ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 4, с. 513-521

УДК 547.724;547.732.7

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ

4-АРИЛ-4-ОКСО-2-[(3-ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]БУТ-

2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ

^aПермский государственный национальный исследовательский университет,

ул. Букирева 15, Пермь, 614990 Россия

^bУральский федеральный университет имени первого Президента Б. Н. Ельцина, Екатеринбург, 620002 Россия

*e-mail: shipilovskikh@psu.ru

Поступило в Редакцию 25 ноября 2019 г.

После доработки 25 ноября 2019 г.

Принято к печати 28 ноября 2019 г.

Взаимодействием производных 2-[(2-оксо-5-арилфуран-3(2Н)-илиден)амино]тиофен-3-карбоновой

кислоты с замещенными аминами получены новые N-замещенные амиды 4-арил-4-оксо-2-((3-тиофен-

2-ил)амино)бут-2-еновых кислот. У ряда синтезированных соединений исследована антиноцицептивная

активность.

Ключевые слова: антиноцицептивная активность, тиофены Гевальда, 2,4-диоксобутановые кислоты,

3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-он

DOI: 10.31857/S0044460X20040046

Замещенные производные аминотиофена Ге-

зо[b]тиофен-2-иламино]бут-2-еновых кислот под

вальда являются важными гетероциклами, обна-

действием уксусного ангидрида [16], а также изу-

руженными в многочисленных биологически ак-

чен ряд их химических свойств [17-19]. Вместе с

тивных и природных соединениях [1-10]. Интерес

тем, данный редкий тип производных 3-тиенили-

к этому типу гетероциклов начинается от химии

мино-3Н-фуран-2-она представляется весьма пер-

красителей до современного дизайна лекарств

спективным с точки зрения высокой реакционной

и многого другого. Традиционно замещенные

способности и возможного наличия в ряду произ-

2-аминотиофены с электроноакцепторной груп-

водных фурана биологически активных соедине-

пой, такие как циано-, сложноэфирная или амид-

ний.

ная в положении 3 и алкильные, арильные или ге-

Ранее было показано, что

3-тиенилими-

тарильные группы в положении 4 или 5, получают

но-3Н-фуран-2-оны дециклизуются при взаимо-

с использованием реакции Гевальда [11-13].

действии с алифатическими аминами с образо-

Соединения, содержащие в своей структуре

ванием амидов

4-арил-4-оксо-2-тиениламиноб-

3-имино-3H-фуран-2-он, представлены в литерату-

ут-2-еновых кислот [20]. В данной работе нами

ре немногочисленными примерами их получения

предложены исследования в области синтеза но-

[14, 15]. Ранее нами был предложен простой способ

вых 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов и изучено

получения ряда этиловых эфиров 2-[5-арил-2-ок-

их взаимодействие с алифатическими, ароматиче-

скими, гетероароматическими и дизамещенными

софуран-3(2H)-илиденамино]-4,5,6,7-тетрагидро-

бензо[b]тиофен-3-карбоновых кислот внутри-

аминами.

молекулярной циклизацией (Z)-4-арил-4-ок-

Исходные

3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов

со-2-[3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробен-

2а-д получены по известной литературной мето-

513

514

ШИПИЛОВСКИХ и др.

Схема 1.

R²

R¹

R³

R¹

N R⁴

R¹

R³

R⁵

R⁴R⁵NH

O N

Ac₂O

ɚ-ɥ

2AcOH

TolH

R¹

R³

R²

R⁴

R⁵

ɚ-ɨ

ɚ-ɞ

1, 2, R³ = OEt, R¹+R²= -(CH₂)₄-, Ar = Ph (ɚ), 4-CH₃OC₆H₄ (ɛ), 4-ClC₆H₄ (ɜ); R¹, R²= CH₃, Ar = Ph (ɝ); R³ = NH₂,

R¹+R²= -(CH₂)₄-, Ar = 4-CH₃C₆H₄ (ɞ); 3, R⁴= H, R⁵= Ad (ɚ), Cy (ɛ), Bn (ɜ), Ph (ɝ), 4-EtOCOC₆H₄ (ɞ), 4-CH₃OC₆H₄

(ɟ

ɚɧɬɢɩɢɪɢɥ ɠ); R⁴= Et, R⁵ = Bn (ɡ), Et (ɢ); R⁴+R⁵= -(CH₂)₅- (ɤ), -(CH₂)₂O(CH₂)₂- (ɥ); 4, R³ = OEt, R¹+R²=

-(CH₂)₄-, Ar = Ph, R⁴= H, R⁵= Ad (ɚ), Ph (ɛ), 4-EtOCOC₆H₄ (ɜ

ɚɧɬɢɩɢɪɢɥ ɝ); R⁴+R⁵= -(CH₂)₅- (ɞ); R⁴ = Et,

R⁵= Bn (ɟ); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R⁴= H, R⁵ = Ad (ɠ), Cy (ɡ); R⁴+R⁵= -(CH₂)₂O(CH₂)₂- (ɢ); R⁴ = Et, R⁵ = Bn (ɤ), R⁵=

Et (ɥ); Ar= 4-ClC₆H₄, R⁴= H, R⁵= Cy (ɦ); R¹, R²= CH₃, Ar= Ph, R⁴ = H, R⁵ = 4-CH₃OC₆H₄ (ɧ); R³ = NH₂, R¹+R²=

-(CH₂)₄-, Ar = 4-CH₃C₆H₄, R⁴ = H, R⁵ = Bn (ɨ).

дике [16] внутримолекулярной циклизацией со-

3395 см^-1 и полоса поглощения карбонильной

ответствующих 4-арил-4-оксо-2-тиениламинобут-

группы в области 1652-1694 см^-1.

2-еноевых кислот 1а-д в среде уксусного ангидри-

Нами изучены спектры ЯМР ¹Н соединений

да. Соединения 2г, д получены впервые (схема 1).

4а-о в растворах ДМСО-d₆ и СDCl₃. Установлено,

В ИК спектрах соединений 2г, д присутствуют

что соединения 4а, д, ж-и, л-о в растворах ДМ-

полосы поглощения валентных колебаний лактон-

СО-d₆ существуют в форме А и характеризуют-

ной карбонильной группы фуранового цикла при

ся синглетом протона группы NH, вовлеченной в

1791-1794 см^-1 и связи С=N при 1599-1606 см^-1.

прочную внутримолекулярную водородную связь,

В спектрах ЯМР ¹Н наблюдается синглет виниль-

при 12.38-13.58 м. д., сигналами протона группы

ного протона С⁴Н фуранового цикла при 7.22-

NHCO при 8.13-10.94 м. д. и синглетом протона

7.23 м. д.

группы СН при 6.12-6.48 м. д.

Взаимодействие

3-тиенилимино-3Н-фуран-2-

В растворах СDCl₃ соединения 4а, б находят-

онов 2а-д с алкил-, арил-, гетарил- и дизамещен-

ся в двух формах, А и Б. Наличие двух форм в

ными аминами в среде инертного апротонного

растворах дейтерированного хлороформа, по-ви-

растворителя протекает с образованием N-заме-

димому, связано с большей термодинамической

щенных амидов бутеновых кислот 4а-о (схема 1).

стабильностью вследствие нескольких внутримо-

В результате изученного взаимодействия было

лекулярных водородных связей формы Б, которые

установлено, что атака аминогруппы направлена

разрушаются под действием более полярного ДМ-

на атом углерода лактонной С=О группы соедине-

СО-d₆, и выигрыш в энергии становится преобла-

ний 2а-д и приводит к продуктам дециклизации

дающим для сольватированной формы Б. Форма

фуранового цикла. Сложноэфирная группа в усло-

А характеризуется синглетом протона группы NH,

виях проведения реакции не участвует во взаимо-

вовлеченной в прочную внутримолекулярную во-

действии с аминами, что не противоречит литера-

дородную связь, при 13.14-14.86 м. д., синглетом

турным данным [21-23].

протона группы СН при 6.20-7.23 м. д. и сигналом

Соединения 4а-о представляют собой кристал-

протона группы NHCO при 5.91-9.73 м. д. Форма

лические вещества оранжевого или желтого цвета,

Б характеризуется синглетом протона группы NH

полученные с выходами до 97%. В ИК спектрах

при 12.31-13.89 м. д., сигналом протона амидной

амидов 4а-о присутствует полоса поглощения

группы при 12.22-12.41 м. д. и синглетом протона

группы NH амидного фрагмента в области 3123-

группы СН при 6.06-7.05 м.д.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ

515

Антиноцицептивная активность соединений 4а, в-д, ж-с^а

Соединение

Доза мг/кг

Латентный период оборонительного рефлекса (120 мин), с

4а

19.80 ± 1.24

4б

14.80 ± 0.49

4в

15.60 ± 0.75

4г

23.70 ± 3.23

4д

19.00 ± 1.22

4е

17.20 ± 1.77

4ж

15.60 ± 1.33

4и

16.20 ± 1.71

4к

18.20 ± 0.20

4м

19.00 ± 0.84

4н

16.10 ± 1.50

4о

24.90 ± 1.18

Метамизол натрия

93 (ЕД₅₀)

16.33 ± 3.02

p < 0.1

Диклофенак натрия

26.20 ± 0.96

Контроль

10.30 ± 0.60

^a Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05.

По данным ЯМР ¹Н, в растворе ДМСО-d₆ ди-

го эффекта соединения 4о. Приведенные данные

замещенные амиды 4е, к существуют в двух кон-

указывают на целесообразность дальнейшего ис-

формациях, преимущественно в конформации с

следования антиноцицептивной активности полу-

большей группой в трансоидном положении по от-

ченных амидов с целью поиска веществ, обладаю-

ношению к атому кислорода. В спектрах ЯМР ¹Н

щих выраженным обезболивающим эффектом.

Z-конформация характеризуется синглетом про-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

тона NH-группы при 13.53-13.57 м. д., вовлечен-

ной во внутримолекулярную водородную связь, и

ИК спектры записаны на приборе ФСМ-1202 в

синглетом протона СН-группы при 6.21-6.24 м. д.,

вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С запи-

а E-конформеру соответствуют синглет протона

саны на приборе Bruker Avance III (400 и 100 МГц)

в CDCl₃ и ДМСO-d₆, внутренний стандарт - оста-

NH-группы при 13.46-13.49 м. д., вовлеченной во

внутримолекулярную водородную связь, и синглет

точный сигнал от дейтерорастворителя. Элемент-

протона СН-группы при 6.16-6.19 м. д.

ный анализ проведен на приборе Leco CHNS-932.

Химическую чистоту соединений и протекание ре-

Ранее антиноцицептивная активность была вы-

акций контролировали методом ТСХ на пластинах

явлена у аналогичных соединений [24, 25], поэто-

Sorbfil в системе диэтиловый эфир-бензол-ацетон

му часть полученных соединений была также ис-

(10:9:1), детектирование проводили в УФ свете и

следована на антиноцицептивную активность (см.

парами иода. Температуры плавления определяли

таблицу). Из полученных данных следует, что все

на приборе SMP40.

исследуемые соединения обладают выраженным

Исходные замещенные 4-арил-4-оксо-2-тиени-

обезболивающим эффектом. Наиболее активные

ламинобут-2-еноевые кислоты 1а-д получены по

соединения 4г и 4о сопоставимы по действию с

диклофенаком натрия. Выявлено, что введение

методике, представленной в работе [26]; соедине-

ния 1а-г были описаны ранее.

антипирильного заместителя в амидный фрагмент

увеличивает активность соединения 3г, в то вре-

2-[(3-(Аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-

мя как введение фрагмента анестезина привело к

бензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-(4-метилфе-

значительному снижению активности. Однако за-

нил)-4-оксобут-2-еновая кислота

(1д). Выход

мена сложноэфирного заместителя в положении

3.08 г (80%), красные кристаллы, т. пл. 150-151°С

3 тиофенового кольца на амидный также привела

(диоксан). ИК спектр, ν, см^-1: 1634 (CONH₂), 3189,

к значительному увеличению обезболивающе-

3396 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

516

ШИПИЛОВСКИХ и др.

1.57 м (2Н, CH₂), 1.91 м (2Н, CH₂), 2.45 с (3Н, CH₃),

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоно-

2.79 м (4Н, CH₂), 5.89 уш. с (2H, NH₂), 7.01 с (1H,

вой кислоты (4а). Выход 0.52 г (97%), оранжевые

C=CH), 7.33 м (2Н, H_Ar), 7.94 м (2Н, H_Ar), 12.65 с

кристаллы, т. пл. 200-201°С (ацетонитрил). ИК

(1Н, NH). Найдено, %: С 62.45; Н 5.25; N 7.31; S

спектр, ν, см^-1: 1665 ш (CONH, COOEt), 3179, 3280

8.36. С₂₀H₂₀N₂O₄S. Вычислено, %: С 62.48; Н 5.24;

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.39 т

N 7.29; S 8.34.

(3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.70 м (6H, CH₂), 1.74

Исходные замещенные 3-тиенилимино-3Н-фу-

м (7H, 2CH₂ + 3CH), 2.11 м (6H, CH₂), 2.63 м (2H,

ран-2-оны 2а-д получены по методике, представ-

CH₂), 2.75 м (2H, CH₂), 4.39 к (2H, CH₃CH₂O, J =

ленной в работе [16]; соединения 2а-в были опи-

7.1 Гц), 6.20 с (1H, C=CH), 7.57 м (2H, H_Ar), 7.65 м

саны ранее.

(1H, H_Ar), 8.03 м (2H, H_Ar), 8.58 с (1H, NH), 13.27 с

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: форма

Этиловый эфир

4,5-диметил-2-{[2-оксо-5-

A (46%), 1.38 м (3H, Ме), 1.78 м (6H, CH₂), 2.10 м

фенил-фуран-3(2Н)-илиден]амино}тио-

(7H, 2CH₂ + 3CH), 2.23 м (6H, CH₂), 2.72 м (4H,

фен-3-карбоновой кислоты (2г). Выход 2.91 г

CH₂), 4.40 м (2H, CH₃CH₂O), 5.91 с (1H, NH), 6.17

(82%), темно-красные кристаллы, т. пл. 169-170°С

с (1H, C=CH), 7.48 м (3H, H_Ar), 7.96 м (2H, H_Ar),

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1606 (С=N), 1715

13.14 с (1H, NH); форма Б (54%), 1.38 м (3H, Ме),

(COOEt), 1794 (CO_лактон). Спектр ЯМР ¹Н (ДМ-

1.78 м (6H, CH₂), 2.10 м (7H, 2CH₂ + 3CH), 2.23 м

СО-d₆), δ, м. д.: 1.31 т (3H, CH₃CH₂O, J = 6.6 Гц),

2.13 с (3Н, CH₃), 2.44 с (3Н, CH₃), 4.31 к (2H,

(6H, CH₂), 2.72 м (4H, CH₂), 4.40 м (2H, CH₃CH₂O),

7.05 с (1H, C=CH), 7.48 м (3H, H_Ar), 7.96 м (2H,

CH₃CH₂O, J = 6.6 Гц), 7.23 с (1H, H_Ar), 7.61 м (3Н,

H_Ar), 8.02 м (2Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆),

H_Ar), 12.22 с (1H, NH), 12.31 с (1H, NH). Найдено,

δ_С, м. д.: 12.1, 13.6, 14.1, 60.9, 98.3, 126.6, 126.7,

%: С 69.93; Н 6.80; N 5.22; S 6.07. C₃₁H₃₆N₂O₄S.

129.2, 132.5, 132.9, 135.3, 137.4, 145.2, 146.1, 162.6,

Вычислено, %: С 69.90; Н 6.81; N 5.26; S 6.02.

164.1, 165.6. Найдено, %: C 64.20; H 4.85; N 3.93;

Этиловый эфир 2-{[1,4-диоксо-1-(фенилами-

S 9.00. C₁₉H₁₇NO₄S. Вычислено, %: 64.21; H 4.82;

но)-4-фенилбут-2-ен-2-ил]амино}-4,5,6,7-тетра-

N 3.94; S 9.02.

гидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Амид

2-{[5-(4-метилфенил)-2-оксофуран-

(4б). Выход 0.42 г (89%), оранжевые кристаллы,

3(2Н)-илиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробен-

т. пл. 188-190°С (изопропанол). ИК спектр, ν, см^-1:

зо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

(2д). Вы-

1675 ш (CONH, COOEt), 3188, 3312 (NH). Спектр

ход 3.08 г (84%), красные кристаллы, т. пл. 231-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: форма А (50%), 1.25 т

232 °С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1599 (С=N),

(3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.66 м (4H, CH₂), 2.37 м

1658 (CONH₂), 1791 (CO_лактон), 3165, 3348 (NH₂).

(2H, CH₂), 2.54 м (2H, CH₂), 4.15 м (2Н, CH₃CH₂O),

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.78 м (2H,

7.23 м (1Н, С=CH; 2H, H_Ar), 7.52 м (4H, H_Ar), 7.84

СН₂), 1.84 м (2H, СН₂), 2.44 c (3H, CH₃), 2.84 м

м (2H, H_Ar), 8.08 м (2H, H_Ar), 9.73 с (1Н, NН), 14.86

(4H, 2СН₂), 7.22 с (1H, H_Ar), 7.31 уш. с (1Н, NH₂),

с (1Н, NH); форма Б (50%), 1.44 т (3H, CH₃CH₂O,

7.42 м (2Н, H_Ar), 7.92 м (2Н, H_Ar), 8.08 уш. с (1Н,

J = 7.1 Гц), 1.87 м (4H, CH₂), 2.75 м (2H, CH₂), 2.87

NH₂). Найдено, %: C 65.57; H 4.97; N 7.63; S 8.75.

м (2H, CH₂), 4.45 м (2Н, CH₃CH₂O), 6.06 с (1Н,

C₂₀H₁₈N₂O₃S.Вычислено, %: C 65.55; H 4.95; N

С=CH), 7.23 м (2H, H_Ar), 7.52 м (4H, H_Ar), 7.84 м

7.64; S 8.75.

(2H, H_Ar), 8.08 м (2H, H_Ar), 12.41 с (1Н, NН), 13.89

Общая методика синтеза N-замещенных ами-

с (1Н, NH). Найдено, %: С 68.30; Н 5.56; N 5.92; S

дов 4-арил-4-оксо-2-[(3-тиофен-2-ил)амино]бут-

6.75. C₂₇H₂₆N₂O₄S. Вычислено, %: С 68.33; Н 5.52;

2-еновых кислот 4а-о. Смесь 0.001 моль соеди-

N 5.90; S 6.76.

нения 2а-д и 0.001 моль соответствующего амина

Этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-{[4-(этокси-

3а-л в безводном толуоле (20 мл) перемешивали

карбонил)фенил]амино}-4-фенилбут-2-ен-

при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения осадок

2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

отфильтровывали и перекристаллизовывали.

фен-3-карбоновой кислоты (4в). Выход 0.38 г

Этиловый эфир

2-{[1-(адамантиламино)-

(70%), оранжевые кристаллы, т. пл. 179-180°С

1,4-диоксо-4-фенилбут-2-ен-2-ил]амино}-

(изопропанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1688 (CONH),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ

517

1706, 1719 (COOEt), 3223, 3389 (NH). Спектр ЯМР

H_Ar), 7.57 м (3H, H_Ar), 8.02 м (2H, H_Ar), 13.57 с (1H,

¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.31 м (3H, CH₃), 1.39 м (3H,

NH); E-конформер (43%), 1.13 м (3H, CH₃), 1.33 м

CH₃), 1.73 м (4H, CH₂), 2.50 м (2H, CH₂), 2.69 м

(3H, CH₃), 1.73 м (4H, CH₂), 2.48 м (2H, CH₂), 2.62

(2H, CH₂), 4.27 м (4Н, CH₂O), 5.98 с (1Н, С=CH),

м (2H, CH₂), 3.25 м (2H, CH₂N), 4.36 м (2H, CH₂O),

7.19 м (2H, H_Ar), 7.35 м (2H, H_Ar), 7.69 м (3H, H_Ar),

4.71 м (2H, CH₂Ph), 6.19 с (1H, C=CH), 7.37 м (5H,

8.09 м (2H, H_Ar), 10.35 с (1Н, NН), 13.78 с (1Н,

H_Ar), 7.57 м (3H, H_Ar), 7.76 м (2H, H_Ar), 13.49 с (1H,

NH). Найдено, %: С 65.90; Н 5.57; N 5.15; S 5.82.

NH). Спектральные данные соответствуют опи-

C₃₀H₃₀N₂O₆S. Вычислено, %: С 65.92; Н 5.53; N

санным в работе [6].

5.12; S 5.86.

Этиловый эфир

2-{[1-(адамантиламино)-

Этиловый эфир 2-{[1,4-диоксо-1-(4-антипи-

1,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил]-

риламино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил]амино}-

амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоно-

3-карбоновой кислоты (4ж). Выход 0.47 г (83%),

вой кислоты (4г). Выход 0.41 г (70%), оранжевые

оранжевые кристаллы, т. пл. 200-202°С (ацетони-

кристаллы, т. пл. 203-204°С (толуол). ИК спектр,

трил). ИК спектр, ν, см^-1: 1686 ш (CONH, COOEt),

ν, см^-1: 1664 (CONH), 1712 (COOEt), 3123, 3236

3311 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.40 т

1.37 т (3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.69 м (6H, CH₂),

(3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.78 м (4Н, СН₂), 2.08 с

1.76 м (7H, 2CH₂ + 3CH), 2.09 м (6H, CH₂), 2.59 м

(3H, Me), 2.59 м (2H, CH₂), 2.79 м (2H, CH₂), 3.06 с

(2H, CH₂), 2.73 м (2H, CH₂), 3.87 с (3H, ОCH₃), 4.37

(3H, NCH₃), 4.36 к (2H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 6.27

к (2H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 6.12 с (1H, C=CH),

с (1Н, С=CH), 7.37 м (10H, H_Ar), 8.39 c (1H, NH),

7.05 м (2H, H_Ar), 7.97 м (2H, H_Ar), 8.13 с (1H, NH),

10.33 с (1Н, NH). Найдено, %: С 65.70; Н 5.53; N

13.00 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_C,

9.55; S 5.47. C₃₂H₃₂N₄O₅S_.Вычислено, %: С 65.73;

м. д.: 14.1, 22.1, 22.5, 24.1, 25.9, 28.9, 36.0, 40.5,

Н 5.52; N 9.58; S 5.48.

113.9, 114.3, 126.9, 129.5, 131.3, 132.5, 148.0, 151.3,

Этиловый эфир 2-{[1,4-диоксо-1-(пиперидин-

162.4, 162.6, 163.0, 188.4. Найдено, %: С 68.33; Н

6.80; N 4.95; S 5.72. C₃₂H₃₈N₂O₅S_.Вычислено, %: С

1-ил)-4-фенилбут-2-ен-2-ил]амино}-4,5,6,7-те-

68.30; Н 6.81; N 4.98; S 5.70.

трагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

(4д). Выход 0.31 г (67%), оранжевые кристаллы, т.

Этиловый эфир

2-{[1,4-диоксо-4-(4-мет-

пл. 128-129°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см^-1:

оксифенил)-1-(циклогексиламино)бут-2-ен-

1681 (CONH), 1726 (COOEt), 3370 ш (NH). Спектр

2-ил]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.36 т (3H, CH₃CH₂O,

фен-3-карбоновой кислоты (4з). Выход 0.36 г

J = 7.1 Гц), 1.56 м (6Н, СН₂), 1.73 м (4Н, СН₂),

(70%), желтые кристаллы, т. пл. 177-179 °С (аце-

2.72 м (2H, CH₂), 3.61 м (4H, NCH₂), 4.39 к (2H,

тонитрил). ИК спектр, ν, см^-1: 1660 (CONH),

CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 6.22 с (1Н, С=CH), 7.52 м

1719 (COOEt), 3270 ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н

(2H, H_Ar), 7.60 м (1H, H_Ar), 8.01 м (2H, H_Ar), 13.61

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.26 м (6H, CH₂), 1.36 т (3H,

с (1Н, NH). Спектральные данные соответствуют

CH₃CH₂O, J = 7.2 Гц), 1.73 м (8H, CH₂), 2.58 м (2H,

описанным в работе [6].

CH₂), 2.71 м (2H, CH₂), 3.69 м (1H, CH), 3.86 с (3Н,

ОCH₃), 4.36 к (2H, CH₃CH₂O, J = 7.2 Гц), 6.18 с

Этиловый эфир 2-({1-[бензил(этил)амино]-

(1H, C=CH), 7.06 м (2H, H_Ar), 7.99 м (2H, H_Ar), 8.85

1,4-диоксо-4-фенилбут-2-ен-2-ил}амино)-

д (1H, NH J = 7.7 Гц), 13.13 с (1H, NH). Спектр

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбо-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.2, 22.1, 22.4, 24.0,

новой кислоты (4е). Выход 0.32 г (62%), жел-

24.4, 25.1, 25.9, 31.5, 48.2, 55.4, 60.0, 96.6, 113.9,

тые кристаллы, т. пл. 119-120°С (ацетонитрил).

125.8, 129.6, 130.9, 132.4, 148.1, 150.5, 162.2, 162.6,

ИК спектр, ν, см^-1: 1652 (CONH), 1715 (COOEt),

163.1, 188.3. Найдено, %: С 65.90, H 6.76, N 5.47, S

3380 ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

6.28. C₂₈H₃₄N₂O₅S. Вычислено, %: С 65.86, H 6.71,

Z-конформер (57%), 1.13 м (3H, CH₃), 1.33 м (3H,

N 5.49, S 6.28.

CH₃), 1.73 м (4H, CH₂), 2.48 м (2H, CH₂), 2.71 м

(2H, CH₂), 3.32 м (2H, CH₂N), 4.36 м (2H, CH₂O),

Этиловый эфир 2-{[1,4-диоксо-1-морфолино-

4.61 м (2H, CH₂Ph), 6.24 с (1H, C=CH), 7.37 м (5H,

4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил]амино}-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

518

ШИПИЛОВСКИХ и др.

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоно-

спектр, ν, см^-1: 1677 ш (CON), 1710 (COOEt), 3368

вой кислоты (4и). Выход 0.33 г (67%), желтые

ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.13 т

кристаллы, т. пл. 104-106°С (ацетонитрил). ИК

(3H, CH₃CH₂N, J = 7.0 Гц), 1.20 т (3H, CH₃CH₂N, J =

спектр, ν, см^-1: 1679 (CONH₂), 1712 (COOEt), 3395

7.1 Гц), 1.36 т (3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.73 м

ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.36

(4H, CH₂), 2.58 м (2H, CH₂), 2.71 м (2H, CH₂), 3.35 к

т (3H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц). 1.74 м (4H, CH₂),

(2H, CH₃CH₂N, J = 7.0 Гц), 3.46 м (2H, CH₃CH₂N),

2.60 м (2H, CH₂), 2.70 м (2H, CH₂), 3.60 м (8H,

3.85 с (3H, OCH3), 4.38 к (2H, CH3CH2O, J =

CH ₂), 3.86 c (3H, OCH₃), 4.38 к (2H, CH₃CH₂O, J =

7.1 Гц), 6.13 с (1H, C=CH), 7.04 м (2H, H_Ar), 8.00 м

7.1 Гц), 6.25 с (1H, C=CH), 7.04 м (2H, H_Ar), 8.01 м

(2H, H_Ar), 13.58 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМ-

(2H, H_Ar), 13.53 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМ-

СО-d₆), δ_C, м. д.: 11.6, 13.0, 14.1, 22.0, 22.3, 23.9,

СО-d ₆), δ_C, м. д.: 14.1, 22.0, 22.4, 23.9, 26.0, 41.5,

25.9, 38.6, 42.7, 55.4, 60.1, 94.2, 113.9, 114.0, 126.1,

46.8, 55.4, 60.1, 65.1, 65.2, 94.9, 113.8, 113.9, 126.0,

129.5, 130.8, 132.8, 147.1, 150.2, 162.6, 162.9, 163.0,

129.7, 130.8, 132.8, 148.8, 147.1, 162.1, 162.6, 163.0,

187.8. Найдено, %: С 64.44, H 6.68, N 5.81, S 6.65.

187.9. Спектральные данные соответствуют опи-

C₂₆H₃₂N₂O₅S_.Вычислено, %: С 64.44, H 6.66, N

санным в работе [6].

5.78, S 6.62.

Этиловый эфир 2-({1-[бензил(этил)амино]-

Этиловый эфир 2-{[1,4-диоксо-4-(4-хлорфе-

1,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-

нил)-1-(циклогексиламино)бут-2-ен-2-ил]ами-

ил}амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

но}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

фен-3-карбоновой кислоты (4к). Выход 0.53 г

боновой кислоты (4м). Выход 0.27 г (53%),

(97%), желтые кристаллы, т. пл. 113-115°С (аце-

темно-оранжевые кристаллы, т. пл. 164-166°С

тонитрил). ИК спектр, ν, см^-1: 1694 ш (COOEt,

(изопропанол). ИК спектр, ν, см^-1: 1679 (CONH),

CONH₂), 3370 ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

1708 (COOEt), 3310 ш (NH). Спектр ЯМР ¹Н

δ, м. д: Z-конформер (57%), 1.13 м (3H, CH₃), 1.33

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.32 м (6H, CH₂), 1.37 т (3H,

м (3H, CH₃), 1.72 м (4H, CH₂), 2.46 м (2H, CH₂),

CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 1.73 м (8H, CH₂), 2.59 м

2.69 м (2H, CH₂), 3.31 м (2H, CH₂N), 3.86 с (3H,

(2H, CH₂), 2.71 м (2H, CH₂), 3.69 м (1H, CH), 4.36

OCH₃), 4.35 м (2H, OCH₂), 4.65 м (2H, CH₂Ph), 6.21

к (2H, CH₃CH₂O, J = 7.1 Гц), 6.19 с (1H, C=CH),

с (1H, C=CH), 7.05 м (2H, H_Ar), 7.36 м (5H, H_Ar),

7.59 м (2H, H_Ar), 8.02 м (2H, H_Ar), 8.89 д (1H, NH,

8.01 м (2H, H_Ar), 13.53 с (1H, NH); E-конформер

J = 7.7 Гц), 13.20 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМ-

(43%), 1.13 м (3H, CH₃), 1.33 м (3H, CH₃), 1.72

СО-d₆), δ_C, м. д.: 14.1, 22.0, 22.4, 24.0, 24.37, 25.1,

м (4H, CH₂), 2.61 м (2H, CH₂), 2.69 м (2H, CH₂),

25.90, 31.5, 48.3, 60.1, 96.2, 114.4, 126.6, 128.7,

3.31 м (2H, CH₂N), 3.84 с (3H, OCH₃), 4.35 м (2H,

129.2, 132.5, 136.9, 137.2, 147.4, 151.6, 161.9, 163.0,

OCH₂), 4.65 м (2H, CH₂Ph), 6.16 с (1H, C=CH), 7.05

188.0. Найдено, %: С 62.92; H 6.10; N 5.41; S 6.24.

м (2H, H_Ar), 7.36 м (5H, H_Ar), 7.77 м (2H, H_Ar), 13.46

C₂₇H₃₁ClN₂O₄S. Вычислено, %: С 62.96; H 6.07; N

с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.:

5.44; S 6.22.

Z-конформер, 12.6, 14.1, 22.0, 22.3, 23.9, 25.9, 46.5,

Этиловый эфир 2-({1,4-диоксо-1-[(4-меток-

55.4, 60.1, 94.2, 113.9, 114.5, 126.3, 127.4, 128.2,

сифенил)амино]бут-2-ен-2-ил}амино-4-фе-

129.0, 129.5, 130.8, 132.8, 135.8, 146.8, 150.3, 162.6,

нил)-4,5-диметилтиофен-3-карбоновой кисло-

162.8, 163.5, 187.9; E-конформер, 10.9, 14.1, 22.0,

ты (4н). Выход 0.38 г (80%), оранжевые кристаллы,

22.4, 24.0, 26.0, 42.6, 50.1, 60.1, 94.7, 113.8, 114.4,

т. пл. 210-211°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см^-1:

126.2, 127.1, 127.3, 128.2, 129.4, 130.7, 132.9, 135.9,

1668 (CONH), 1702 (COOEt), 3288 ш (NH). Спектр

146.9, 159.8, 162.6, 162.8, 163.8, 187.8. Спектраль-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.39 т (3H, CH₃CH₂O,

ные данные соответствуют описанным в работе

J = 7.2 Гц), 2.16 с (3H, CH₃), 2.18 с (3H, CH₃), 3.75 с

[6].

(3H, ОCH₃), 4.39 к (2H, CH₃CH₂O, J = 7.2 Гц), 6.48

Этиловый эфир (Z)-2-{[1,4-диоксо-1-(диэтил-

с (1H, C=CH), 6.96 м (2H, H_Ar), 7.32 м (2H, H_Ar),

амино)-4-(4-метоксифенил)бут-2-ен-2-ил]ами-

7.56 м (3H, H_Ar), 8.06 м (2H, H_Ar), 10.94 с (1H, NH),

но}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбо-

13.28 с (1H, NH). Найдено, %: С 65.28; H 5.44; N

новой кислоты (4л). Выход 0.30 г (62%), оранже-

5.87; S 6.72. C₂₆H₂₆N₂O₅S. Вычислено, %: С 65.25;

вые кристаллы, т. пл. 99-101°С (ацетонитрил). ИК

H 5.48; N 5.85; S 6.70.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ

519

Амид

2-{[1-(бензиламино)-1,4-диоксо-4-(4-

профен (ГК «ЭнСиФарм») в дозе 50 мг/кг, дикло-

метоксифенил)бут-2-ен-2-ил]амино}-4,5,6,7-

фенак натрия («AlfaAesar®») в дозе 10 мг/кг.

тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кис-

Статистическую обработку экспериментальных

лоты (4о). Выход 0.43 г (87%), желтые кристаллы,

данных проводили с использованием критериев

т. пл. 215-217°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1652

достоверности Стьюдента. Эффект считали досто-

(CONH₂, CONH), 3191 ш (NH), 3291, 3373 (NH₂).

верным при р < 0.05 [29].

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.71 м (4H,

Исследования выполнены в соответствии со

CH₂), 2.50 м (2H, CH₂), 2.57 м (2H, CH₂), 3.82 с

всеми применимыми международными, нацио-

(3H, OCH₃), 4.37 д (2Н, СН₂N, J = 5.8 Гц), 6.19 с

нальными и институциональными руководящими

(1Н, С=CH), 7.01 м (2H, H_Ar), 7.59 м (5H, H_Ar), 7.44

принципами по уходу и использованию животных.

уш. с (2H, NH₂), 7.96 м (2H, H_Ar), 9.55 т (1H, NH,

J = 5.8 Гц), 12.38 с (1Н, NH). Найдено, %: С 66.25;

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Н 5.53; N 8.59; S 6.52. C₂₇H₂₇N₃O₄S_.Вычислено, %:

Работа выполнена при финансовой поддержке

С 66.24; Н 5.56; N 8.58; S 6.55.

Российского фонда фундаментальных исследова-

Испытания антиноцицептивной активности

ний (проект № 19-43-590023).

проводили в научно-исследовательской лаборато-

рии биологически активных веществ «Пермского

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

государственного национального исследователь-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ского университета». Антиноцицептивная актив-

тересов.

ность была определена на беспородных белых

мышах обоего пола массой 18-22 г по методике

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

термического раздражения «горячая пластинка»

1. Bozorov K., Nie L.F., Zhao J., Aisa H.A. // Eur. J.

[27]. Исследуемые соединения вводили внутри-

Med. Chem. 2017. Vol. 140. P. 465. doi 10.1016/j.

брюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном

ejmech.2017.09.039

растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения

2. Rossetti A., Bono N., Candiani G., Meneghetti F.,

животных на нагретую до 53.5°С металлическую

Roda G., Sacchetti A. // Chem. Biodivers. 2019. Vol. 16.

пластинку [28]. Исследования проводили через 30,

P. e1900097. doi 10.1002/cbdv.201900097

60, 90, 120 мин после введения соединения.

3. Regal M.K.A., Shaban S.S., El-Metwally S.A. // J.

Показателем изменения болевой чувстви-

тельности служила длительность пребывания

Heterocycl. Chem. 2019. Vol. 56. P. 226. doi 10.1002/

животных на горячей пластинке до момента воз-

jhet.3399

никновения оборонительного болевого рефлекса -

4. Puthran D., Poojary B., Purushotham N., Harikrishna N.,

облизывания задних лапок или попытки оторвать

Nayak S.G., Kamat V. // Heliyon. 2019. Vol. 5. P.

все четыре лапы от поверхности пластинки. Время

e02233. doi 10.1016/j.heliyon.2019.e02233

наступления этого рефлекса от начала помещения

5. Baravkar S.B., Wagh M.A., Nawale L.U., Choudhari A.S.,

животного на пластинку измерялось в секундах

Bhansali S., Sarkar D., Sanjayan G.J. // Che-

(латентный период). Максимальной длительно-

mistrySelect. 2019. Vol. 4. P. 2851. doi 10.1002/

стью латентного периода выбран интервал 40 с.

slct.201803370

В опыте использовали животных с исходным вре-

6. Васильева А.Ю., Ваганов В.Ю., Шипиловских С.А.,

менем наступления оборонительного рефлекса не

более 15 с. Каждое соединения испытывали на 6

Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2018. Т. 54. № 8. С. 581;

Vasileva A.Y., Vaganov V.Y., Shipilovskikh S.A., Rub-

животных. Результаты оценивали по увеличению

времени наступления оборонительного рефлекса

tsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54. P. 582.

по сравнению с исходными данными.

doi 10.1134/s1070428018040115

Контрольной группе животных вводили 2%-

7. Thomas J., Jecic A., Vanstreels E., Berckelaer L.,

ную крахмальную слизь. В качестве препаратов

Romagnoli R., Dehaen W., Liekens S., Balzarini J. // Eur.

сравнения использовали метамизол натрия (ООО

J. Med. Chem. 2017. Vol. 132. P. 219. doi 10.1016/j.

«Фармхимкомплект») в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀), ибу-

ejmech.2017.03.044

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

520

ШИПИЛОВСКИХ и др.

8. homas J., Jana S., Sonawane M., Fiey B., Balzarini J.,

№ 2. С. 305; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // Russ.

Liekens S., W. Dehaen // Org. Biomol. Chem. 2017.

J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. P. 298. doi 10.1134/

Vol. 15. P. 3892. doi 10.1039/c7ob00707h

s1070428014020286

9. Pavase L.S., Mane D.V. // Med. Chem. Res. 2016.

21. Сюткина А.И., Игидов Н.М., Дмитриев М.В.,

Vol. 25. P. 2380. doi 10.1007/s00044-016-1692-x

Махмудов Р.Р., Новикова В.В. // ЖОХ. 2019. Т. 89.

10. Wang X., Chen D., Yu S., Zhang Z., Wang Y., Qi X.,

№ 7. С. 1026; Siutkina A.I., Igidov N.M., Dmitriev M.V.,

Fu W., Xie Z., Ye F. // Chem. Biol. Drug. Des. 2016.

Makhmudov R.R., Novikova V.V. // Russ. J. Gen. Chem.

Vol. 87. P. 499. doi 10.1111/cbdd.12687

2019. Vol. 89. P. 1388. doi 10.1134/s1070363219070065

11. Javadi F., Tayebee R. // Microporous Mesoporous

22. Гейн В.Л., Замараева Т.М., Горгопина Е.В., Иги-

Mat. 2016. Vol. 231. P. 100. doi 10.1016/j.

дов Н.М., Бобровская О.В., Дмитриев М.В. // ЖОХ.

micromeso.2016.05.025

2018. Т. 88. № 4. С. 686; Gein V.L., Zamaraeva T.M.,

Gorgopina E.V., Igidov N.M., Bobrovskaya O.V.,

12. Akbarzadeh A., Dekamin M.G. // Green Chem.

Dmitriev M.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88.

Lett. Rev. 2017. Vol. 10. P. 315. doi 10.1080/

P. 832. doi 10.1134/s1070363218040321

17518253.2017.1380234

23. Рубцов А.Е., Залесов В.В. // ЖОрХ. 2007. Т. 43.

13. Puterova Z., Krutosikova A., Vegh D. // Arkivoc. 2010.

С. 739; Rubtsov A.E., Zalesov V.V. // Russ. J. Org. Chem.

Vol. 1. P. 209. doi 10.3998/ark.5550190.0011.105

2007. Vol. 43. P. 735. doi 10.1134/S1070428007050156

14. Тюнева А.В., Игидов Н.М., Корягина Н.Н., Боро-

24. Быков Р.А., Трапезникова Н.Н., Баландина С.Ю.,

дин А.Ю., Захматов А.В., Макаров А.С., Токсаро-

ва Ю.С., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2011. T. 47. C. 266;

Комарова О.А., Махмудов Р.Р., Пулина Н.А., Со-

Tyuneva A. V., Igidov N.M., Koryagina N.N., Boro-

бин Ф.В., Рубцов А.Е. // Хим.-фарм. ж. 2018. Т. 52.

din A.Y., Zakhmatov A.V., Makarov A.S., Toksarova

С. 33; Bykov R.A., Trapeznikova N.N., Balandina S.Y.,

Y.C., Rubtsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2011. Vol. 47.

Komarova O.A., Makhmudov R.R., Pulina N.A., So-

P. 258. doi 10.1134/S1070428011020163

bin F.V., Rubtsov A.E. // Pharm. Chem. J. 2018. Vol. 52.

P. 415. doi 10.1007/s11094-018-1833-2

15. Рубцов А.Е., Залесов В.В. // ЖОрХ. 2003. Т. 39.

С. 918; Rubtsov A.E., Zalesov V.V. // Russ. J. Org.

25. Пулина Н.А., Собин Ф.В., Кожухарь В.Ю., Махму-

Chem. 2003. Vol. 39. P. 869. doi 10.1023/B:RU

дов Р.Р., Рубцов А.Е., Наугольных Е.А. // Хим.-

JO.0000003167.28537.71

фарм. ж. 2014. Т. 48. С. 14; Pulina N.A., Sobin F.V.,

Kozhukhar’ V.Y., Makhmudov R.R., Rubtsov A.E.,

16. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е., Залесов В.В. //

ХГС. 2009. № 6. С. 832; Shipilovskikh S.A., Rubtsov

Naugol’nykh E.A. // Pharm. Chem. J. Vol. 48. P. 11. doi

10.1007/s11094-014-1034-6

A.E., Zalesov V.V. // Chem. Heterocycl. Compd. 2009.

Vol. 45. P. 658. doi 10.1007/s10593-009-0334-3

26. Шипиловских С.А., Махмудов Р.Р., Лупач Д.Ю.,

17. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014.

Павлов П.Т., Бабушкина Е.В., Рубцов А.Е. // Хим.-

Т 50. № 12. С. 1869; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

фарм. ж. 2013. Т 47. № 7. С. 26; Shipilovskikh S.A.,

Russ. J. Org. Chem. 2015. Vol. 50. P. 1853. doi 10.1134/

Makhmudov R.R., Lupach D.Y., Pavlov P.T., Babushki-

s1070428014120288

na E.V., Rubtsov A.E. // Pharm. Chem. J. 2013. Vol. 47.

P. 366. doi 10.1007/s11094-013-0960-z

18. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // Изв. АН. Сер. хим.

2014. № 9. С. 2205; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

27. Eddy N.B., Leimbach D.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther.

Russ. Chem. Bull. 2015. Vol. 63. P. 2205. doi 10.1007/

1953. Vol. 107. N 3. P 385.

s11172-014-0722-4

28. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклини-

19. Шипиловских С.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е. //

ческих исследований лекарственных веществ. М.:

ЖОрХ. 2017. Т 53. № 1. С. 138; Shipilovskikh S.A.,

Гриф и К, 2012. Ч. 1. С. 509.

Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E. // Russ. J. Org. Chem.

29. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

2017. Vol. 53. P. 137. doi 10.1134/s1070428017010274

фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз,

20. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014. Т. 50.

1963. 146 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020