ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 3, с. 403-408

УДК 547.461.4

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

N-АМИНОМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ЭТОСУКСИМИДА И ПУФЕМИДА

Н. А. Пагутян, Г. А. Паносян, Г. А. Геворгян*

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии

Национальной академии наук Республики Армения, пр. Азатутян 26, Ереван, 0014 Армения

*e-mail: gyulgev@gmail.com

Поступило в Редакцию 31 июля 2019 г.

После доработки 6 февраля 2020 г.

Принято к печати 8 февраля 2020 г.

Аминометилированием 3-метил-3-этилпирролидин-2,5-диона (этосуксимида) и 3-(4-изопропоксифенил)-

пирролидин-2,5-диона (пуфемида) 25%-ным водным раствором формалина и алкил(арил)аминами

получены соответствующие N-аминометильные производные. Исследованы антиоксидантная активность

синтезированных соединений и их действие на некоторые параметры системы свертывания крови.

Ключевые слова: N-aминометилирование, этосуксимид, пуфемид, антиоксидантная активность, свер-

тывающая система крови

DOI: 10.31857/S0044460X20030096

Известно, что имиды являются физиологиче-

Аминометилированием

3-метил-3-этилпир-

ски активными веществами широкого спектра

ролидин-2,5-диона (этосуксимида) 1 и 3-(4-изо-

действия, обладающими противомикробной, про-

пропоксифенил)пирролидин-2,5-диона

(пуфе-

тивотуберкулезной, противовирусной, противоо-

мида) 2 25%-ным водным раствором формали-

пухолевой, противосудорожной и другими видами

на и алкил-, арил- и циклическими аминами в

активности [1]. Из них наиболее известные соеди-

этаноле (диоксане) получены соответствующие

нения - этосуксимид и пуфемид - вошли в меди-

N-аминометильные производные 3-19 (схема 1).

цинскую практику как эффективные противосудо-

Соединения 3, 4, 7, 8, растворимые в эфире, эфир-

ным раствором щавелевой кислоты переведены в

рожные и противоэпилептические лекарственные

оксалаты 20-23. Взаимодействием соединения 13

препараты [2]. С другой стороны, на основании

с эфирным раствором хлористого водорода полу-

литературных данных известно, что N-основания

чен соответствующий гидрохлорид 24.

Манниха обладают разнообразными фармакологи-

ческими свойствами (антибактериальными, про-

Строение полученных соединений подтверж-

тивосудорожными, антиоксидантными и др.) [3, 4].

дено данными ЯМР ¹Н, ЯМР¹³С и ИК спектро-

Исходя из имеющихся литературных данных, с це-

скопии. В ИК спектрах соединений 3-7, 14 валент-

лью расширить спектр биологической активности,

ные колебания С=O группы наблюдаются в обла-

нами синтезированы N-аминометильные произво-

сти 1777-1766, 1713-1705 см^-1. Поглощение при

дные этосуксимида и пуфемида; исследованы их

3472-3442 см^-1можно приписать их обертону [5].

антиоксидантная активность и действие на некото-

Исследована антиоксидантная активность

рые параметры системы свертывания крови.

(АОА) синтезированных соединений 6-8, 11-15,

403

404

АКОПЯН и др.

Схема 1.

R²

CH₂O, HNX

R²

R¹

C₂H₂O₄ (HCl)

R¹

C₂H₂O₄(HCl)

NX^.

1, 2

3-19

20-24

R¹ = CH₃, R² = C₂H₅, NX = диэтиламино (3, 20), этилбутиламино (4, 21), дициклогексиламино (5),

морфолин-4-ил

(6,

22),

пиперидин-1-ил

(7,

23),

4-метилфениламино

(8),

4-изопропоксибензиламино

(3, 20), 4-карбоксифениламино (10), 4-ацетилфениламино (11),

4-амино-N-(5-этил-1,3,4,-тиадиазол-2-ил)бензосульфамидо

(12),

(1-бензилфенилциклогексил)-

этиламино

(13,

24); R¹

= H, R²

= i-PrOC₆H₄, NX

4-(4-фторфенил)пиперазино

(14),

4-карбоксифениламино

(15),

4-ацетилфениламино

(16),

4-этоксикарбонилфениламино

(17),

3-бром-фениламино (18), 4-бромфениламино (19).

17, 21, 24 и их действие на некоторые параметры

исследуемые соединения на свертывающую систе-

свертывающей системы крови. Согласно полу-

му крови не действуют.

ченным результатам, производные этосуксимида

Таким образом, аминометилированием этосук-

6, 8, 10, 11, 12 и 21 проявляют слабое проокси-

симида и пуфемида водным раствором формалина

дантное действие, а производные пуфемида 15 и

и алкил(арил)аминами получены соответствую-

24 проявляют слабое антиоксидантное действие.

щие N-аминометильные производные, которые не

Соединения 7, 14 и 17 активностью не обладают

проявили заметную антиоксидантную активность.

(см. таблицу).

Результаты по исследованию влияние на не-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

которые параметры системы свертывания крови

ИК спектры сняты на приборе Nicolet Avatar 330

привели к выводу, что кроме веществ 8, 10, 11 и 21,

FT-IR в вазелиновом масле. Спектры ЯМP ¹Н и ¹³С

которые обладают прокоагулянтной активностью,

зарегистрированы на спектрометре Mercury-300

Определение интенсивности процессов перекисного

Varian (300 и 75 МГц, соответственно) в ДМСО-d₆-

окисления липидов (I)^а

CCl₄, внутренний стандарт - ТМС. Температуры

плавления определены на приборе Boetius.

Разница по сравнению с

№

контролем, %

Исходные

3-метил-3-этилпирролидин-2,5-ди-

он (этосуксимид) 1 и 3-(4-изопропоксифенил)пир-

12.01

20.0

ролидин-2,5-дион (пуфемид) 2 синтезированы по

10.44

4.0

методикам [6] и [7] соответственно.

12.00

20.0

N-Аминометильные производные

3-19.

Смесь 0.01 моль 3-метил-3-этилпирролидин-2,5-

11.50

14.5

диона

1 или

3-(4-изопропоксифенил)пирроли-

12.24

22.0

дин-2,5-дионa 2, 1.3 г (0.011 моль) 25%-ного

12.11

10.6

формалина, 0.011 моль амина в 15 мл этанола

(диоксана) нагревали при 70-80°С в течение 6-

10.00

0.4

7 ч. После удаления этанола к маслообразному

9.33

7.0

остатку добавляли гексан. Вещество растирали,

10.45

4.0

затем растворитель декантировали. Через неко-

торое время вещество закристаллизовывалось.

11.21

12.0

Перекристаллизовывали из смеси диэтиловый

9.73

3.0

эфир-этанол (3:1) или ацетона. Соединения 3, 4, 6,

^аВ расчете на содержание (нМ.) малонового диальдегида в

которые не удалось закристаллизовать, перегоня-

1 мг белка. Контроль - 10.04.

ли при пониженном давлении.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ N-АМИНОМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

405

Оксалаты 20-23 и гидрохлорид 24. К эфир-

18.0 Гц), 2.66 т. т [2H, N(CH)₂, J = 11.3, 6.7 Гц], 4.36

ному раствору соединений 3, 4, 7, 8 медленно до-

д (1H, NCH₂N, J = 13.6 Гц), 4.40 д (1H, NCH₂N,

бавляли по каплям эфирный раствор C₂H₂O₄, aк

J = 13.6 Гц). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 8.1 (CH₃CH₂),

соединению 13 эфирный раствор HCl. Осадок от-

23.1 (CH₃), 25.3, 26.0, 30.3, 32.2, 39.9, 42.8, 52.7,

фильтровывали, перекристаллизовывали из абсо-

57.4 (NCH), 174.9 (CO), 181.6 (CO). Найдено, %: C

лютного ацетона.

71.90; H 10.18; N 8.35. C₂₀H₃₄N₂O₂. Вычислено, %:

1-[(Диэтиламино)метил]-3-метил-3-этил-

C 71.81; H 10.25; N 8.37.

пирролидин-2,5-дион (3). Выход 77%, т. кип. 105 -

3-Метил-3-этил-1-(морфолин-4-илметил)-

107°C (2 мм рт. ст.). ИК спектр, ν, см^-1: 3471,

пирролидин-2,5-дион (6). Выход 94%, т. кип.

1776, 1706 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

130-132°C (2 мм рт. ст.). ИК спектр, ν, см^-1: 3470,

0.87 т (3H, CCH₂CH₃, J = 7.4 Гц), 1.06 т [6H,

1775, 1706 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

N(CH₂CH₃)₂, J = 7.1 Гц], 1.25 с (3H, CCH₃), 1.55

0.90 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.28 с (3H, CCH₃),

д. к (1H, CCH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 1.67 д. к (1H,

1.58 д. к (1H, CH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 1.69 д. к

CCH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 2.38 д (1H, CH₂, J =

(1H, CH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 2.44 д (1H, CH₂,

18.1 Гц), 2.51 к [4H, N(CH₂)₂, J = 7.1 Гц], 2.57 д

J = 18.1 Гц), 2.45-2.49 м [4H, N(CH₂)₂], 2.61 д

(1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 4.34 с (2H, NCH₂N). Спектр

(1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 3.52-3.56 м [4H, O(CH₂)₂],

¹³C, δ_C, м. д.: 8.2 (CH₃CH₂C), 12.6 [(CH₃CH₂)₂N],

4.27 д (1H, NCH₂, J = 13.1 Гц), 4.29 д (1H, NCH₂,

23.4 (CH₃), 30.4 (CCH₂CH₃), 39.6 (CH₂C), 43.3 (C*),

J = 13.1 Гц). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 8.4 (CH₃CH₂),

45.0 [N(CH₂CH₃)₂], 55.5 (NCH₂N). Найдено, %: C

23.5 (CH₃C), 30.4 (CH₂CH₃), 39.5 (CH₂), 43.5 (C),

63.60; H 9.93; N 12.32. C₁₂H₂₂N₂O₂. Вычислено, %:

50.4 [N(CH₂)₂], 59.1 (NCH₂), 65.9 [O(CH₂)₂], 175.6

C 63.68; H 9.80; N 12.38. Оксалат 20. Т. пл. 169-

(CO), 182.3 (CO). Найдено, %: C 59.82; H 8.50; N

170°C.

11.57. C₁₂H₂₀N₂O₃. Вычислено, %: C 59.98; H 8.39;

N 11.66. Оксалат 22. Т. пл. 124-126°C.

1-{[Бутил(этил)амино]метил}-3-метил-3-

этилпирролидин-2,5-дион (4). Выход 48%, т. кип.

3-Метил-3-этил-1-(пиперидин-1-илметил)-

115-118°C (2 мм рт. ст.). ИК спектр, ν, см^-1: 3472,

пирролидин-2,5-дион

(7). Выход

94%, т. пл.

1777, 1707 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.87

65-67°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3450, 1772, 1705

т (3H, CCH₂CH₃, J = 7.4 Гц), 0.92 т (3H, CH₃,Bu,

(CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.89 т (3H,

J = 7.2 Гц), 1.05 т (3H, NCH₂CH₃, J = 7.1 Гц), 1.25

CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.26 с (3H, CH₃), 1.30-1.38 м

с (3H, CCH₃), 1.23-1.36 м (2H, CH₂CH₃,Bu), 1.39-

(2H, γ-CH_2пипер.), 1.46-1.54 м (4H, β,β'-CH_2пипер.),

1.50 м (2H, CH₂C₂H₅,Bu), 1.55 д. к (1H, CCH₂CH₃,

1.56 д. к (1H, CH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 1.68 д. к

J = 13.7, 7.4 Гц), 1.67 д. к (1H, CCH₂CH₃, J = 13.7,

(1H, CH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 2.40 д (1H, CH₂,

7.4 Гц), 2.38 д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 2.43 т (2H,

J = 18.1 Гц), 2.42-2.46 м (4H, α,α'-CH_2пипер.), 2.58 д

NCH₂C₃H₇, J = 6.9 Гц), 2.50 к (2H, NCH₂CH₃, J =

(1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 4.25 д (1H, J = 13.0 Гц), 4.27

7.1 Гц), 2.57 д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 4.33 с (2H,

д (1H, NCH₂, J = 13.0 Гц). Найдено, %: C 65.60; H

NCH₂N). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 8.2 (CH₃CH₂C),

9.25; N 11.70. C₁₃H₂₂N₂O₂. Вычислено, %: C 65.51;

12.7 (CH₃), 13.5 (CH₃), 19.7 (CH₂), 23.4 (CH₃),

H 9.30; N 11.75. Оксалат 23. Т. пл. 123-124°C.

29.3 (CH₂), 30.4 (CH₂), 39.6 (CH₂), 43.2 (C), 45.4

3-Метил-3-этил-1-{[(4-метилфенил)амино]-

(NCH₂), 50.6 (NCH₂), 56.0 (NCH₂) 175.6 (CO),

метил}пирролидин-2,5-дион

(8). Выход

72%,

182.4 (CO). Найдено, %: C 66.15; H 10.22; N 11.16.

т. пл. 65°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3357 (NH), 1772,

C₁₄H₂₆N₂O₂. Вычислено, %: C 66.10; H 10.30; N

1694 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.71 т

11.01. Оксалат 21. Т. пл. 136-138°C.

(3H, CH₃CH₂, J = 7.5 Гц), 1.18 с (3H, CCH₃), 1.47

1-[(Дициклогексиламино)метил]-3-ме-

д. к (1H, CH₂CH₃, J = 13.9, 7.5 Гц), 1.59 д. к (1H,

тил-3-этилпирролидин-2,5-дион (5). Выход 48%,

CH₂CH₃, J = 13.9, 7.5 Гц), 2.19 с (3H, CH₃-Ar),

т. пл. 69-70°C. ИК спектр, ν, см-1: 3442, 1773,

2.34 д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 2.50 д (1H, CH₂, J =

1706 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.85 т

18.1 Гц), 4.80 д (2H, NCH₂, J = 7.7 Гц), 5.67 т (1H,

(3H, CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.20 с (3H, CH₃), 0.94-

NH, J = 7.7 Гц), 6.60-6.65 м (2H, C₆H₄), 6.83-6.88 м

1.43 м (10H, 11CH₂), 1.47-1.79 м (12H, 11CH₂),

(2H, C₆H₄). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 7.9 (CH₃CH₂), 19.9

2.30 д (1H, CH₂, J = 18.0 Гц), 2.50 д (1H, CH₂, J =

(CH₃-Ar), 23.1 (CCH₃), 30.4 (CH₂CH₃), 39.6 (CH₂),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

406

АКОПЯН и др.

43.2 (CCH₃), 48.0 (NCH2),

113.0

(2CH), 125.8,

J = 6.8 Гц), 6.77-6.82 м (2H, C₆H₄), 7.09 уш. т (1H,

128.8

(2CH), 142.7, 174.9 (CON), 181.6 (CON).

NH, J = 6.8 Гц), 7.65-7.70 м (2H, C₆H₄). Спектр

Найдено, %: C 69.28; H 7.65; N 10.69. C₁₅H₂₀N₂O₂.

¹³C, δ_C, м. д.: 8.0 (CH₃), 23.0 (CH₃), 25.3 (CH₃), 30.5

Вычислено, %: C 69.20; H 7.74; N 10.76.

(CH₂CH₃), 39.6 (CH₂), 43.3 (CCH₃), 46.5 (NCH₂),

1-{[(4-Изопропоксибензил)амино]ме-

111.4

(2CH), 126.6,

129.7

(2CH), 149.9,

174.8

(CON), 181.5 (CON), 193.7 (COCH₃). Найдено, %:

тил}-3-метил-3-этилпирролидин-2,5-дион

(9).

C 66.61; H 6.91; N 9.80. C₁₆H₂₀N₂O₃. Вычислено,

Выход 53%, т. пл. 124-125°C. ИК спектр, ν, см^-1:

3455 (NH), 1771, 1703 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H,

%: C 66.65; H 6.99; N 9.72.

δ, м. д.: 0.86 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.22 с (3H,

4-{[(3-Mетил-3-этил-2,5-диоксопирролидин-

CCH₃), 1.30 д (6H, 2CH₃, J = 6.0 Гц), 1.54 д. к (1H,

1-ил)метил]амино}-N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-

CH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 1.65 д. к (1H, CH₂CH₃,

2-ил)бензенсульфонамид

(12). Выход

27.45%,

J = 13.7, 7.4 Гц), 2.36 д (1H, CH₂, J = 18.0 Гц), 2.55

т. пл. 257-260°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3379 (NH),

д (1H, CH₂, J = 18.0 Гц), 3.39 уш. с (1H, NH), 3.60

1770, 1689 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.72

уш. с (2H, NCH₂), 4.47 уш. с (2H, NCH₂N), 4.50

т (3H, CCH₂CH₃, J = 7.4 Гц), 1.19 с (3H, CCH₃),

септет (1H, OCH, J = 6.0 Гц), 6.69-6.74 м (2H,

1.25 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.5 Гц), 1.49 д. к (1H,

C₆H₄), 7.14-7.19 м (2H, C₆H₄). Спектр¹³C, δ_C, м. д.:

CCH₂CH₃, J = 13.7, 7.4 Гц), 1.60 д. к (1H, CCH₂CH₃,

8.2 (CH₃CH₂),

21.6 (CH₃)2, 23.3 (CCH3),

30.4

J = 13.7, 7.4 Гц), 2.41 д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 2.55

(CH₂CH₃), 39.7 (CH₂), 43.2 (CCH₃), 55.1 (NCH₂),

д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 2.74 к (2H, CH₂CH₃, J =

54.4 (NCH₂), 68.6 (OCH), 114.7 (2CH), 129.3 (2CH),

7.5 Гц), 4.80 д (2H, NCH₂, J = 7.3 Гц), 6.67 уш. т (1H,

130.5, 156.1, 175.7 (CO), 182.5 (CO). Найдено, %: C

NH, J = 7.3 Гц), 6.70-6.75 м (2H, C₆H₄), 7.48-7.53

67.79; H 8.28; N 8.85. C₁₈H₂₆N₂O₃. Вычислено, %:

м (2H, C₆H₄). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 8.0 (CH₃CH₂C),

C 67.90; H 8.23; N 8.80.

13.6 (CH₃CH₂), 23.0 (CH₃C), 23.4 (CH₂CH₃), 30.4

(CCH₂), 39.6 (CH₂), 43.3 (C), 47.0 (NCH₂), 111.1

4-{[(3-Метил-3-этил-2,5-диоксопирролидин-

1-ил)метил]амино}бензойная кислота

(10).

(2CH), 127.4 (2CH), 133.4, 147.3, 159.1, 169.1, 175.1

(CO), 181.7 (CO). Найдено, %: C 49.50; H 5.35; N

Выход 70%, т. пл. 186-188°C. ИК спектр, ν, см^-1:

16.11. C₁₈H₂₃N₅O₄S₂. Вычислено, %: C 49.41; H

3358 (NH), 1775, 1698 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H,

δ, м. д.: 0.75 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.21 с (3H,

5.30; N 16.01.

CH₃), 1.43-1.69 м (2H, CH₂CH₃), 2.40 д (1H, CH₂,

1-({[2-(1-Бензилциклогексил)этил]амино}-

J = 18.2 Гц), 2.55 д (1H, CH₂, J = 18.2 Гц), 4.84 д

метил)-3-метил-3-этилпирролидин-2,5-дион

(2H, NCH₂, J = 7.1 Гц), 6.74-6.79 м (2H, C₆H₄), 6.89

(13). Выход 30%, густое масло. Гидрохлорид 24.

уш. т (1H, NH, J = 7.1 Гц), 7.67-7.72 м (2H, C₆H₄),

Т. пл. 154-155°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3361 (NH),

11.68 уш. с (1H, COOH). Спектр¹³C, δ_C, м. д.:

1773, 1702 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

8.0 (CH₃), 23.0 (CH₃), 30.5 (CH₂CH₃), 39.6 (CH₂),

0.92 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.4 Гц), 1.19-1.37 м (5H,

43.3 (CCH₃), 46.7 (NCH2),

111.4

(2CH), 119.3,

C₆H₁₀), 1.33 с (3H, CH₃), 1.45-1.58 м (5H, C₆H₁₀),

130.7 (2CH), 149.4, 167.0 (COOH), 174.9 (CON),

1.60-1.81 м (4H, CH₂CH₃ + CH₂CH₂N), 2.54 с (2H,

181.5 (CON). Найдено, %: C 62.12; H 6.32; N 9.59.

CH₂Ph), 2.55 д (1H, CH₂, J = 18.1 Гц), 2.67 д (1H,

C₁₅H₁₈N₂O₄. Вычислено, %: C 62.06; H 6.25; N

CH₂, J = 18.1 Гц), 2.99 уш. с (2H, NCH₂CH₂), 4.56

9.65.

уш. с (2H, NCH₂N), 7.11-7.25 м (5H, C₆H₅), 10.24

уш. с (2H, NH + HCl). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 8.1

1-{[(4-Ацетилфенил)амино]метил}-3-ме-

(CH₃), 20.9, 22.4, 25.4, 30.2, 30.4, 34.3, 35.4, 39.9,

тил-3-этилпирролидин-2,5-дион

(11).

Выход

42.6, 43.4, 44.1, 48.0, 125.3 (CH), 127.3 (2CH), 130.2

78%, т. пл. 110-112°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3360

(2CH), 137.2, 174.0, 180.8. Найдено, %: C 67.75; H

(NH), 1770, 1698 (CONCO), 1662 (C=O). Спектр

8.71; N 6.81. C₂₃H₃₄N₂O_2.HCl. Вычислено, %: C

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.75 т (3H, CH₃CH₂, J = 7.5 Гц),

67.88; H 8.67; N 6.88.

1.22 с (3H, CH₃), 1.52 д. к (1H, CH₂CH₃, J = 13.8,

7.5 Гц), 1.63 д. к (1H, CH₂CH₃, J = 13.8, 7.5 Гц),

3-(4-Изопропоксифенил)-1-{[4-(4-фтор-

2.40 с (3H, COCH₃), 2.40 д (1H, CH₂, J = 18.2 Гц),

фенил)пиперазин-1-ил]метил}пирролидин-

2.56 д (1H, CH₂, J = 18.2 Гц), 4.84 д (2H, NCH₂,

2,5-дион

(14). Выход

36%, т. пл.

157-158°C.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ N-АМИНОМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

407

ИК спектр, ν, см^-1: 3333, 3177, 1792, 1766, 1713

δ_C, м. д.: 21.5 (2CH₃), 25.3 (CH₃), 36.7 (CH₂), 44.4

(CONCO). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.30 д (6H,

(CH), 46.8 (NCH₂), 68.7 (ОСН), 111.5 (2CH), 115.3

2CH₃, i-Pr, J = 6.0 Гц), 2.63-2.75 м [4H, N(CH₂)₂],

(2CH), 126.6, 128.2 (2CH), 128.9, 129.7 (2CH), 150.0,

2.72 д. д (1H, COCH₂, J = 18.1, 5.1 Гц), 3.03-3.08

156.5, 175.3 (CON), 177.2 (CON), 193.8 (COCH₃).

м [4H, N(CH₂)₂], 3.20 д. д (1H, COCH₂, J = 18.1,

Найдено, %: C 69.52; H 6.30; N 7.40. C₂₂H₂₄N₂O₄.

9.6 Гц), 4.05 д. д (1H, CH, J = 9.6, 5.1 Гц), 4.42 с

Вычислено, %: C 69.46; H 6.36; N 7.36.

(2H, NCH₂N), 4.53 септет (1H, ОCH, J = 6.0 Гц),

Этил-4-({[3-(4-изопропоксифенил)-2,5-

6.77-6.82 м (2H, C₆H₄О), 7.10-7.15 м (2H, C₆H₄О),

диоксопирролидин-1-ил]метил}амино)бензо-

6.80-6.93 м (4H, C₆H₄F). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 21.5

ат (17). Выход 89%, т. пл. 144-146°C. ИК спектр,

(2CH₃), 36.5 (CH₂), 44.5 (CH), 49.2 и 49.8 (4CH₂,

ν, см^-1: 3336 (NH), 1773, 1688 (CONCO). Спектр

пиперазин), 59.2 (NCH₂N), 68.7 (ОCH), 114.7 д

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.29 д (6H, 2CH₃,i-Pr, J = 6.0 Гц),

(2СH, J_CF = 21.9 Гц), 115.4 (2CH), 117.0 д (2СH, J_CF =

1.34 т (3H, CH₃, J = 7.1 Гц), 2.62 д. д (1H, CH₂СН,

7.5 Гц), 128.2 (2CH), 129.1, 147.4 д (J_CF = 2.2 Гц),

J = 18.2, 4.9 Гц), 3.16 д. д (1H, CH₂СН, J = 18.2,

156.0 д (J_CF = 238.0 Гц), 156.6, 176.1 (CO), 178.1

9.5 Гц), 4.00 д. д (1H, CH₂CH, J = 9.5, 4.9 Гц), 4.23

(CO). Найдено, %: C 67.68; H 6.71; N 9.81.

к (2H, ОCH₂, J = 7.1 Гц), 4.50 септет (1H, ОCH, J =

C₂₄H₂₈FN₃O₃. Вычислено, %: C 67.75; H 6.63; N

6.0 Гц), 4.91 д (2H, NCH₂, J = 7.2 Гц), 6.70-6.75 м

9.88.

(2H, C₆H₄), 6.79-6.84 м (2H, C₆H₄), 6.98-7.03 м (2H,

4-({[3-(4-Изопропоксифенил)-2,5-ди-

C₆H₄), 7.04 уш. т (1H, NH, J = 7.2 Гц), 7.70-7.75 м

оксопирролидин-1-ил]метил}амино)бензойная

(2H, C₆H₄). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 14.0 (CH₃CH₂),

кислота (15). Выход 65%, т. пл. 204-205°C. ИК

21.5 (2CH₃), 36.8 (CH₂), 44.4 (CH), 46.9 (NCH₂),

спектр, ν, см^-1: 3345 (NH), 1768, 1686 (CONCO).

58.9 (ОСН₂), 68.7 (ОСН), 111.5 (2CH), 115.3 (2CH),

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.29 д (6H, 2CH₃,i-Pr, J =

118.4, 128.2 (2CH), 129.0, 130.5 (2CH), 149.8, 156.5,

6.0 Гц), 2.62 д. д (1H, CH₂СН, J = 18.1, 4.9 Гц), 3.16

165.1, 175.3, 177.2. Найдено, %: C 67.41; H 6.45; N

д. д (1H, CH₂СН, J = 18.1, 9.5 Гц), 4.01 д. д (1H,

6.87. C₂₃H₂₆N₂O₅. Вычислено, %: C 67.30; H 6.38;

CH₂CH, J = 9.5, 4.9 Гц), 4.51 септет (1H, ОCH, J =

N 6.82.

6.0 Гц), 4.91 д (2H, NCH₂, J = 7.2 Гц), 6.71-6.76 м

1-{[(3-Бромфенил)амино]метил}-3-(4-изо-

(2H, C₆H₄), 6.78-6.83 м (2H, C₆H₄), 6.96 уш. т (1H,

пропоксифенил)пирролидин-2,5-дион

(18).

NH, J = 7.2 Гц), 6.98-7.03 м (2H, C₆H₄), 7.68-7.73

Выход 52%, т. пл. 107-109°C. ИК спектр, ν, см^-1:

м (2H, C₆H₄), 11.70 уш. с (1H, COOH). Спектр¹³C,

3415, 3377 (NH), 1769, 1699 (CONCO). Спектр

δ_C, м. д.: 21.6 (2CH₃), 36.8 (CH₂), 44.5 (CH), 47.1

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.30 д (6H, 2CH₃,i-Pr, J = 6.0 Гц),

(NCH₂), 68.8 (ОСН), 111.5 (2CH), 115.4 (2CH),

2.60 д. д (1H, CH₂СН, J = 18.1, 4.9 Гц), 3.16 д. д

119.4, 128.3 (2CH), 129.0, 130.8 (2CH), 149.6, 156.6,

(1H, CH₂СН, J = 18.1, 9.5 Гц), 4.00 д. д (1H, CH₂CH,

167.1 167.0 (CON), 175.4 (CON), 177.3 (COOH).

J = 9.5, 4.9 Гц), 4.51 септет (1H, ОCH, J = 6.0 Гц),

Найдено, %: C 65.88; H 5.85; N 7.28. C₂₁H₂₂N₂O₅.

4.85 д (2H, NCH₂, J = 7.3 Гц), 6.60 уш. т (1H, NH,

Вычислено, %: C 65.96; H 5.80; N 7.33.

J = 7.3 Гц), 6.70-6.78 м (4H, C₆H₄), 6.94-7.03 м (4H,

1-{[(4-Ацетилфенил)амино]метил}-3-(4-изо-

C₆H₄). Спектр¹³C, δ_C, м. д.: 21.5 (2CH₃), 36.8, 44.4,

пропоксифенил)пирролидин-2,5-дион

(16).

47.3, 68.7, 111.1, 115.3, 115.4, 119.5, 122.2, 128.2,

Выход 85%, т. пл. 160-161°C. ИК спектр, ν, см^-1:

129.1, 129.8, 147.3, 156.5, 175.4, 177.3. Найдено, %:

3342 (NH), 1766, 1693 (CONCO), 1663 (C=O).

C 57.47; H 5.16; N 6.65. C₂₀H₂₁BrN₂O₃. Вычислено,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.29 д (6H, 2CH₃,i-Pr, J =

%: C 57.56; H 5.07; N 6.71.

6.0 Гц), 2.41 с (3H, COCH₃), 2.63 д. д (1H, CH₂СН,

1-{[(4-Бромфенил)амино]метил}-3-(4-изо-

J = 18.1, 4.9 Гц), 3.17 д. д (1H, CH₂СН, J = 18.1,

пропоксифенил)пирролидин-2,5-дион

(19).

9.5 Гц), 4.01 д. д (1H, CH₂CH, J = 9.5, 4.9 Гц), 4.51

Выход 80%, т. пл. 136-138°C. ИК спектр, ν, см^-1:

септет (1H, ОCH, J = 6.0 Гц), 4.91 д (2H, NCH₂,

3328 (NH), 1772, 1693 (CONCO). Спектр ЯМР ¹H,

J = 7.0 Гц), 6.71-6.76 м (2H, C₆H₄), 6.81-6.86 м

δ, м. д.: 1.30 д (6H, 2CH₃,i-Pr, J = 6.0 Гц), 2.58

(2H, C₆H₄), 7.00-7.05 м (2H, C₆H₄), 7.16 уш. т (1H,

д. д (1H, CH₂СН, J = 18.2, 4.8 Гц), 3.15 д. д (1H,

NH, J = 7.0 Гц), 7.67-7.72 м (2H, C₆H₄). Спектр¹³C,

CH₂СН, J = 18.2, 9.5 Гц), 3.98 д. д (1H, CH₂CH,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020

408

АКОПЯН и др.

J = 9.5, 4.8 Гц), 4.51 септет (1H, ОCH, J = 6.0 Гц),

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Но-

4.85 д (2H, NCH₂, J = 7.4 Гц), 6.44 уш. т (1H, NH,

вая волна, 2010.

J = 7.4 Гц), 6.70-6.76 м (4H, C₆H₄), 6.93-6.98 м

3. Abdel-Galil E., Abdellatif N.S., Abdelmageed S.M.,

(2H, C₆H₄), 7.13-7.18 м (2H, C₆H₄). Найдено, %: C

Afsah E.M. // Am. J. Chem. Mater. Sci. 2017. Vol. 4.

57.68; H 5.10; N 6.64. C₂₀H₂₁BrN₂O₃. Вычислено,

N 4. P. 26.

%: C 57.56; H 5.07; N 6.71.

4. Bala S., Sharma N., Kajal N., Kamboj S., Saini V. //

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Int. J. Med. Chem. 2014. Article ID 191072. doi

10.1155/2014/191072

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

5. Колямшин О.А., Данилов В.А., Кольцов Н.И. // Вестн.

интересов.

Чувашск. унив. 2003. № 2. С. 43.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

6. Sircar S.S.G., // J. Chem. Soc. 1927. P. 1252. doi

10.1039/JR9270001252

1. Козьминых В.О. // Хим.-фарм. ж. 2006. Т. 40. № 1. С. 9;

Koz’minykh V.O. // Pharm. Chem. J. 2006. Vol. 40. P. 8.

7. Аветисян С.А., Мнджоян О.Л. // Арм. хим. ж.1970.

doi 10.1007/s11094-006-0048-0

Т. 23. № 4. С. 354.

Synthesis and Antioxidant Activity of N-Aminomethyl

of Derivatives Ethosuximide and Pufemide Anticonvulsants

N. Z. Hakobyan, Z. A. Hovasyan, S. S. Hovakimyan, A. G. Melkonyan,

N. A. Pagutyan, G. A. Panosyan, and G. A. Gevorgyan*

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry,

National Academy of Sciences of the Republic of Armenia, Yerevan, 0014 Armenia

*e-mail: gyulgev@gmail.com

Received July 31, 2019; revised February 6, 2020; accepted February 8, 2020

Aminomethylation of 3-methyl-3-ethylpyrrolidin-2,5-dione (ethosuximide) and 3-(4-isopropoxyphenyl)-

pyrrolidine-2,5-dione (pufemide) with a 25% aqueous formalin solution and alkyl(aryl)amines yielded

corresponding N-aminomethyl derivatives. The antioxidant activity of the synthesized compounds and their

effect on some parameters of the blood coagulation system were studied.

Keywords: N-aminomethylation, ethosuximide, pufemide, antioxidant activity, blood coagulation system

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 3 2020