомер,

126.9, 127.4, 127.5 (C⁴, E,E-изомер), 128.1, 128.2, 128.6,

³J_HH = 10.0 Гц), 6.54-6.68 м, 6.84-6.93

128.7, 128.76, 128.79, 129.1, 129.2, 129.32, 129.34, 129.4,

м, 6.94-7.06 м, 7.11-7.46 м, 7.46-7.72

129.5, 129.7, 129.9, 130.3, 130.6, 131.3, 131.6, 133.4, 134.0,

м, 7.90-8.06 м

134.66, 134.72, 135.5, 136.5, 137.3, 137.6, 137.97, 138.04,

139.5, 140.0, 142.5, 150.1, 189.7 (C¹, E,E-изомер), 189.9

(C¹, E,Z-изомер)

2.36 с (Me, E,E-изомер), 2.40 с (Me,

21.6 (Me, E,E-изомер), 21.7 (Me, E,Z-изомер), 124.9, 127.5,

1649

E,Z-изомер), 6.64 д (H⁴, E,E-изомер,

127.8 (C⁴, E,E-изомер), 128.1, 127.79, 128.84, 128.87,

³J_HH = 10.5 Гц), 7.08-7.24 м, 7.27-7.33

128.98, 129.02, 129.1, 129.5, 129.6, 129.7, 179.76, 129.83,

м, 7.34-7.48 м, 7.55-7.70 м, 7.82-7.88

129.2, 130.3, 130.4, 131.7, 134.7, 135.4, 135.5, 135.6, 137.6,

м, 7.90-8.04 м

139.4, 140.2, 141.9, 143.9, 144.2, 144.8, 149.5, 189.1 (C¹,

E,E-изомер), 189.3 (C¹, E,Z-изомер)

14^а

6.62 д (H⁴, E,E-изомер, ³J_HH = 10.5 Гц),

116.1, 116.3, 116.5, 124.5, 127.5 д (J_CF = 7.0 Гц), 128.0 (C⁴,

1649

7.09-7.25 м, 7.25-7.49 м, 7.57-7.70 м,

E,E-изомер), 128.6, 128.9, 129.0 д (J_CF = 7.5 Гц), 129.6,

7.94-8.15 м

129.7 д (J_CF = 2.4 Гц), 129.8, 130.3, 131.6, 131.66 д (J_CF

2.3 Гц), 131.74, 131.8, 134.5, 134.7, 134.66, 135.69, 137.6,

140.0 д (J_CF = 26.9 Гц), 142.3, 145.4, 150.2, 164.1, 166.6,

188.2 (C¹, E,E-изомер), 188.3 (C¹, E,Z-изомер)

6.60 д (H⁴, E,E-изомер, ³J_HH = 10.8 Гц),

124.3, 127.4, 127.6, 128.0 (C⁴, E,E-изомер), 128.5, 128.9,

1645

7.09-7.23 м, 7.27-7.49 м, 7.53-7.57 м,

129.0, 129.1, 129.3, 129.5, 129.6, 129.67, 129.73, 129.8,

7.58-7.70 м, 7.92-8.06 м

130.3, 130.4, 130.55, 130.60, 131.8, 134.4, 135.7, 136.58,

136.64, 137.5, 138.4, 138.6, 140.1, 140.2, 142.5, 145.7,

150.7, 188.5 (C¹, E,E-изомер), 188.7 (C¹, E,Z-изомер)

6.43 д (H⁴, Z,E-изомер, ³J_HH = 15.9 Гц),

116.2 (C², Z,E-изомер), 121.9 (C², E,E-изомер), 126.4 (C⁴,

1620

6.67 с (H², E,E-изомер), 7.10-7.17 м,

E,E-изомер), 127.1, 127.4, 127.9 (C⁴, Z,E-изомер), 128.0,

7.22-7.71 м, 7.74-7.81 м, 8.05 с (H²,

128.1, 128.6, 129.2, 129.26, 129.30, 129.4, 129.5, 129.7,

Z,E-изомер), 8.13-8.20 м, 8.26 д (H⁴,

129.9, 130.0, 130.2, 130.8, 133.2, 133.3, 133.6, 136.0, 136.1,

E,E-изомер, ³J_HH = 16.0 Гц)

136.8, 137.2, 138.2, 138.6, 139.0, 155.4, 160.0, 187.4 (C¹,

Z,E-изомер), 188.7 (C¹, E,E-изомер)

6.42 д (H⁴, Z,E-изомер, ³J_HH = 15.9 Гц),

116.7 (C², Z,E-изомер), 122.2 (C², E,E-изомер), 127.0 (C⁴,

1616

6.67 с (H², E,E-изомер), 7.11-7.18 м,

E,E-изомер), 127.1, 128.1 (C⁴, Z,E-изомер), 128.6, 128.8,

7.24-7.72 м, 7.74-7.81 м, 8.03 с (H²,

129.0, 129.1, 129.26, 129.31, 129.34, 129.55, 129.66, 129.69,

Z,E-изомер), 8.10-8.19 м, 8.23 д (H⁴,

129.8, 130.3, 130.8, 132.3, 133.27, 133.31, 133.8, 134.4,

E,E-изомер, ³J_HH = 16.2 Гц)

134.99, 135.03, 136.8, 137.1, 138.1, 138.9, 155.1, 159.7,

187.4 (C¹, (Z,E)-изомер), 188.7 (C¹, E,E-изомер)

7.02-7.28 м (11Н, H_Ar + H⁴+ H⁵), 7.32

124.8 (C²), 127.7, 128.0, 128.4, 128.6, 128.92, 128.94, 129.2,

1641

с (1Н, Н²), 7.42-7.50 м (3Н, H_Ar), 7.73-

129.5, 130.2, 130.9, 135.2, 136.2, 139.5, 142.7, 162.4, 187.9

7.83 м (3Н, H_Ar)

(C³)

7.03-7.09 м (2Н, H_Ar), 7.11-7.16 м (6Н,

114.4 д (J_CF = 21.9 Гц), 116.9 д (J_CF = 21.3 Гц), 124.2 (C²),

1643

H_Ar), 7.20-7.27 м (4Н, H_Ar+ H⁴), 7.30

124.7 д (J_CF = 2.7 Гц), 127.5, 128.0 д (J_CF = 21.4 Гц), 128.4,

с (1Н, Н²), 7.46-7.53 (1Н, HAr), 7.57-

128.6, 129.6, 130.8 д (J_CF = 8.4 Гц), 135.6, 137.4 д (J_CF =

7.64 м (2Н, H_Ar), 7.76 д (1Н, H⁵, ³J_HH =

8.0 Гц), 138.9, 140.6 д (J_CF = 2.7 Гц), 161.7 д (J_CF =

16.1 Гц)

95.4 Гц), 163.8, 187.2 (C³)

^аСпектр ЯМР ¹⁹F, δ_F, м. д.: -106.2 (E,E-изомер), -105.8 (Z,E-изомер).

ровали методом ТСХ на пластинах Sorbfil, элю-

Использовали коммерчески доступный (Sigma

ент - EtOAc-гексан (1:5). Температуры плавления

Aldrich) селенофенол 1. Исходные ениноны 2-7, 9,

определяли в открытых капиллярах и не корректи-

10 получали по ранее разработанным методикам

ровали.

[22-24]. Метанол перед использованием сушили

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

240

ГУСЕВ и др.

Таблица 3. Цитотоксичность селеносодержащих диенонов 11-18

Доля выживших клеток, %^а

№

A431

MCF7

T24

A375

HCT116

>99

^аПосле 48 ч экспозиции в присутствии 30 мкМ. исследуемых соединений.

над молекулярными ситами (3 Å), Et₃N перегоня-

20 мл насыщенного раствора NH₄Cl. Эфирный

ли над KOH.

раствор отделяли, а водный экстрагировали эфи-

ром (3×20 мл). Объединенный эфирный раствор

1-Фенил-5-(4-фторфенил)пент-2-ен-4-ин-

1-он (5) получали по методике [24]. Выход 87%,

промывали раствором NaHCO₃ и водой. После вы-

светло-желтые иглы, т. пл. 85-86°C (EtOH-H₂O).

сушивания Na₂SO₄ и удаления растворителя полу-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 7.12-7.20 м (3H, H_Ar +

чили 1.87 г (~48%) сырого 1-фенил-5-(4-хлорфе-

H³), 7.35-7.44 (4H, H_Ar + H²), 7.53-7.55 (2H, H_Ar),

нил)пент-4-ен-2-ин-1-ола в виде коричневой вяз-

8.01-8.06 (2H, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 87.7

кой жидкости. К раствору 1.01 г (~3.76 ммоль) по-

(C⁵), 99.6 (C⁴), 115.9 д (J_CF = 21.6 Гц), 122.2, 125.3,

лученного спирта в 8 мл ацетона добавляли 3.95 г

128.5, 129.3, 131.2 д (J_CF = 9.4 Гц), 132.1, 132.6,

(45.5 ммоль) активного MnO₂, приготовленного

133.6 д (J_CF = 3.3 Гц), 165.8 (J_CF = 254.8 Гц), 187.1

по методу [27]. Реакционную смесь перемеши-

(C¹) [25]. Спектр ЯМР ¹⁹F: δ_F -105.4 м. д. Масс-

вали 4 ч, затем осадок MnO₂ отфильтровывали,

спектр, m/z: 273.0683 [M + Na]⁺ (вычислено для

промывали ацетоном, и удаляли растворитель из

C₁₇H₁₁FNaO: 273.0692).

фильтрата. После перекристаллизации остатка из

смеси EtOH-H₂O получили 410 мг (44 %) енинона

1-Фенил-5-(4-хлорфенил)пент-4-ен-2-ин-1-

8. Бесцветные иглы, т. пл. 93-95°C. ИК спектр, ν,

он (8). К раствору 14.5 ммоль EtMgBr в 15 абс.

см^-1: 2180 (C≡C), 1632 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Et₂O добавляли раствор

2.36 г

(14.5 ммоль)

м. д.: 6.38 д (1H, H⁵, ³J_HH = 16.0 Гц), 7.26-7.37 м

1-(бут-1-ен-3-ин-1-ил)-4-хлорбензола, получен-

(1H, H_Ar), 7.37-7.48 м (4H, H_Ar + H⁴), 7.48-7.59 м

ного по методу [26], в равном объеме абс. Et₂O.

(2H, H_Ar), 7.59-7.70 м (1H, H_Ar), 8.15-8.24 м (2H,

Полученную смесь кипятили 2 ч. К оранжевому

H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 89.3 (C³), 92.3 (C²),

осадку комплекса Иоцича при перемешивании и

106.1, 128.1, 128.6, 129.3, 129.5, 133.7, 134.1, 136.0,

охлаждении до 3-5°C добавляли по каплям 1.53 г

136.9, 146.2, 177.8 (C¹). Масс-спектр, m/z: 289.0387

(14.5 ммоль) свежеперегнанного бензальдегида

[M + Na]⁺ (вычислено для C₁₇H₁₁ClNaO: 289.0396).

в 12 мл абс. Et₂O, после чего оставляли реакци-

онную смесь при комнатной температуре на 12 ч.

Общая методика селенирования сопря-

Осадок магниевого алкоголята енинола отделяли

женных енинонов

2-10. К раствору

183 мг

декантацией и промывали абс. Et₂O (3×10 мл) для

(1.16 ммоль) бензоселенола 1 в 1 мл MeOH под

удаления непрореагировавших исходных соеди-

N₂ добавляли раствор 1.16 ммоль соответству-

нений, после чего добавляли к осадку 20 мл Et₂O

ющего енинона 2-10 в 3-4 мл MeOH и 2 капли

и при перемешивании гидролизовали алкоголят

(~0.5 ммоль) Et₃N. Реакционную смесь перемеши-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

СИНТЕЗ И ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ДИЕНОНОВ

241

вали 15-20 мин, кристаллический осадок отфиль-

2.14 с (3Н, Ме), 4.67 д. д (1Н, ³J_HH = 10.0, 6.3 Гц),

тровывали, промывали 1 мл холодного MeOH и

4.89 д. д (1Н, ³J_HH = 10.0, 6.3 Гц).

сушили на воздухе.

Исследование цитотоксичности. Исполь-

1,5-Дифенил-5-(фенилселенил)пента-2,4-

зовали клеточные линии A431, MCF7 и T24, по-

диен-1-он (11). Продукт очищали методом коло-

лученные из Американской коллекции клеточ-

ночной хроматографии на силикагеле (элюент -

ных культур (ATCC). Культивирование клеток

смесь EtOAc-гексан). Выход 40%, желтые иглы.

производили в стандартных условиях (37°C, 5%

Соотношение изомеров (E,E):(E,Z) = 1.22:1.

CO₂, влажность 95%), с применением следую-

5-(4-Метилфенил)-1-фенил-5-(фенил-

щих питательных сред: DMEM (Dulbecco’s modi-

fied Eagle’s medium), дополненная 10% FBS (fetal

селенил)пента-2,4-диен-1-он (12). Продукт очи-

щали методом колоночной хроматографии на си-

bovine serum) для A431; DMEM, дополненная

ликагеле (элюент - смесь EtOAc-гексан). Выход

10% FBS и 0.01 мг/мл инсулина для MCF7; среда

44%, желтые кристаллы. Соотношение изомеров

McCoy’s 5a, дополненная 10% FBS для T24. Все

(E,E):(E,Z) = 1.24:1.

среды дополнительно содержали пенициллин

(50 Ед/мл), гентамицин (25 мкг/мл), амфотерицин

1-(4-Метилфенил)-5-фенил-5-(фенил-

В 1 (мкг/мл) и глютамин (5 мг/мл).

селенил)пента-2,4-диен-1-он (13). Выход 50%,

желтые иглы. Соотношение изомеров (E,E):(E,Z) =

МТТ-Тест выполняли следующим образом: в

1.38:1.

384-луночный планшет (Greiner) вносили 30 мкл

суспензии клеток (2000 клеток на лунку) в соот-

5-Фенил-5-(фенилселенил)-1-(4-фторфенил)-

ветствующей питательной среде. Планшеты куль-

пента-2,4-диен-1-он (14). Выход 53%, желтые

тивировали в стандартных условиях 24 ч для при-

иглы. Соотношение изомеров (E,E):(E,Z) = 1.84:1.

крепления клеток, после чего добавляли в каждую

5-Фенил-5-(фенилселенил)-1-(4-хлорфенил)-

ячейку по 30 мкл раствора исследуемого соедине-

пента-2,4-диен-1-он (15). Выход 68%, желтые

ния (60 мкмоль/л) в питательной среде и инкуби-

иглы. Соотношение изомеров (E,E):(E,Z) = 1.83:1.

ровали еще 48 ч. Далее в каждую ячейку добавля-

1,5-Дифенил-3-(фенилселенил)пента-

ли 10 мкл раствора МТТ (5 мкг/мл) и инкубирова-

2,4-диен-1-он (16). Выход 81%, желтые иглы.

ли 4 ч. Образовавшиеся кристаллы формазана рас-

Соотношение изомеров (E,E):(Z,E) = 1:2.47.

творяли в ДМСО (60 мкл) и фотометрировали на

1-Фенил-3-(фенилселенил)-5-(4-хлорфенил)

планшетном ридере (GloMax Multi+) при 560 нм.

пента-2,4-диен-1-он (17). Выход 71%, желтые

Все эксперименты производили в трех независи-

кристаллы. Соотношение изомеров (E,E):(Z,E) =

мых повторах, расчет выживаемости клеток про-

1:2.40.

изводили относительно необработанных клеток.

(Z,E)-1,5-Дифенил-1-(фенилселенил)пента-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1,4-диен-3-он (18). Выход 71%, желтые кристаллы

Исследование выполнено при финансовой

[28].

поддержке Российского научного фонда (грант

(Z,E)-1-Фенил-1-(фенилселенил)-5-(3-

№ 18-13-00008).

фторфенил)-пента-1,4-диен-3-он

(19).

Выход

91%, желтые кристаллы.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1,5-Дифенил-3-(фенилселенил)пент-4-ин-1-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

он (20). Охарактеризован в виде минорной приме-

интересов.

си в соединении 11. Выход ~9%. Спектр ЯМР ¹Н,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

δ, м. д. (некоторые сигналы): 4.68 д. д (1Н, ³J_HH =

10.0, 6.3 Гц), 4.88 д. д (1Н, ³J_HH = 10.0, 6.3 Гц).

1. Organoselenium Chemistry: Synthesis and Reactions /

Ed. T. Wirth. Weinheim: Wiley VCH Verlag GmbH,

5-(4-Метилфенил)-1-фенил-3-(фенил-

селенил)пент-4-ин-1-он (21). Охарактеризован в

2012. 462 p. doi 10.1002/9783527641949

виде минорной примеси в соединении 12. Выход

2. Rocha J.B.T., Piccoli B.C., Oliveira C.S. // Arkivoc.

~8%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (некоторые сигналы):

2017. Vol. ii. P. 457. doi 10.24820/ark.5550190.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

242

ГУСЕВ и др.

p009.784

Chem. 2003. Vol. 679. N 2. P. 162. doi 10.1016/S0022-

328X(03)00546-1

3. Młochowski J., Kloc K., Lisiak R., Potaczek P.,

16. Kawaguchi S., Kotani M., Atobe S., Nomoto A., Sonoda M.,

Wójtowicz H. // Arkivoc. 2007. Vol. vi. P. 14. doi

Ogawa A. // Organometallics. 2011. Vol. 30. N 24. P.

10.3998/ark.5550190.0008.603

6766. doi 10.1021/om200663k

4. Petragnani N., Stefani H.A., Valduga C.J. // Tetrahedron.

17. Ishii A., Kamon H., Murakami K., Nakata N. //

2001. Vol. 57. N 8. P. 1411. doi 10.1016/S0040-

Eur. J. Org. Chem. 2010. N 9. P. 1653. doi 10.1002/

4020(00)01033-4

ejoc.200901408

5. Nowak P., Saluk-Juszczak J., Olas B., Kołodziejczyk J.,

18. Nakata N., Ikeda T., Ishii A. // Inorg. Chem. 2010. Vol.

49. N 17. P. 8112. doi 10.1021/ic1011742

Wachowicz B. // Cell. Mol. Biol. Lett. 2006. Vol. 11.

19. Колос Н.Н., Комыхов С.А. // ХГС. 2019. Т. 55. №

N 1. P. 1. doi 10.2478/s11658-006-0001-y

4-5. С. 312; Kolos N.N., Komykhov S.A. // Chem.

6. Wang L., Yang Z., Fu. J., Yin H., Xiong K., Tan Q.,

Heterocycl. Compd. 2019. Vol. 55. N 4-5. P. 312. doi

Jin H., Li J., Wang T., Tang W., Yin J., Cai G., Liu M.,

10.1007/s10593-019-02460-2

Kehr S., Becker K., Zeng H. // Free Rad. Biol.

20. Голованов А.А., Бекин В.В., Один И.С., Чертов А.Ю.,

Med. 2012. Vol. 52. N 5. P. 898. doi 10.1016/j.

Григорьева О.Б., Писарева В.С. // ЖОрХ. 2015. Т. 51.

freeradbiomed.2011.11.034

№ 12. С. 1723; Golovanov A.A., Bekin V.V., Odin I.S.,

7. Brozmanová J., Mániková, Vlčková V., Chovanec M. //

Chertov A.Yu., Grigor’eva O.B., Pisareva V.S. // Russ.

J. Org. Chem. 2015. Vol. 51. N 12. P. 1688. doi 10.1134/

Arch. Toxicol. 2010. Vol. 84. N 12. P. 919. doi 10.1007/

S1070428015120039

s00204-010-0595-8

21. Стацюк В.Е., Краснов В.Л., Коршунов С.П., Бодри-

8. Tiekink E.R.T. // Dalton Trans. 2012. Vol. 41. N 21.

ков И.В. // ЖОрХ. 1983. Т. 19. № 3. С. 468.

P. 6390. doi 10.1039/C2DT12225A

22. Голованов А.А., Латыпова Д.Р., Бекин В.В., Писаре-

9. Saluk-Juszczak J., Wachowicz B., Wójtowicz, Kloc K.,

ва В.С., Вологжанина А.В., Докичев В.А. // ЖОрХ.

Bald E., Glovawacki R. // Cell. Biol. Toxicol. 2006.

2013. Т. 49. № 9. С. 1282; Golovanov A.A., Latypova D.R.,

Vol. 22. N 5. P. 323. doi 10.1007/s10565-006-0091-3

Bekin V.V., Pisareva V.S., Vologzhanina A.V., Doki-

chev V.A. // Russ. J. Org. Chem. 2013. Vol. 49. N 9.

10. Sakurai T., Kanayama M., Shibata T., Itoh K., Kobayashi A.,

P. 1264. doi 10.1134/S1070428013090030

Yamamoto M. Uchida K. // Chem. Res. Toxicol. 2006.

23. Vologzhanina A.V., Golovanov A.A., Gusev D.M.,

Vol. 19. N 9. P. 1196. doi 10.1021/tx0601105

Odin I.S., Apreyan R.A., Suponitsky K.Yu. // Crystal

11. Голованов А.А., Гусев Д.М., Вологжанина А.В., Бе-

Growth Design. 2014. Vol. 14. N 9. P. 4402. doi

кин В.В., Писарева В.С. // ЖОрХ. 2014. Т. 50. № 1.

10.1021/cg500512e

С. 21; Golovanov A.A., Gusev D.M., Vologzhanina A.V.,

24. Утехина Н.В., Коржова Н.В., Казанцева В.М., Су-

Bekinn V.V., Pisareva V.S. // Russ. J. Org. Chem. 2014.

ров Ю.Н., Орлов В.Д., Коршунов С.П. // ЖОХ. 1988.

Vol. 50. N 1. P. 13. doi 10.1134/S1070428014010035

Т. 58. № 3. С. 692.

12. Голованов А.А., Гусев Д.М., Злотский С.С. // ЖОрХ.

2016. Т. 52. № 8. С. 1212; Golovanov A.A., Gusev D.M.,

25. Chinta B.S., Baire B. // J. Org. Chem. 2015. Vol. 80.

Zlotskii S.S. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52. N 8.

N 20. P. 10208. doi 10.1021/acs.joc.5b01780

P. 1205. doi 10.1134/S1070428016080194.

26. Marvell E.N., Caple G., Delphey C., Platt J., Polston N.,

13. Tanini D., Scarpelli S., Ermini E., Capperucci A. // Adv.

Tashiro J. // Tetrahedron. 1973. Vol. 29. N 23. P. 3797.

Synth Catal. 2019. Vol. 361. N 10. P. 2337. doi 10.1002/

doi 10.1016/0040-4020(73)80197-8

adsc.201900168

27. Attenburrow J., Cameron A.F.B., Campton J.H.,

14. Battistelli B., Lorenzo T., Tiecco M., Santi C. // Eur.

Evans R.M., Jansen A.B.A., Walker T. // J. Chem. Soc.

J. Org. Chem. 2011. N 10. P 1848. doi 10.1002/

1952. P. 1094. doi 10.1039/JR9520001094

ejoc.201100045

28. Панов А.М., Ратовский Г.В., Кипович Т.В., Филип-

15. Ananikov V.P., Malyshev D.A., Beletskaya I.P.,

пова Т.М., Бузилова С.Р. // ЖОХ. 1982. Т. 52. № 8.

Aleksandrov G.G., Eremenko I.L. // J. Organomet.

С. 1761.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020