ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 2, с. 261-267

УДК 547.833.6;547.891.2

НОВЫЕ СТРУКТУРНЫЕ МОДИФИКАЦИИ

ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА КОТАРНИНА -

КОТАРНОНА И ДИГИДРОКОТАРНИНА

Т. К. Барышникова^d, В. З. Ширинян^d

^aАО «Интербиоскрин», Черноголовка, 142432 Россия

^bСеверо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт,

Федеральный Ростовский аграрный научный центр, Новочеркасск, 346406 Россия

^cНаучно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета,

пр. Стачки 194/2, Ростов-на-Дону, 344090 Россия

^dИнститут органической химии имени Н. Д. Зелинского Российской академии наук, Москва, 119991 Россия

*e-mail: divaevaln@mail.ru

Поступило в Редакцию 22 июля 2019 г.

После доработки 22 июля 2019 г.

Принято к печати 25 июля 2019 г.

Производные алкалоида котарнина котарнон и 1,2-дигидрокотарнин подвергаются электрофильному

ациламидометилированию по Айхорну и сульфохлорированию хлорсульфоновой кислотой по положению

9. При этом в реакциях с котарноном и его производными дополнительно происходит О-деметилирова-

ние метоксигруппы. Синтезирован ряд соединений с хлорацетамидометильной, ароиламинометильной,

аминометильной и сульфамидной группами в положении 9.

Ключевые слова: котарнин, котарнон, дигидрокотарнин, O-деметилирование, амидоалкилирование,

сульфохлорирование

DOI: 10.31857/S0044460X20020122

Алкалоид котарнин 1 и его производные об-

жению 5 солевой циклической формы [15-17]. В

ладают немалым потенциалом трансформации

основной среде, способствующей преобладанию

в биологически активные структуры, в который

псевдоосновной таутомерной формы алкалоида,

свой вклад вносит возможность циклоцепной та-

реакция идет преимущественно по непрямой схеме

утомерии пиперидинового фрагмента молекулы и

рециклизации терагидроизохинолиновой системы.

образование высоко реакционноспособной минор-

Она включает переход в открытую форму субстра-

ной бифункциональной формы [1].

та, присоединение к ней нуклеофила по формиль-

Основным направлением развития химии ко-

ной группе и циклизацию продукта присоедине-

тарнинов долгое время было исследование ре-

ния в 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновую струк-

акций котарнина с C- [2-9] и N-нуклеофилами

туру с заместителем в положении 5. Производные

как анионными [10], так и электронейтральными

1,2,3,4-тетрагидроизохинолина обладают много-

[7, 11-13]. Реакции с электрофильными агента-

образной биологической активностью, включая,

ми, за исключением N-метилирования [12, 14] и

например, способность выступать в роли антаго-

N-ацилирования [13], не исследовались.

нистов эстрогенных рецепторов [18] и противоо-

пухолевых агентов (алкалоид носкапин [19]).

Нуклеофильная атака котарнина чаще всего

приводит к образованию продуктов формального

Возможны и более сложные варианты реакции

присоединения реагента или его остатка по поло-

котарнина с нуклеофилами, идущие в режиме его

261

262

КАРЦЕВ и др.

Схема 1.

NH₂. HCl

ClCH₂CONHCH₂OH

I₂

CH₃COOH

OH^-

H₂SO₄

HCl

OMe OH

OMe O

OMe

OH O

R³

O O

NH₂ . [(COOH)₂]_1/2

NR¹R²

COCl

OMe

8a ɜ

9a, ɛ

R3 = H ( ɚ), 4-NH₂ ( ɛ), 3-NH₂ ( ɜ); R1 = H, R2 = NCH₂COOEt (9a), R1R2 = N(CH₂CH₂)₂NCOOC(CH₃)₃ ( ɛ).

невырожденной рециклизации. Типичный случай -

а также его 5-бромпроизводное [27] способны к

реакция с CH-кислотами (барбитуровые кислоты),

легкой основно-катализируемой пиридин-азепи-

которые в основной среде могут рециклизовать

новой рециклизации при действии RCH₂Hlg (R =

котарнин в структуры

5,6,7,8-тетрагидронаф-

Ac, Hetaryl), которая в одних случаях протека-

то[2,3-d][1,3]диоксола со спиросочлененным [12,

ет обычным образом, а в других сопровождается

13, 20-23] либо конденсированным [21] фрагмен-

1,2-ацильной перегруппировкой. Аналогичной

том барбитуровой кислоты. Такая особенность

рециклизации подвергаются и другие конденсиро-

барбитуровых кислот связана с особыми свойства-

ванные дигидропиридиниевые соли или их псев-

ми арилиденовых интермедиатов, образующихся

дооснования с тем же типом аннелирования [26].

при нуклеофильном присоединении к открытой

Рециклизация открывает возможность простой

форме субстрата и способных в определенных ус-

и эффективной однореакторной трансформации

ловиях подвергаться циклизации.

котарнинов в ацилзамещенные дигидробенз[3]азе-

В последние годы достигнуты успехи в иссле-

пины с ацильной группой в азепиновом цикле [1,

довании реакций котарнина и его производных с

27, 28]. Дигидроазепины перспективны как биоло-

электрофильными агентами. В частности, про-

гически активные структуры [1] и как высокоак-

должено изучение кватернизации котарнина, ко-

тивные синтоны для дальнейших трансформаций.

торой не препятствует полуаминальная структура

Альтернативный вариант перехода от котарнино-

алкалоида [24, 25]. Четвертичные соли котарнина

подобных структур к гидрированным, но нефунк-

обладают противоопухолевыми [24] и противо-

ционализированным бенз[3]азепинам основан на

воспалительными свойствами [25]. Котарнин [26],

азиридинировании солевой формы субстрата диа-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

НОВЫЕ СТРУКТУРНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА КОТАРНИНА

263

зометаном по связи C=N и последующем неселек-

ния с реакционноспособной хлорметильной груп-

тивно протекающем восстановлении азиридино-

пой, пригодной для конъюгации котарноновой или

производного [29].

дигидрокотарниновой систем с различными фар-

Дальнейшее развитие химии котарнинов в су-

макологически привлекательными группировками.

щественной мере тормозит отсутствие либо не-

Хлорацетамидометилирование соединения

совершенство препаративных методов синтеза

приводит к 9-хлорацетамидометилпроизводному

многих относительно простых представителей

4 с достаточно удовлетворительным выходом

котарнинового ряда, а также недостаток данных о

(60%). Гидролитическое расщепление этого сое-

реакционной способности котарниновой системы

динения при кипячении в смеси соляной и уксус-

в базовых органических реакциях.

ной кислот приводит к его N-дезацилированию.

Нами исследованы синтез и реакционная спо-

Одновременно протекает и ацидолиз метокси-

собность простейших производных котарнина -

группы (протодеметилирование). Выход образую-

котарнона 2 и дигидрокотарнина 3 (схема 1).

щегося солянокислого 4-гидрокси-9-аминометил-

производного 5 составил 77%. В этих же условиях

Для получения котарнона 2 предложена моди-

достаточно гладко деметилируется и исходный ко-

фицированная методика окисления котарнина 1

с использованием иода в двухфазной среде водa-

тарнон 2, превращаясь в 4-гидроксипроизводное

6, тогда как котарнин в тех же условиях в реакцию

хлороформ в качестве окислителя. По сравнению

с окислением котарнина N-бромсукцинимидом [3]

не вступает. Причиной таких различий может быть

увеличивается выход соединения 2 с 83 до 95%.

эффект содействия близко расположенной группы

Кроме того, возможна простая и практически ко-

C=O, дополнительно связывающей атакующий

личественная регенерация окислителя посред-

протон, что понижает энергию переходного состо-

ством обработки подкисленного послереакцион-

яния деметилирования.

ного водного раствора пероксидом водорода.

Иное поведение при хлорацетамидометили-

Анализируя имеющиеся данные по синтезу ди-

ровании демонстрирует дигидропроизводное

гидрокотарнина 3, мы смогли предложить усовер-

3. Продукт замещения из-за присутствия в нем

шенствованный метод восстановления котарнина

двух реакционноспособных групп малостаби-

1 муравьиной кислотой в кипящем формамиде.

лен и, по-видимому, склонен к полимеризации

По сравнению с лучшим из описанных ранее ме-

посредством межмолекулярной кватернизации.

тодов восстановления алкалоида [30], данной спо-

Поэтому выделить его в чистом виде не удалось.

соб позволяет повысить выход соединения 3 с 50

Аналогичные проблемы описаны в работе [31], в

до 90% и получить его аналитически чистым, без

которой приведена нечеткая температура плавле-

присущих альтернативному методу низкоплавких

ния продукта хлорацетамидометилирования с ин-

примесей.

тервалом в 50°С.

Нами исследовано поведение соедине-

Доказать протекание хлорацетамидометилиро-

ний 2 и 3 в условиях реакций электрофильно-

вания дигидрокотарнина 3 удалось, заменив конц.

го замещения

- ацетамидометилирования по

H₂SO₄ на HCl, при проведении однореакторной

Айхорну

N-гидроксиметилациламидами

реакции в режиме совмещения с последующим

конц. H₂SO₄ [31] и сульфохлорирования. Ацил-

N-дезацилированием. Это позволило с хорошим

амидометилпроизводные котарнинового ряда мо-

общим выходом (81%) получить 5-аминометил-

гут использоваться для получения соответству-

производное дигидрокотарнина 7. Данная моди-

ющих аминометилпроизводных, так как прямое

фикация реакции Айхорна может рассматриваться

аминометилирование соединений 2, 3 по Манниху

как своего рода синтетический эквивалент прямо-

вряд ли возможно из-за недостаточной реакцион-

го аминометилирования по Манниху с перспекти-

ной способности бензольного цикла.

вой более широкой применимости. Соединение 7

В качестве ациламидометилирующего реаген-

охарактеризовано превращением в ароиламиды

та был выбран N-(гидроксиметил)хлорацетамид с

8а-в при действии соответствующих ароилхлори-

тем расчетом, чтобы получить продукты замеще-

дов (схема 1).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

264

КАРЦЕВ и др.

На примере дигидрокотарнина 3 была проведе-

сульфитом натрия, отделяли органический слой,

на первая в ряду котарнинов реакция сульфохло-

промывали водой (3×50 мл), затем 5%-ной серной

рирования с использованием в качестве сульфох-

кислотой (2×100 мл), водой (2×50 мл) и сушили

лорирующего агента хлорсульфоновой кислоты. В

Na₂SO₄. Отгоняли растворитель в вакууме при

свободном состоянии 5-сульфохлорид малостаби-

50-60°С. Выход 89.3 г (95%), т. пл. 77-78°С (ци-

лен, поэтому он без выделения при действии ами-

клогексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.78 т (2Н, H⁸,

нов был превращен в сульфамиды 9а, б (схема 1).

J = 6.3 Гц), 2.97 с (3Н, NСН₃), 3.40-3.42 м (2Н, Н⁷),

Состав и строение полученных соединений

3.83 с (3Н, ОCН₃), 6.04 с (2Н, Н²), 6.61 с (1Н, Н⁹).

подтверждены данными элементного анализа, ИК

Найдено, %: C 59.95; H 5.20; N 5.73. C₁₂H₁₃NO₄.

и ЯМР спектроскопии.

Вычислено, %: C 61.27; H 5.57; N 5.95.

Таким образом, проведенные исследования по-

Гидрохлорид

6-метил-4-метокси-5,6,7,8-те-

зволили усовершенствовать методы синтеза про-

трагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолина

(3).

стейших производных котарнина - котарнона и

Смесь 23.72 г (0.1 моль) котарнина 1, 40 мл форма-

дигидрокотарнина, а также продемонстрировать

мида и 40 мл 90%-ной муравьиной кислоты кипя-

их способность к некоторым реакциям электро-

тили 4 ч. После охлаждения смесь нейтрализовали

фильного замещения - ацетамидометилированию

25%-ным раствором NaOH до pH = 9, экстрагирова-

по Айхорну, сульфохлорированию и (для котарно-

ли диэтиловым эфиром (3×30 мл). Экстракт суши-

на и его производных) ацидолизу метоксигруппы,

ли Na₂SO₄, затем отгоняли растворитель в вакуу-

благодаря эффекту содействия близкорасположен-

ме при 30-40°С. Выход 89%, т. пл. 49-50°С (т. пл.

ной группы C=O. Кроме того, что немаловажно

49-50°С [27]). Гидрохлорид 3 получали действием

для молекулярного дизайна в ряду производных

сухого HCl на раствор основания в эфире, т. пл.

котарнина, получены ранее неизвестные 9-амино-

гидрохлорида 285-288°С (запаянный капилляр).

метилпроизводные.

N-[(6-Метил-4-метокси-5-оксо-5,6,7,8-

тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохино-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

лин-9-ил)метил]-2-хлорацетамид (4). К 200 мл

Спектры ЯМР ¹Н сняты на приборе Bruker

конц. H₂SO₄ прибавляли по частям при пере-

Fourier-300 (300 МГц) в ДМСО-d₆. ИК спектры

мешивании 47.04 г (0.2 моль) соединения 2. К

сняты на приборе Varian Excalibur 3100 FT-IR

полученному раствору добавляли по частям,

для суспензий образцов в вазелиновом масле.

интенсивно перемешивая при 25-30°С, 27.17 г

Температуры плавления определены на приборе

(0.22 моль) N-(гидроксиметил)-2-хлорацетамида.

Fisher-Johns Melting Point Apparatus. Элементный

Реакционную смесь перемешивали

20 ч при

анализ проведен классическим методом микроа-

25-30°С, затем выливали в 1 л ледяной воды и

нализа. Протекание реакций и индивидуальность

охлаждали до 0°С. Осадок отфильтровывали, про-

полученных соединений контролировали методом

мывали водой (4×50 мл) и сушили. Выход 41.35 г

тонкослойной хроматогафии (пластины с Al₂O₃ III

(60%), т. пл. 230-232°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

степени активности, элюент - CHCl₃, проявление

3240 ср (NH), 1674 с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

парами иода во влажной камере).

2.76 т (2Н, H⁸, J = 6.3 Гц), 2.98 с (3Н, NСН₃),

3.37-3.42 м (2Н, Н⁷), 3.82 с (3Н, ОCН₃), 4.03 с (2Н,

6-Метил-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]-

СН₂NН), 4.23-4.25 м (2Н, СН₂СО), 6.08 с (2Н, Н²),

диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-он

(2). К смеси

8.43 с (1Н, NH). Найдено, %: C 52.50; H 5.20; Cl

94.9 г (0.4 моль) котарнина 1, 300 мл хлорофор-

10.56; N 8.05. C₁₅H₁₇ClN₂O₅. Вычислено, %: C

ма и 114.3 г (0.45 моль) мелкоизмельченного иода

52.87; H 5.03; Cl 10.40; N 8.22.

прибавляли 50 мл раствора 88.0 г (2.2 моль) NaOH

в 300 мл воды. Полученную смесь интенсивно пе-

Гидрохлорид

9-(аминометил)-4-гидрокси-

ремешивали 3 ч при 30-35°С, затем через каждые

6-метил-7,8-дигидро-6H-[1,3]диоксоло[4,5-g]-

2 ч прибавляли по 25 мл раствора NaOH до ис-

изохинолин-5-она (5). Смесь 34.07 г (0.1 моль)

чезновения в реакционной смеси исходного ко-

амида 4, 60 мл ледяной CH₃COOH и 60 мл конц.

тарнина 1 (ТСХ). Избыток иода восстанавливали

HCl кипятили 2 ч, затем охлаждали и фильтровали.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

НОВЫЕ СТРУКТУРНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА КОТАРНИНА

265

Фильтрат выливали в 200 мл воды и нейтрализо-

тил]бензамид (8а). К раствору 2.50 г (10 ммоль)

вали раствором K₂CO₃. Продукты реакции экстра-

амина 7 в 20 мл CHCl₃ прибавляли 10 мл насы-

гировали хлороформом (4×25 мл), экстракт суши-

щенного раствора K₂CO₃, затем, интенсивно пере-

ли Na₂SO₄, отгоняли растворитель в вакууме при

мешивая при 5-10°С, добавляли по каплям 1.6 г

20-30°С. Выход 19.13 г (77%). Соединение пере-

(11 ммоль) бензоилхлорида. Смесь перемешива-

водили в гидрохлорид действием конц. HCl в аце-

ли 1 ч при комнатной температуре. Органический

тоне, т. пл. 254-256°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

слой отделяли, промывали водой (3×10 мл) и су-

3075 сл (ОH), 1668 с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

шили Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме

2.99-3.04 м (5Н, NCH₃, H⁸), 3.55 т (2Н, Н⁷, J =

при 50-60°С. Выход 3.15 г (89%), т. пл. 179-181°С

6.9 Гц), 3.92 с (2Н, СН₂NН₂), 6.11 с (2Н, Н²), 8.45

(EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.31 (3Н, NCH₃),

уш. с (3Н, ⁺NH₃), 13.44 с (1Н, ОН). Найдено, %:

2.71 т (2Н, Н⁸, J = 6.0 Гц), 3.31-3.70 м (4Н, Н⁵,

C 50.12; H 5.43; Cl 12.09; N 9.44. C₁₂H₁₄N₂O4.HCl.

Н⁷), 3.90 с (3Н, ОСН₃), 4.38 с (2Н, СН₂NН), 5.95 с

Вычислено, %: C 50.27; H 5.27; Cl 12.36; N 9.77.

(2Н, Н²), 7.40-7.54 м (3Н, Н^3'-5')¹, 7.83-7.86 м (2Н,

Н^2',6'), 8.53 уш. с (1H, NH). Найдено, %: C 67.60; H

4-Гидрокси-6-метил-7,8-дигидро-6H-[1,3]ди-

6.01; N 7.67. C₂₀H₂₂N₂O₄. Вычислено, %: C 67.78;

оксоло[4,5-g]изохинолин-5-он (6). Смесь 2.35 г

H 6.26; N 7.90.

(10 ммоль) изохинолона 2, 4 мл ледяной уксусной

кислоты и 4 мл конц. HCl кипятили 1.5 ч, затем

4-Амино-N-[(4-метокси-6-метил-5,6,7,8-

охлаждали, добавляли 20 мл воды и нейтрализо-

тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохино-

вали раствором NH₄OH до pH = 5-6. Осадок от-

лин-9-ил)метил]бензамид

(8б). Сначала ана-

фильтровывали и сушили. Выход 1.75 г (79%),

логично из 2.50 г (10 ммоль) амина 7 и 2.15 г

т. пл. 136-137°С (EtOAc). ИК спектр, ν, см^-1: 3075

(11 ммоль)

4-нитробензоилхлорида получали

сл (ОH), 1668 с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

4-нитропроизводное бензамида, которое без до-

2.85-2.90 м (2Н, H⁸), 3.00 с (3Н, NCH₃), 3.51 т (2Н,

полнительной очистки добавляли по частям при

Н⁷, J = 6.9 Гц), 6.03 с (2Н, Н²), 6.42 с (1Н, Н⁹), 13.05

интенсивном перемешивании к кипящей смеси

с (1Н, ОН). Найдено, %: C 59.80; H 5.20; N 6.60.

5.6 г мелкоизмельченного железа, 5 мл ледяной

C₁₁H₁₁NO₄. Вычислено, %: C 59.73; H 5.01; N 6.33.

CH₃COOH и 100 мл EtOH. Смесь кипятили 2-3 ч

(контроль ТСХ), затем фильтровали горячей. Шлам

Оксалат

(6-метил-4-метокси-5,6,7,8-тетра-

гидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-ил)ме-

обрабатывали горячим EtOH (3×30 мл), и отгоняли

растворитель в вакууме при 70-80°С. Выход 2.95 г

тиламина (7). К раствору 22.12 г (0.1 моль) диги-

(80%), т. пл. 219-221°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

дрокотарнина 3 в 50 мл конц. HCl прибавляли по

м. д.: 2.31 (3Н, NCH₃), 2.46-2.48 м (2Н, Н⁸), 2.69

частям при перемешивании и охлаждении 14.82 г

т (2Н, Н⁷, J = 6.0 Гц), 3.30 с (2Н, Н⁵), 3.89 с (3Н,

(0.11 моль) N-(гидроксиметил)-2-хлорацетамида.

Полученную смесь перемешивали 2 ч при 20-25°С,

ОСН₃), 4.32 с (2Н, СН₂NН), 5.55 уш. с (2Н, NH₂),

5.94 с (2Н, Н²), 6.50-6.53 м (3Н, Н^3',5), 7.56-7.60

затем добавляли 100 мл воды и кипятили еще

м (2Н, Н^2',6'), 7.99 уш. с (1H, NH). Найдено, %: C

2 ч. После охлаждения смесь нейтрализовали рас-

65.22; H 6.01; N 11.00. C₂₀H₂₃N₃O₄. Вычислено, %:

твором K₂CO₃. Продукт реакции экстрагировали

C 65.03; H 6.28; N 11.37.

CHCl₃ (4×20 мл), экстракт сушили Na₂SO₄, и отго-

няли растворитель в вакууме при 30-35°С. Выход

3-Амино-N-[(4-метокси-6-метил-5,6,7,8-

20.35 г (81%). Соединение переводили в оксалат

тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохино-

действием раствора щавелевой кислоты в этаноле,

лин-9-ил)метил]бензамид (8в) получали анало-

т. пл. 217-220°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

гично из 2.5 г (10 ммоль) амина 7 и 2.15 г (11 ммоль)

2.61 (3Н, NCH₃), 2.90-2.94 м (4Н, Н⁸, Н⁷), 3.72 с

3-нитробензоилхлорида. Нитропроизводное вос-

(2Н, Н⁵), 3.91 с (2Н, СН₂NH₂), 3.96 с (3Н, ОСН₃),

станавливали, как описано выше. Выход 2.65 г

4.20 уш. с (6Н, ⁺NH₃), 6.02 с (2Н, Н²). Найдено,

(72%), т. пл. 196-198°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н,

%: C 57.29; H 6.02; N 9.34. C₂₆H₃₆N₄O6.Н₂С₂О₄.

δ, м. д.: 3.02-3.05 м (3Н, NCH₃), 3.24 т (2Н, Н⁸, J =

Вычислено, %: C 57.14; H 6.16; N 9.52.

5.9 Гц), 3.62 с (2Н, Н⁵), 3.96 с (3Н, ОСН₃), 4.03 с

N-[(6-Mетил-4-метокси-5,6,7,8-тетра-

¹ Здесь и далее цифрами со штрихом обозначены протоны

гидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-ил)ме-

арильного заместителя.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

266

КАРЦЕВ и др.

(2Н, Н⁷,), 4.30-4.49 м (4Н, СН₂NH, NH₂), 6.05 с

даментальных научных исследований государ-

(2Н, Н²), 7.35-7.39 м (1Н, Н^5'), 7.49 т (1Н, Н^4', J =

ственных академий наук на 2013-2020 годы (тема

7.8 Гц), 7.68-7.74 м (2Н, Н^2',6'), 8.81 уш. с (1Н, NH).

№ 0710-2019-0044) с использованием оборудова-

Найдено, %: C 65.40; H 6.65; N 11.25. C₂₀H₂₃N₃O₄.

ния Центра коллективного пользования Южного

Вычислено, %: C 65.03; H 6.28; N 11.37.

федерального университета.

Этил-2-(6-метил-4-метокси-5,6,7,8-тетра-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

гидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-9-сульфо-

ниламино)ацетат (9а). Смесь 5.15 г (0.02 моль)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

гидрохлорида 1,2-дигидрокотарнина 3 и 30 мл

интересов.

CHCl₃ охлаждали до -10°С, затем в течение 1 мин

при интенсивном перемешивании прибавляли

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

13.98 г (0.12 моль) хлорсульфоновой кислоты.

1. Kartsev V.G., Zubenko A.A., Morkovnik A.S., Divae-

Полученную смесь выдерживали 20 мин при ком-

va L.N. // Tetrahedron Lett. 2015. Vol. 56. P. 6988. doi

натной температуре, затем 30 мин при 45°С. После

10.1016/j.tetlet.2015.10.103

охлаждения до 0^ºС, выливали в смесь 16.08 г

2. Beke D. // Adv. Heterocycl. Chem. 1963. Vol. 1. P. 167.

(0.42 моль) NaOH и 150 г измельченного льда и

doi 10.1016/S0065-2725(08)60525-5

перемешивали 10 мин. Отделяли органический

3. Choudhury S.K., Rout P., Parida B.B., Florent J-C.,

слой и приливали его к смеси 15 мл CHCl₃, 2.79 г

Johannes L., Phaomei G., Bertounesque E., Rout L. //

(0.02 моль) гидрохлорида этилового эфира глици-

Eur. J. Org. Chem. 2017. P. 5275. doi 10.1002/

на и 4.05 г (0.04 моль) триэтиламина. Полученную

ejoc.201700471

4. Khrustalev V.N., Krasnov K.A., Timofeeva T.V. //

смесь выдерживали 10 ч при комнатной темпе-

J. Mol. Struct. 2008. Vol. 878. P. 40. doi 10.1016/j.

ратуре, затем промывали водой (3×15 мл), суши-

molstruc.2007.07.036

ли Na₂SO₄, и отгоняли растворитель в вакууме

5. Шварцсберг М.С., Василевский С.Ф., Костров-

при 20-30°С. Выход 4.7 г (61%), т. пл. 136-137°С

ский М.С., Котляревский И.Л. // ХГС. 1969. С. 1055;

(EtOAc). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.11 т (3Н,

Shvartsberg M.S., Vasilevskii S.F., Kostrovskii V.G., Kot-

СН₃СН₂, J = 7.1 Гц), 2.32 с (3Н, NСН₃), 2.47-2.49

lyareskii I.L. // Chem. Heterocycl. Comp. 1972. Vol. 5.

м (2Н, H⁸), 3.00 т (2Н, Н⁵, J = 5.9 Гц), 3.30 с (2Н,

P. 797. doi.10.1007/BF00475858

Н⁷), 3.73 с (2Н, СН₂NH), 3.94-4.01 м (5Н, ОСН₃,

6. Ухин Л.Ю., Гольдинг И.Р., Карцев В.Г. // ХПС.

СН₂СН₃), 6.03 с (2Н, Н²), 8.13 c (1H, NH). Найдено,

2004. Т. 40. С. 133; Ukhin L.Yu, Gol’ding I.R., Kar-

%: C 49.80; H 5.30; N 6.90; S 8.02. С₁₆H₂₂N₂O₇S.

tsev V.G. // Chem. Nat. Compd. 2004. Vol. 40. P. 156.

Вычислено, %: C 49.73; H 5.74; N 7.25; S 8.30.

doi 10.1023/B:CONC.0000033934.74690.21

7. Hope E., Robinson R. // J. Chem. Soc. Trans. 1911. Vol. 99.

трет-Бутил-4-[(6-метил-4-метокси-5,6,7,8-

P. 2114. doi 10.1039CT9119902114

тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохино-

8. Масленникова Г.Н., Лазуревский Г.В. // Докл. АН

лин-9-ил)сульфанил]пиперазин-1-илкарбокси-

СССР. 1950. Т. 72. С. 305.

лат (9б) получали аналогично из гидрохлорида ко-

9. Масленникова Г.Н., Лазуревский Г.В. // Докл. АН

тарнина 3 и трет-бутил пиперазин-1-илкарбокси-

СССР. 1951. Т. 73. С. 1604.

лата. Выход 59%, т. пл. 186-188°С (циклогексан).

10. Краснов К.А. Карцев В.Г., Василевский С.Ф. //

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.39 с (9Н, СН₃), 2.31 с

ХПС. 2004. Т. 41. С. 360; Krasnov K.A., Kartsev V.G.,

(2Н, NСН₃), 2.46-2.48 м (2Н, H⁸), 2.48 с (2Н, Н⁵),

Vasilevskii S.F. // Chem. Nat. Comрd. 2005. Vol. 41.

2.95-3.30 м (8Н, СН₂, пиперазин-1-ил), 3.38 с (2Н,

P. 446. doi 10.1007/s10600-005-0174-z

Н⁷), 4.02 с (3Н, ОСН₃), 6.07 с (1Н, Н²). Найдено,

11. Mohrle H., Grimm B. // Arch. Pharm. 1986. Vol. 319.

P.835. doi 10.1002/ardp.19863191110

%: C 53.40; H 6.82; N 9.25; S 6.83. С₂₁H₃₁N₃O₇S.

12. Краснов К.А., Карцев В.Г. // ЖОрХ. 2002. Т. 38. С. 478;

Вычислено, %: C 53.72; H 6.65; N 8.95; S 6.83.

Krasnov K.A., Kartsev V.G. // Russ. J. Org. Chem. 2002.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Vol. 38. P. 457. doi 10.1023/A:1016354730304

13. Schneider W., Mueller B. // Lieb. Ann. 1958. Vol. 615.

Работа выполнена при финансовой поддерж-

P. 34. doi 10.1002/jlac.19586150106

ке Министерства образования и науки РФ (грант

14. Краснов К.А. Карцев В.Г., Хрусталёв В.Н. // ХПС.

№ 4.5821.2017/8.9) в рамках Программы фун-

2008. Т. 44. С. 38; Krasnov K.A., Kartsev V.G.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020

НОВЫЕ СТРУКТУРНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА КОТАРНИНА

267

Khrustalev V.N. // Chem. Nat. Comp. 2008. Vol. 44.

J. Mol. Struct. 2008. Vol. 878. P. 40. doi 10.1016/j.

P. 48. doi 10.1007/s10600-008-0013-0

molstruc.2007.07.036

15. Min C., Sanchawala A., Seidel D. // Org. Lett. 2014.

24. Wang H.-Y., Burns B.L. Pat. WO 2015/54027 A1 (2015).

Vol. 16. P. 2756. doi 10.1021/ol501073f

25. Burns B.L., Wang H.-Y., Lin N.-H., Blasko A. Pat. WO

16. Bergonzini G.,Schindler C.S., Wallentin C.-J., Jacob-

2010051476 A1 (2009).

sen E.N., Stephenson C.R.J. // Chem. Sci. 2014. Vol. 5.

26. Zubenko A.A., Kartsev V.G., Morkovnik A.S., Divae-

P. 112. doi 10.1039/C3SC52265B

va L.N., Suponitsky K.Yu. // Chem. Select. 2016. Vol. 1.

17. Wang T., Schrempp M., Berndhäuser A., Schiemann O.,

P. 2560. doi 10.1002/slct.201600727

Menche D. // Org. Lett. 2015. Vol. 17. P. 3982.

27. Зубенко А.А., Диваева Л.Н., Морковник А.С., Кар-

doi 10.1021/acs.orglett.5b01845

цев В.Г., Дробин Ю.Д., Сербиновская Н.М., Фети-

18. Burks H.E., Karki R.G., Kirby C.A., Nunez J., Peukert S.,

сов Л.Н., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А., Лящен-

Springer C., Sun Y., Thomsen N.M.-F. Pat. WO

ко Л.А. // Биоорг. хим. 2017. Т. 43. С. 311; Zuben-

2015/92634 A1 (2015).

ko A.A., Divaeva L.N., Morkovnik A.S., Kartsev V.G.,

19. Mahmoudian M., Rahimi-Moghaddam P. // Recent

Drobin Y.D., Serbinovskaya N.M, Fetisov L.N.,

Pat. Anti-Cancer Drug Disc. 2009. Vol. 4. P. 92.

Bodryakov A.N., Bodryakova M.A., Lyashenko L.A. //

doi 10.2174/157489209787002524

Russ. J. Bioorg. Chem. 2017. Vol. 43. P. 311. doi

20. Краснов К.А. Карцев В.Г., Юрова М.Н. // ХПС.

10.1134/S1068162017030189

2001. Т. 37. С. 465; Krasnov K.A., Kartsev V.G., Yuro-

28. Zubenko A.A., Kartsev V.G., Morkovnik A.S., Divae-

va M.N. // Chem. Nat. Comp. 2001. Vol. 37. P. 543. doi

va L.N., Alexeenko D.V., Borodkin G.S., Suponits-

10.1023/A:1014821016904

ky K.Y., Klimenko A.I. // Tetrahedron Lett. 2017. Vol. 58.

21. Krasnov K.A., Kartsev V.G., Khrustalev V.N. //

P. 1233. doi 10.1016/j.tetlet.2017.02.036

Heterocycles. 2007. Vol. 71. P. 13. doi 10.3987/COM-

29. Bernhard H.O., Snieckus V. // Tetrahedron.1971. Vol. 27.

P. 2091. doi 10.1016/S0040-4020(01)91607-2

06-10854

30. Janssen R.H.A.M., Wijkens P., Krijk C., Biessels H.W.A.,

22. Краснов К.А. Карцев В.Г., Хрусталёв В.Н. // Изв.

Menichinis F., Theuns H.G. // Phytochem. 1990. Vol. 29.

АН. Сер. хим. 2002. Т. 51. С. 1418; Krasnov K.A.,

Kartsev V.G., Khrustalev V.N. // Russ. Chem. Bull. 2002.

P. 3331. doi 10.1016/0031-9422(90)80210-8

Vol. 51. P. 1540. doi 10.1023/A:1020983527851

31. Semonsky M. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1951.

23. Khrustalev V.N., Krasnov K.A., Timofeeva T.V. //

Vol. 15. P. 1024. doi 10.1135/cccc19501024

New Structural Modifications of Cotarnine Alkaloid Derivatives

Cotarnone and Dihydrocotarnine

V. G. Kartsev^a, A. A. Zubenko^b, L. N. Divaeva^c,*, A. S. Morkovnik^c,

T. K. Baryshnikova^d , and V. Z. Shirinian^d

^aInterBioScreen Ltd, Chernogolovka, 142432 Russia

^bNorth Caucasian Zonal Veterinary Research Institute, Federal Rostov Agrarian Scientific Center,

Novocherkassk, 346406 Russia

^cInstitute of Physical and Organic Chemistry of Southern Federal University, Rostov-on-Don, 344090 Russia

^dN. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: divaevaln@mail.ru

Received July 22, 2019; revised July 22, 2019; accepted July 25, 2019

Simplest derivatives of the cotarnine alkaloid, like cotarnone and 1,2-dihydrocotarnine, undergo electrophilic

Ahorn acylamidomethylation (with 60-95% yield) and sulfochlorination with chlorosulfonic acid at position 5.

At the same time cotarnone and its derivatives undergo additional O-protodemethylation. Using these and some

other reactions, we synthesized a number of previously unknown derivatives of two substrates with 5-chloro-

acetamidomethyl, 5-arylaminomethyl, 5-aminomethyl and 5-sulfamide groups.

Keywords: cotarnine, dihydrocotarnine, O-demethylation, amidoalkylation, sulfochlorination

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 2 2020