ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 3, с. 365-370

УДК 547.854.83

ОСОБЕННОСТИ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИИ

ЧЕРНЯКА-АЙНХОРНА С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ

ПРОИЗВОДНЫМИ 2-ТИОУРАЦИЛА И

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПОЛУЧЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

А. С. Бабушкин^a, Е. А. Ручко^b, А. Ю. Марышев^c, Д. Шольц^d

^a Волгоградский государственный технический университет, пр. Ленина 28, Волгоград, 400005 Россия

^bЗАО «Фарм-Синтез», Москва, 111024 Россия

^cЛУКОИЛ-Волгограднефтепереработка, Волгоград, 400029 Россия

^dРега институт медицинских исследований, Лёвен, B 3000 Бельгия

*e-mail: d.sheikin@yandex.ru

Поступило в Редакцию 2 августа 2019 г.

После доработки 2 августа 2019 г.

Принято к печати 6 августа 2019 г.

Реакция Черняка-Айнхорна с участием 6-амино-, 6-метил- и 6-(трифторметил)производных 2-тио-

урацила с N-(бромметил)фталимидом в основной среде приводит к образованию продуктов

S-амидометилирования с 6-метил/(трифторметил)производными и к разложению продуктов алкилиро-

вания в случае 6-амино-2-тиоурацила. Исследование полученных соединений in vitro показало отсутствие

у них заметной цитотоксичности и анти-ВИЧ-1/2 активности.

Ключевые слова: реакция Черняка-Айнхорна, амидоалкилирование, производные 2-тиоурацила, ВИЧ-

1/2

DOI: 10.31857/S0044460X20030051

В ряду S-фталимидоалкилпроизводных 2-тио-

использован NaH. Сведения о зависимости выхода

урацила, были найдены соединения, обладающие

продуктов этих реакций от условий и химической

антимикотическими и противобактериальными

природы реагентов объединены в табл. 1.

свойствами [1, 2]. В основе получения этих ве-

В отличие от производных

2-[(2-фталими-

ществ лежит реакция амидоалкилирования соот-

доэтил)сульфанил]- и

2-[(3-фталимидопропил)-

ветствующих производных

2-тиоурацила N-(2-

сульфанил]пиримидин-4(3H)-она, обладающих

бромэтил)- и N-(3-бромпропил)фталимидами в

ценными практическими свойствами, соответ-

присутствии K₂CO₃ в безводном ДМФА (схема 1).

ствующие аналоги, в которых атом серы и фраг-

Структурные аналоги этих соединений, обладаю-

мент фталимида разделены одной метиленовой

щие анти-ВИЧ-1 активностью в микромолярном

группой, не описаны. В связи с этим мы изучили

и субмикромолярном диапазоне концентраций,

амидометилирование (реакция Черняка-Айнхорна

были описаны ранее [3], причем в реакции ами-

[4]) производных 2-тиоурацила с использованием

доалкилирования соответствующих производных

N-(бромметил)фталимида в качестве алкилирую-

2-тиоурацила применялся как алкилирующий

щего агента. Для проведения этой реакции была

агент п-толуолсульфонат

2-(фталимидо)этанола

использована традиционно применяемая в таких

в безводном ДМФА, а в качестве основания был

случаях комбинация основания и растворителя -

365

366

НОВАКОВ и др.

Схема 1.

(CH₂)_nX

R¹

(CH₂)_n

основание, ДМФА

R²

N R²

Таблица 1. Фталимидоалкилирование производных 2-тиоурацила в основной средe

R¹

R²

Выход, %

R¹

R²

Выход, %

OTs

83 [3]^а

3,4-CH₂O₂C₆H₃

72 [1]^б

n-Pr

OTs

61 [3]^а

3,4-(MeO)₂C₆H₃

61 [1]^б

OTs

62 [3]^а

4-ClC₆H₄CH₂

69 [2]^б

2,6-F₂C₆H₃CH₂

OTs

73 [3]^а

4-ClC₆H₄CH₂

62 [2]^б

2-F-6-

OTs

62 [3]^а

n-Pr

57 [1]^б

ClC₆H₃CH₂

OTs

51 [3]^а

n-Pr

64 [1]^б

62 [1]^б

3,4-CH₂O₂C₆H₃

77 [1]^б

86 [1]^б

3,4-CH₂O₂C₆H₃

68 [1]^б

3,4-CH₂O₂C₆H₃

76 [1]^б

4-ClC₆H₄CH₂

71 [2]^б

3,4-(MeO)₂C₆H₃

67 [1]^б

4-ClC₆H₄CH₂

64 [2]^б

^а Условия реакции: [2-тиоурацил] = 247 ммоль/л, 2-тиоурацил:тозилат 2-фталимидоэтанола:NaH = 1.0:1.14:1.03, K₂CO₃, ДМФА.

^б Условия реакции: [2-тиоурацил] = 200 ммоль/л, 2-тиоурацил:N-замещенный фталимид:K₂CO₃ = 1.0:1.1:1.1, ДМФА, 25°C, 24 ч.

K₂CO₃ в безводном ДМФА. В качестве заместите-

2-тиоурацилом в присутствии конц. H₂SO₄ (класси-

лей в положение 6 пиримидинового гетероцикла

ческий вариант проведения реакции Черняка-

2-тиоурацила были введены группы, обладающие

Айнхорна) приводит к образованию продуктов

различными электронными эффектами (CH₃, NH₂,

замещения по положению 5 пиримидинового гете-

CF₃). Производные 6-(трифторметил)-2-тиоураци-

роцикла с выходом до 80% (схема 2) [7].

ла, как и 6-(полифторалкил)-2-тиоурацила, при-

Нам предстояло установить направление заме-

влекали внимание отечественных [5] и зарубеж-

щения в производных урацила при взаимодействии

ных исследователей [6] в связи с разнообразной

с N-(бромметил)фталимидом. При взаимодействии

фармакологической активностью.

6-метил- (1) и 6-(трифторметил)-2-тиоксо-2,3-ди-

Известно, что N-(2-бромэтил)фталимид и

гидропиримидин-4(1Н)-она (2) с N-(бромметил)-

N-(3-бромпропил)фталимид в основной сре-

фталимидом образуются продукты замещения по

де реагируют с производным

2-тиоурацила с

атому серы (схема 3). Эти вещества были выделе-

образованием продуктов замещения преиму-

ны методом препаративной ВЭЖХ в чистом виде,

щественно по атому серы [5, 6]. Ранее при на-

а их структура доказана с использованием методов

правленном поиске средств лечения базедо-

корреляционной спектроскопии ЯМР. Та же реак-

вой болезни было установлено, что реакция

ция с участием 6-амино-2-тиоурацила 3 привела к

N-(гидроксиметил)бензамида, N-(гидроксиметил)-

разложению продуктов алкилирования с образова-

фталимидаиN-(гидроксиметил)сахарина с6-метил-

нием сложной смеси соединений.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

ОСОБЕННОСТИ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИИ ЧЕРНЯКА-АЙНХОРНА

367

Схема 2.

NCH₂OH

BzNHCH₂OH

NHBz

H₂SO₄

X = C(O) (т. пл. 240-242°С [7]), SO₂ (т. пл. 246°С [7]).

Схема 3.

NCH₂Br

N S

K₂CO₃, ДМФА

1, 2

4, 5

R = СH₃ (1, 4), CF₃ (2, 5).

Таким образом, полученные нами данные отли-

время как нуклеофильные свойства атома серы по-

чаются от результатов амидометилирования 6-ме-

давляются протонированием серной кислотой. В

тил-2-тиоурацила [7]. Вероятно, это различие свя-

реакции 6-амино-2-тиоурацила с N-(бромметил)-

зано с изменением механизма реакции в зависимо-

фталимидом, по-видимому, производное урацила

сти от кислотности среды и от природы исходного

выполняет роль нейтрального нуклеофила, в ре-

амидометилирующего реагента. Возможные меха-

зультате чего образуется неустойчивый интерме-

низмы этих взаимодействий приведены на схеме 4.

диат, который затем разлагается с образованием

сложной смеси веществ (схема 5).

Вероятно, реакция в основной среде протека-

ет как бимолекулярное нуклеофильное замеще-

Так как производные 2-[(2-фталимидоэтил)-

ние, где в роли нуклеофила выступает получен-

сульфанил]пиримидин-4(3H)-она обладают анти-

ный in situ анион 6-метил-2-сульфанилпирими-

ВИЧ-1 активностью [3], производные 2-[(фтал-

дин-4(3Н)-она. При проведении реакции в кислой

имидометил)сульфанил]пиримидин-4(3H)-она

среде из N-(гидроксиметил)фталимида генериру-

и 5 были подвергнуты соответствующим иссле-

ется катион, выполняющий роль атакующей ча-

дованиям in vitro. Результаты этих исследований,

стицы в реакции электрофильного замещения, в то

выполненных с использованием инфицированных

Таблица 2. Противовирусная активность и цитотоксичность производных 2-[(фталимидометил)сульфанил]пирими-

дин-4(3H)-она 4 и 5

ЭК_50а, мкмоль/л

ЦК_50б,

ИС

ИС^в

№

ВИЧ-1(NL4.3)

ВИЧ-2(ROD)

мкмоль/л

ВИЧ-1(NL4.3)

ВИЧ-2(ROD)

>331.87

>281.46

^аЭК₅₀- эффективная концентрация вещества, вызывающая 50%-ное снижение цитопатических эффектов ВИЧ-1 в колонии кле-

ток. ^бЦК₅₀- цитотоксическая концентрация вещества, вызывающая 50%-ное снижение числа жизнеспособных квазиинфициро-

ванных клеток. ^вИС - индекс селективности относительно ЦК₅₀и ЭК₅₀.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

ОСОБЕННОСТИ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИИ ЧЕРНЯКА-АЙНХОРНА

369

Схема 5.

K₂CO₃

NCH₂Br

+ KBr + KHCO

ДМФА

H₂N

Продукты разложения

диким штаммом ВИЧ-1(NL4.3) и ВИЧ-2(ROD),

дополняли методом ELSD с детектором Sedex 85

а также квазиинфицированных колоний клеток

и масс-спектрометром Agilent

6310 (скорость

Т-клеточного лейкоза (МТ-4), приведены в табл. 2.

потока - 1 мл/мин, УФ детектирование, λ = 220 нм)

с использованием градиента от 5 до 100% элюента

Из полученных данных видно, что соединения

Б в элюенте А за 20 мин с последующим изокра-

4 и 5, в отличие от аналогов, не проявляют значи-

тическим элюированием 100%-ным элюентом Б в

мых цитотоксических и противовирусных свойств

течение 2 мин. Элюенты: А - 0.01% СF₃C(O)OH-

в изученном диапазоне концентраций.

H₂O, Б - 0.01% СF₃C(O)OH-MeCN. Элементный

Таким образом, впервые установлено, что

анализ выполняли на приборе Vario EL Cube. Для

направление реакции фталимидоалкилирования

ТСХ использовали пластины Polygram Sil G UV₂₅₄,

5-замещенных прозводных 2-тиоурацила проте-

визуализация в УФ свете (λ = 254 нм).

кает по атому серы в основной среде, в то время

Алкилирование производных 2-тиоурацила

как в кислой среде реакция проходит по атому

2-(бромметил)-2Н-изоиндол-1,3-дионом (общая

углерода С⁵ пиримидинового гетероцикла.

методика). Смесь 1.02 г (7.4 ммоль) свежепрока-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ленного K₂СО₃, 7.0 ммоль соответствующего 2-тио-

урацила 1-3 и 7.7 ммоль 2-(бромметил)-2Н-изо-

В работе использовали реактивы фирмы «Alfa

индол-1,3-диона в 20 мл безводного ДМФА пе-

Aesar» и растворители фирмы

«Компонент-

ремешивали при комнатной температуре 72 ч.

Реактив». Для ВЭЖХ-анализа использовали аце-

Реакционную массу фильтровали, фильтрат упа-

тонитрил (Panreac, ВЭЖХ). Растворители осуша-

ривали досуха при пониженном давлении. Осадок

ли по стандартным методикам [8].

минеральных солей на фильтре растворяли в 1 М.

Спектры ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆) зарегистрирова-

водной Н₃РО₄ и объединяли полученный раствор с

ны на приборе Bruker Avance II 400, оснащенном

кубовым остатком. Полученную смесь фильтрова-

инверсным датчиком с Z-градиентной катушкой,

ли. Осадок на фильтре хорошо промывали водой,

внутренний стандарт - ТМС. ИК спектры записаны

из фильтрата органические вещества извлекали

на приборе ИК-Фурье Nicolet-6700 (Termo Electron

EtOAc (3×50 мл). Осадок с фильтра сушили на воз-

Co). Препаративное разделение продуктов реак-

духе до постоянной массы, органический экстракт

ции с помощью ВЭЖХ проводили на полупрепара-

сушили безводным MgSO₄. Осушенный органиче-

тивном комплексе с насосами Gilson (блоки 305 и

ский экстракт упаривали досуха при нормальном,

306), манометрическим модулем Gilson 805, детек-

а затем при пониженном давлении. Остаток сме-

тором Jetchrom UVV-105, колонкой ReproSil Pure

шивали с осадком с фильтра и выпаривали в смеси

Basic C 18 250×20 мм, 10 нм (скорость потока -

с толуолом (3×50 мл) при пониженном давлении.

10 мл/мин, УФ детектирование, λ = 220 нм). ВЭЖХ-

В остатке получили технический продукт реакции,

МС анализ очищенных веществ проводили на ана-

который подверагли дополнительной очистке с ис-

литическом приборе на базе Agilent 1200 серии и

пользованием препаративной ВЭЖХ.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

370

НОВАКОВ и др.

2-{[(6-Метил-4-оксо-1,2-дигидропиримидин-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

2-ил)сульфанил]метил}-2H-изоиндол-1,3-дион

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

(4). Выход 63%, т. пл. 251.5-252.1°C, Rf

0.38

интересов.

(EtOAc-гексан,

2:1). ИК спектр (вазелиновое

масло), ν, см^-1: 3006, 1778, 1719, 1574, 1540, 1464,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1292, 708. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц), δ, м. д.: 2.07 с

1. Attia M.I., Kansoh A.L., El-Brollosy N.R. // Monatsh.

(3H, СН₃), 5.42 с (2Н, SСН₂), 6.06 с (1Н, СН), 7.86-

Chem. 2012. Вd 145. H. 11. S. 1825. doi 10.1007/

7.93 м (4Н_Ar), 12.44 с (1Н, NН). Масс-спектр, m/z

s00706-014-1253-2

(I, %): 302.3 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 56.01;

2. Attia M.I., El-Emam A.A., Al-Turkistani A.A., Kansoh A.L.,

H 3.72; N 14.08; S 10.51. C₁₄H₁₁N₃O₃S. Вычислено,

El-Brollosy // Molecules. 2014. Vol. 19. N 1. P. 279. doi

%: C 55.80; H 3.68; N 13.95; S 10.64.

10.3390/molecules19010279

3. Навроцкий М.Б. // Хим.-фарм. ж. 2005. Т. 39. № 9.

2-{[(6-Трифторметил-4-оксо-1,4-дигидро-

С. 16; Navrotskii M.B. // Pharm. Chem. J. 2005. Vol. 39.

пиримидин-2-ил)сульфанил]метил}-2H-изо-

N 9. P. 466. doi 10.1007/s11094-006-0002-1

индол-1,3-дион (5). Выход 57%, т. пл. 248.4-

4. Вацуро К. В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в ор-

249.7°C (разл.), Rf 0.11 (гексан-EtOAc-MeOH,

ганической химии. М.: Химия, 1976. С. 9.

12:3:1), Rf 0.55 (CHCl3-MeOH, 19:1), Rf

0.61

5. Иванова А.Е., Худина О.Г., Бургарт Я.В., Перво-

(EtOAc-гексан, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3485, 3009,

ва М.Г., Улитко М.В., Ежикова М.А., Салоутин В.И,

2952, 1776, 1721, 1597, 1555, 1481, 1467, 1315, 708.

Кодесс М.И. // Изв. АН. 2019. № 6. С. 1990; Ivano-

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц), δ, м. д.: 5.44 с (2H,

va А.E., Khudina O.G., Burgart Y.V. Pervova M.G.,

СH₂), 6.68 с (1H, СH), 7.86-7.92 м (4H_Ar), 13.47 с

UlitkoM.V., Ezhikova M.A., Saloutin V.I., Kodess M.I. //

(1H, NH). Масс-спектр, m/z (I, %): 356.3 (100) [M +

Russ. Chem. Bull. 2019. Vol. 68. N 6. P. 1190. doi

H]⁺. Найдено, %: C 46.98; H 2.31; N 12.00; S 8.97.

10.1007/s11172-019-2538-8

C₁₄H₈F₃N₃O₃S. Вычислено, %: C 47.33; H 2.27; N

6. Choi H.-J. Yu S.-T, Lee K.-I., Choi J.-K, Chang B.-Y,

Kim S.-Y. // Exp. Parasitol. 2014. Vol. 143. N 1. P. 24.

11.83; S 9.02.

doi 10.1016/j.exppara.2014.05.002

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

7. Monti L., Franchi G. // Gazz. Chim. Ital. 1951.

Vol. 81. P. 191.

Работа выполнена при поддержке Российского

8. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая хи-

научного фонда (грант № 19-13-00123) с использо-

мия. Реакции и синтезы в практикуме органической

ванием оборудования Центра коллективного поль-

химии и научно-исследовательской лаборатории.

зования «ИОХ-Акрус».

М.: Мир, 1999.

Some Features of The Tscherniac-Einhorn Reaction

with 2-Thiouracil Derivatives

I. A. Novakov^a, D. S. Sheikina,*, V. V. Chapurkin^a, M. B. Navrotskii^a,

A. S. Babushkin^a, E. A. Ruchko^b, A. Yu. Maryshev^c, and D. Schols^d

^a Volgograd State Technical University, Volgograd, 400005 Russia

^b Farm-Synthesis, Moscow, 111024 Russia

^c LUKOIL-Volgogradneftepererabotka, Volgograd, 400029 Russia

^dRega Institute for Medical Research, Leuven, B 3000 Belgium

*e-mail: d.sheikin@yandex.ru

Received August 2, 2019; revised August 2, 2019; accepted August 6, 2019

The Tscherniac-Einhorn reaction of 6-methyl and 6-(trifluoromethyl) derivatives of 2-thiouracil with

N-(bromomethyl)phthalimide in under basic catalysis leads to the formation of S-amidomethylation products.

When using 6-amino derivative of 2-thiouracil, decomposition of the alkylation products occurs. An in vitro

study of the compounds obtained showed their lack of cytotoxicity and anti-HIV-1/2 activity.

Keywords: Tscherniac-Einhorn reaction, amidoalkylation, 2-thiouracil derivatives, HIV-1/2

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020