ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 4, с. 501-507

УДК 547.751:547.435.4

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ

1-(ОКСИРАН-2-ИЛМЕТИЛ)-1H-ИНДОЛ-3-КАРБАЛЬДЕГИДА,

МЕТИЛЕНАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И АМИНОВ

Южный федеральный университет, ул. Зорге 7, Ростов-на-Дону, 344090 Россия

*е-mail: konsuz@gmail.com

Поступило в Редакцию 10 октября 2019 г.

После доработки 10 октября 2019 г.

Принято к печати 15 октября 2019 г.

Осуществлен однореакторный синтез 3-винилзамещенных индолов, содержащих остаток 1,2-аминоспир-

та при атоме азота, которые являются продуктами реакций 1-(оксиран-2-илметил)-1H-индол-3-карбальде-

гида по карбонильной группе с метиленактивными соединениями и по оксирановому кольцу с аминами.

Ключевые слова: индол, 1,2-аминоспирт, амины, 1,3-диметилбарбитуровая кислота, индолин-2-он,

динитрил малоновой кислоты

DOI: 10.31857/S0044460X20040022

Производные индола, содержащие остаток

противоопухолевые препараты [4]. Известно, что

аминоспирта, являются привлекательными объек-

аминоспирты ряда индола с остатками непредель-

тами для медицинской химии, поскольку облада-

ных кетонов в положении 3 перспективны для ле-

ют многими видами биологической активности. В

чения температурной дисрегуляции, депрессии и

таких соединениях общим структурным мотивом

болевых расстройств, таких как фибромиалгия и

является наличие индольного ядра, замещенно-

боль в пояснице [5]. Вещества ряда индолилпро-

го у атома азота 3-амино-2-гидроксипропильной

панамида являются препаратами для андрогенной

группой. Их биологическая активность определя-

депривационной терапии рака предстательной

ется видом заместителей в индольном фрагменте.

железы [6]. Ранее нами была обнаружена местно-

Так, производные тетрагидрокарбазола проявляют

анестезирующая и антиаритмическая активность

антиприонную активность, что важно для борьбы

подобных аминоспиртов, более высокая, чем у

с нейродегенеративными расстройствами, харак-

известных препаратов - новокаина, лидокаина и

теризующимися наличием энцифалопатии, таки-

маркаина [7]. Кроме этого выявлено антиагрегант-

ми как болезнь Крейтцфельдте-Якоба и синдром

ное действие индольного аминоспирта, содержа-

Герстманн-Стрюсслера-Шейнкера [1]. Известна

щего фрагмент тиофена, превышающее аналогич-

также перспективность использования амино-

ный эффект препаратов сравнения - аспирина и

спиртов ряда индола и карбазола для борьбы с

клопидогрела [8].

болезнью Альцгеймеера [2]. Индолы, содержащие

Разнообразная биологическая активность индо-

остатки аминоспирта и 1-арил-1H-пиразол-5(4H)-

лов, содержащих в положении 1 остаток 1,2-ами-

она, проявляют активность по отношению к вирусу

носпирта, делает актуальным поиск простых ме-

гепатита С [3]. Производные индолилкарбоновых

тодов их синтеза. В последние годы многокомпо-

кислот с 3-амино-2-гидроксипропильной группой

нентные реакции часто используются для синтеза

при атоме азота являются ингибиторами полопо-

биологически активных соединений, например,

добных киназ-лекарственных мишеней, стиму-

опубликован обзор по использованию соединений

лирующих онкогенез, и могут использоваться как

ряда индола в мультикомпонентных процессах [9].

501

504

СУЗДАЛЕВ и др.

Таблица (продолжение)

Исходные вещества

Продукт реакции

№ опыта

Растворитель

Время, ч

выход,

XCH₂Y

HNR¹R²

формула

%^a

Бутанол-1

H2N

C C

^аВыходы приведены в расчете на перекристаллизованные вещества.

Основное преимущество такого подхода состоит

ми соединениями альдегид 1 реагирует по карбо-

в его одностадийности - исходные вещества сме-

нильной группе c образованием соединений типа

шиваются в одной колбе, и нужный продукт обра-

2 (схема 1), при этом оксирановый цикл остается

зуется сразу. Очевидно, что не всякие соединения

незатронутым [12]. Было также изучено последо-

могут быть получены таким путем из-за возмож-

вательное взаимодействие реагента 1 с 1,3-индан-

ности протекания перекрестных и побочных про-

дионом и аминами [11].

цессов.

Целью данной работы является однореактор-

Ранее нами был разработан синтез 1-(окси-

ный синтез комбинированных структур, которые

ран-2-илметил)-1H-индол-3-карбальдегида 1 - ре-

являются продуктами реакции и по карбонильной

агента, содержащего два реакционноспособных

группе, и по оксирановому кольцу (схема 1).

заместителя: альдегидную группу и оксирановый

Однореакторный вариант в данном случае яв-

цикл [10, 11]. Обе функциональные группы мо-

ляется подходящим, поскольку известно, что реак-

гут реагировать отдельно или последовательно.

ция с метиленактивными соединениями походит за

С аминами реакции проходят преимущественно

время от 5 мин до 1 ч с образованием соединений

по оксирановому кольцу с образованием произво-

типа 2 [12], а оксирановый цикл раскрывается за

дных 1,2-аминоспиртов [10]. C метиленактивны-

4-8 ч [10]. Таким образом, указанные реакции мо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ

505

гут проходить последовательно и приводить к же-

дол-3-карбальдегид 1 синтезирован по известной

лаемым продуктам 3. На примере взаимодействия

методике [11].

альдегида 1 с диметилбарбитуровой кислотой и

Спектры ЯМР

¹Н сняты на спектрометре

пиперидином методом ЯМР ¹Н нами был проведен

Bruker DPX-250. Элементный анализ проведен

мониторинг состава реакционной смеси и найдены

на CHNS-анализаторе Elementar Vario Micro cube.

оптимальные условия проведения процесса (см.

Температуры плавления определены в откры-

таблицу). Как и предполагалось, для реакции аль-

том капилляре на аппарате Химлабприбор ПТП.

дегида, барбитуровой кислоты и пиперидина при

Чистоту соединений контролировали методом

кипячении изопропиловом спирте в течение 1 ч

ТСХ на пластиках Silufol UV-254 в хлороформе.

был выделен продукт реакции только по карбо-

Спектры ЯМР снимали в Учебно-научной лабора-

нильной группе 2а, описанный ранее в работе [12].

тории резонансной спектроскопии кафедры химии

При увеличении времени реакции до 4 ч получен

природных и высокомолекулярных соединений

целевой продукт реакции 3а, соответствующий

Южного федерального университета.

взаимодействию обеих функциональных групп.

Общая методика синтеза соединений 3a-и.

Для получения остальных производных 3б-л вре-

Смесь 0.002 моль альдегида 1, 0.004 моль амина,

мя проведения процесса составляет от 3 до 8 ч в

0.002 моль метиленактивного соединения и 3 мл

зависимости от природы амина. В качестве мети-

растворителя кипятили в течение 1-8 ч. Время

ленактивных соединений использованы диметил-

проведения реакции, растворитель и выход указа-

барбитуровая кислота, индолин-2-он и динитрил

ны в таблице. После охлаждения смеси образуют-

малоновой кислоты. В качестве реагентов для рас-

ся кристаллы желтого или оранжевого цвета, кото-

крытия оксиранового кольца применяли в основ-

рые отфильтровывали и перекристаллизовывали.

ном вторичные алифатические амины, как цикли-

5-{[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-илпро-

ческие, так и нециклические (см. таблицу, оп.

пил)-1H-индол-3-ил]метилен}-1,3-диметил-

№ 1-10). 1-Аминоадамантан дает худшие выходы

пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (3а). Т. пл.

(17-44%, см. таблицу, оп. № 11, 12). Умеренные

197-200^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ,

выходы продуктов объясняются возможными пе-

м. д.: 1.34-1.62 м [6Н, (СН₂)₃], 2.23-2.47 м [4Н,

рекрестными реакциями, однако выделение целе-

N(СН₂)₂], 2.47-2.68 м (2Н, NСН2), 3.41 с (6Н,

вых веществ не представляет трудностей, посколь-

NСН₃), 4.05-4.21 м (1Н, СН), 4.21-4.37 м (2Н,

ку они хорошо кристаллизуются при охлаждении

N_IndСН₂), 7.30-7.41 м (2Н, 5-Н + 6-Н_Ind), 7.43-7.57

реакционной смеси.

м (1Н, 7-Н_Ind), 7.92-8.02 м (1Н, 4-Н_Ind), 8.99 с (1Н,

Строение всех продуктов реакции доказано ме-

2-Н_Ind), 9.61 с (1Н, СН=). Найдено, %: С 65.14; Н

тодом спектроскопии ЯМР ¹Н. В спектрах продук-

6.74; N 13.01. C₂₃H₂₈N₄O₄. Вычислено, %: C 65.08;

тов реакции присутствуют сигналы, характерные

H 6.65; N 13.20.

для фрагментов исходного соединения 1, аминов и

2-{[1-(2-Гидрокси-3-морфолинопропил)ин-

метиленактивных соединений, присоединяющих-

дол-3-ил]метилен}индолин-3-он (3б). Т. пл. 197-

ся к исходному альдегиду.

200^○С (ацетонитрил). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

δ, м. д.: 2.36-2.54 м [4Н, N_Morph(CH₂)₂], 2.62-2.80

Таким образом, разработан однореакторный

м (2Н, N_MorphCH₂), 3.58-3.86 м [4Н, O(CH2)2],

синтез

1,2-аминоспиртов ряда

3-винилиндола,

4.09-4.44 м (3Н, N_IndCH₂+ CH), 6.84-7.89 м (9Н,

содержащих фрагменты 1,3-барбитуровой кисло-

Н_Ar+ N_IndН), 7.92 с (1Н, 2-Н_Ind), 9.43 с (1Н, СН=).

ты, оксиндола и малонодинитрила. В дальнейшем

Найдено, %: С 71.14; Н 6.44; N 10.21. C₂₄H₂₅N₃O₃.

будут проведены биологические испытания полу-

Вычислено, %: C 71.44; H 6.25; N 10.41.

ченных соединений.

2-{[1-[3-(Дипропиламино)-2-гидрокси-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

пропил]-3-ил]метилен}индолин-3-он (3в). Т. пл.

Амины, индолин-2-он и малонодинитрил фир-

190-193^○С (ацетонитрил). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

мы Alfa-Aesar использованы без предварительной

δ, м. д.: 0.82 т [6Н, (CH₃)₂, J = 7.3 Гц], 1.30-1.56 м

очистки. Исходный 1-(оксиран-2-илметил)-1H-ин-

[4Н, (СН₂)₂], 2.27-2.63 м [6Н, N(CH₂)₃], 4.01-4.19

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

506

СУЗДАЛЕВ и др.

м (1Н, СН), 4.19-4.37 м (2Н, N_IndCH₂), 6.85-7.91

с (1Н, 2-Н_Ind), 9.46 с (1Н, СН=). Найдено, %: С

м (9Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.95 с (1Н, 2-Н_Ind), 9.45 с

74.24; Н 6.82; N 10.66. C₂₄H₂₇N₃O₂. Вычислено, %:

(1Н, СН=). Найдено, %: С 74.64; Н 7.54; N 10.21.

C 74.01; H 6.99; N 10.79.

C₂₆H₃₁N₃O₂. Вычислено, %: C 74.79; H 7.48; N

2-({1-[3-(Диизопентиламино)-2-гидрокси-

10.06.

пропил]индол-3-ил}метилен)индолин-3-он (3и).

2-{[1-[2-Гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)про-

Т. пл. 200–205^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

пил]индол-3-ил]метилен}индолин-3-он

(3г).

δ, м. д.: 0.83 д (6Н, СН₃,J = 6.8 Гц), 0.87 д (6Н, СН₃,

Т. пл. 179-182^○С (ацетонитрил). Спектр ЯМР ¹H

J = 6.4 Гц), 1.59-1.82 м [6Н, N(СН₂)₃], 1.97-2.26

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.29-1.68 м [6Н, (СН₂)₃], 2.17-

м [4Н, (СН₂)₂], 2.26-2.55 м [2Н, (СН)₂], 3.73 уш. с

2.46 м [4Н, N(CH₂)₂], 4.07-4.22 м (1Н, СН), 4.22-

(1Н, ОН), 3.92-4.15 м (1Н, СН), 4.15-4.32 м (2Н,

4.40 м (2Н, N_IndCH₂), 6.84-7.90 м (9Н, Н_Ar+ N_IndН),

N_IndCH₂), 6.84-7.92 м (9Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.96 с (1Н,

7.94 с (1Н, 2-Н_Ind), 9.46 с (1Н, СН=). Найдено, %: С

2-Н_Ind), 9.46 с (1Н, СН=). Найдено, %: С 76.23; Н

74.63; Н 6.50; N 10.21. C₂₅H₂₇N₃O₂. Вычислено, %:

8.42; N 8.63. C₃₀H₃₉N₃O₂. Вычислено, %: C 76.07;

C 74.79; H 6.78; N 10.47.

H 8.30; N 8.87.

2-{[[1-[3-(Азепан-1-ил)-2-гидроксипропил]

Общая методика синтеза соединений 3к, л.

индол-3-ил]метилен}индолин-3-он (3д). Т. пл.

К 0.046 г (0.001 моль) гидрида натрия прибавля-

193-195^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ,

ли 3 мл бутан-1-ола, после выделения водорода

м. д.: 1.37-1.82 м [8Н, (СН₂)₄], 2.25-2.81 м [7Н,

добавляли 0.302 г (0.002 моль) хлорида 1-ада-

(СН₂)₃+ ОН], 4.97-4.16 м (1Н, CH), 4.16-4.36 м

мантиламония. Смесь выдерживали 10 мин, за-

(2Н, N_IndCH₂), 6.84-7.91 м (9Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.94

тем добавляли 0.402 г (0.002 моль) альдегида 1,

с (1Н, 2-Н_Ind), 9.46 с (1Н, СН=). Найдено, %: С

(0.002 моль) метиленактивного соединения и 3 мл

75.23; Н 6.81; N 10.32. C₂₆H₂₉N₃O₂. Вычислено, %:

бутан-1-ола. Полученную смесь кипятили в тече-

C 75.15; H 7.03; N 10.11.

ние 5 ч. Осадок отфильтровывали иперекристал-

2-{[1-[3-(Дибензиламино)-2-гидрокси-

лизовывали. Время проведения реакции, раство-

пропил]индол-3-ил]метилен}индолин-3-он (3е).

ритель и выходы указаны в таблице.

Т. пл. 185-187^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

2-({1-[3-(1-Адамантиламино)-2-гидрокси-

δ, м. д.: 2.46-2.62 м (2Н, NCH₂), 3.43 д и 3.75 д (2Н,

пропил]индол-3-ил}метилен)индолил-3-он (3к).

СН₂Ph, J = 13.5 Гц), 4.01-4.23 м (3Н, N_IndCH₂+

Т. пл. 233-235^○С (нитрометан). Спектр ЯМР ¹H

СН), 6.83-7.87 м (19Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.91 с (1Н,

(пиридин-d₅), δ, м. д.: 1.42-1.56 м [6Н, (СН₂)₃],

2-Н_Ind), 9.38 с (1Н, СН=). Найдено, %: С 79.43; Н

1.67-1.79 м [6Н, (СН₂)₃], 1.84-1.94 м [3Н, (СН)₃],

6.01; N 8.32. C₃₄H₃₁N₃O₂. Вычислено, %: C 79.51;

H 6.08; N 8.18.

2.91-3.14 м (2Н, NСН₂), 4.42-4.75 м (3Н, N_IndСН₂+

СН), 7.05-8.18 м (8Н, Н_Ar), 8.31 с (1Н, 2-Н), 10.16 с

2-{[1-(2-Гидрокси-3-пирролидин-1-илпро-

(1Н, СН=), 11.73 уш. с (1Н, N_IndН). Найдено, %: С

пил)индол-3-ил]метилен}индолин-3-он

(3ж).

76.87; Н 7.31; N 8.63. C₃₀H₃₃N₃O₂. Вычислено, %:

Т. пл. 219-221^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

C 77.06; H 7.11; N 8.99.

δ, м. д.: 2.82-2.06 м [4Н, (СН₂)₂], 2.39-2.81 м [6Н,

(СН₂)₃], 4.09-4.25 м (1Н, СН), 4.25-4.38 м (2Н,

2-({1-[3-(1-Адамантиламино)-2-гидрокси-

N_IndCH₂), 6.84-7.90 м (9Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.93 с (1Н,

пропил]индол-3-ил}метилен)пропандинитрил

2-Н_Ind), 9.43 с (1Н, СН=). Найдено, %: С 74.33; Н

(3л). Т. пл. 233-235^○С (бутан-1-ол). Спектр ЯМР

6. 32; N 10.91. C₃₄H₃₁N₃O₂. Вычислено, %: C 74.39;

¹H (пиридин-d₅), δ, м. д.: 1.83-1.93 м [6Н, (СН₂)₃],

H 6.50; N 10.84.

1.93-2.07 м [6Н, (СН₂)₃], 2.18-2.43 м [3Н, (СН)₃],

2-({1-[3-(Диэтиламино)-2-гидроксипропил]-

3.11-3.40 м (2Н, СН₂), 4.60-4.75 м (1Н, СН), 4.75-

индол-3-ил}метилен)индолин-3-он (3з). Т. пл.

5.08 м (2Н, N_IndСН₂), 7.64-7.80 м (2Н, 5-Н + 6-Н),

160-165^○С (толуол). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ,

8.03-8.19 м (1Н, 7-Н), 8.25-8.37 м (1Н, 4-Н), 8.80 с

м. д.: 0.97 т [6Н, (СН₃)₂, J = 7.1 Гц], 2.25-2.72 м

(1Н, 2-Н), 9.20 с (1Н, СН=). Найдено, %: С 74.75; Н

[7Н, (СН₂)₃+ ОН], 3.93-4.15 м (1Н, СН), 4.15-4.34

7.21; N 13.73. C₂₅H₂₈N₄O. Вычислено, %: C 74.97;

м (2Н, N_IndСН₂), 6.83-7.90 м (9Н, Н_Ar+ N_IndН), 7.94

H 7.05; N 13.99.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ

507

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. P. 5029. doi

10.1016/j.bmcl.2009.07.053

Работа выполнена при финансовой поддержке

6. Hwang D.-J., He Y., Ponnusamy S., Mohler M.L.,

Южного федерального университета.

Thiyagarajan T., McEwan I.J., Narayanan R., Mil-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ler D.D. // J. Med. Chem. 2019. Vol. 62. P. 491. doi

10.1021/acs.jmedchem.8b00973

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

тересов.

7. Пат. 2408592 (2011) РФ // C. A. 2011. Vol. 154.

125248.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. Kucheryavenko A.F., Spasov A.A., Tian M., Suzda-

1. Kimura T., Hosokawa-Mutoa J., Asamib K., Muraib T.,

lev K.F. // Bull. Exp. Biol. Med. 2017. Vol. 162. N 6.

Kuwata K. // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46. P 5675.

P. 758. doi 10.1007/s10517-017-3706-1

doi 10.1016/j.ejmech.2011.08.039

9. Shiri M. // Chem. Rev. 2012. Vol. 112. N 6. P. 3508. doi

2. MacMillan K.S., Naidoo J., Liang J., Melito L., Willi-

10.1021/cr2003954

ams N.S., Morlock L., Huntington P.J., Estill S.J.,

10. Suzdalev K.F., Den’kina S.V., Starikova A.A., Dvure-

Longgood J., Becker G.L., McKnight S.L., Pieper A.A.,

chensky V.V., Kletsky M.E., Burov O.N. // Mendeleev

De Brabander J.K., Ready J.M. // J. Am. Chem. Soc.

Commun. 2011. Vol. 21. N 4. P. 231. doi 10.1016/j.

2011. Vol. 133. P 1428. doi 10.1021/ja108211m

mencom.2011.07.021

3. Han Z., Liang X., Wang Y., Qing J., Cao L., Shang L.,

11. Попов Л.Д., Суздалев К.Ф. // ЖОрХ. 2016. Т. 52.

Yin Z. // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 116. P. 147. doi

Вып. 6. С. 858; Popov L.D., Suzdalev K.F. // Russ. J.

10.1016/j.ejmech.2016.03.062

Org. Chem. 2016. Vol. 52. N 6. P. 844. doi 10.1134/

4. Liu M., Huang J., Chen D.-X., Jiang C. // Bioorg.

S1070428016060142

Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25. P. 431. doi 10.1016/j.

12. Суздалев К.Ф., Денькина С.В. // ХГС. 2011. № 9.

bmcl.2014.12.060

C. 1321; Suzdalev K.F., Den’kina S.V. Chem.

5. Kim C.Y., Mahaney P.E., McConnell O., Zhang Y.,

Heterocycl. Compd. 2011. N 9. P. 1085. doi 10.1007/

Manas E., Ho D.M., Deecher D.C., Trybulski E.J. //

s10593-011-0878-x

Three Component Reaction

of 1-(Oxyran-2-ylmethyl)-1H-indole-3-carbaldehyde

with CH-Acids, and Amines

K. F. Suzdalev*, N. I. Vikrishchuk, and S. A. Tsiryulnik

Southern Federal University, Rostov-on-Don, 344090 Russia

*e-mail: konsuz@gmail.com

Received October 10, 2019; revised October 10, 2019; accepted October 15, 2019

The one-pot synthesis of 3-vinyl substituted indoles containing 1,2-amino alcohol fragment at the nitrogen atom

was performed by the reactions of 1-(oxiran-2-ylmethyl)-1H-indole-3-carbaldehyde with methylene-active

compounds and amines.

Keywords: indole, 1,2-aminoalcohol, amines, 1,3-dimethylbarbituric acid, indolin-2-one, malonic acid dinitrile

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020