ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 4, с. 619-629

УДК 549.5.5:547.458.87

НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ФАРМАКОФОРНЫХ

ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И ВИСМУТА С УЧАСТИЕМ

МАТРИЦЫ АРАБИНОГАЛАКТАНА

Б. Г. Сухов^a, Б. А. Трофимов^a

^aИркутский институт химии имени А. Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук,

ул. Фаворского 1, Иркутск, 664033 Россия

^bИркутский институт геохимии имени А. П. Виноградова Сибирского отделения Российской академии наук,

Иркутск, 664033 Россия

^cНаманганский инженерно-технологический институт, Наманган, 160115 Узбекистан

*e-mail: alexa@irioch.irk.ru

Поступило в Редакцию 4 октября 2019 г.

После доработки 24 октября 2019 г.

Принято к печати 31 октября 2019 г.

Получены водорастворимые нанокомпозиты с узкодисперсными наночастицами фармакофорных оксидов

висмута и железа. Показано, что биополимерная матрица полисахарида арабиногалактана проявляет

сильные стабилизирующие свойства по отношению к оксидам переходных металлов. С помощью про-

свечивающей электронной микроскопии определено, что наночастицы оксидов металлов сферической

формы имеют размеры 5-7 нм. Методом эксклюзионной жидкостной хроматографии установлено, что

изменение молекулярно-массовых характеристик арабиногалактана происходит вследствие сочетанных

процессов самоорганизации нанокомпозитов и щелочной деструкции.

Ключевые слова: нанокомпозиты, оксид висмута, оксид железа, арабиногалактан

DOI: 10.31857/S0044460X20040186

В последние годы возрастает интерес к нано-

субцитрат висмута, представленный на фарма-

частицам в связи с их широким использованием

цевтическом рынке препаратом Де-Нол. Благо-

в биомедицинских исследованиях и клинической

даря специальной коллоидной форме субцитрата

практике для доставки лекарств, повышения кон-

висмута механизм действия данного препарата

трастности МРТ, для генной терапии и целевой

отличается от механизма действия других солей

гипертермии, для создания биомаркеров [1, 2]. В

висмута. Последние проявляют вяжущее, адсор-

живых организмах в норме и при лечении боль-

бирующее, антисептическое и подсушивающее

шую роль играют металлы с биологической ак-

действие, в то время как коллоидные препараты

тивностью, при этом целый ряд металлов включен

висмута при взаимодействии с белками поражен-

в процессы метаболизма, другие применяются

ной слизистой оболочки пищеварительного тракта

в качестве терапевтических средств. Одними из

обнаруживают пленкообразующие свойства, ока-

наиболее важных и перспективных биоактивных

зывают антибактериальный эффект, а также сти-

элементов являются висмут и железо. Различные

мулируют естественные защитные функции сли-

препараты солей висмута (субнитрат, субсалици-

зистой оболочки, занимая ведущие позиции при

лат, субгаллат, субцитрат) используются в гастро-

лечении язвенной болезни [3]. Важная роль в био-

энтерологии и дерматологии в качестве антибак-

логических системах отводится железу, которое

териальных и обволакивающих средств [3]. На

является незаменимым элементом. Оно входит в

сегодняшний день наиболее широко применяют

состав гемоглобина, миоглобина, различных фер-

619

620

АЛЕКСАНДРОВА и др.

ментов, обратимо связывает кислород и участвует

различных аспектов именно нанодисперсных ок-

в ряде окислительно-восстановительных реакций,

сидных материалов, в том числе оксидов висму-

играет важную роль в процессах кроветворения.

та: их химического синтеза [8-12], исследования

Железодефицитная анемия - самое распростра-

свойств, изучения поверхности и тестирования

ненное социально значимое заболевание в разви-

биологической активности in vitro и in vivo [2, 12-14].

вающихся странах, особенно у детей, подростков

Применение полимерных систем для стабилиза-

и женщин [4]. Препараты железа при анемии необ-

ции наночастиц оксидов металлов позволяет созда-

ходимо принимать в течение длительного време-

вать новые типы биосовместимых наноразмерных

ни, поэтому для повышения эффективности пре-

материалов для адресной доставки фармакофоров

паратов необходимо увеличение биодоступности

[12]. Взаимодействию матриц и наночастиц при

существующих лекарственных форм.

синтезе металлополимерных нанокомпозитов уде-

Безопасность и эффективность терапевтиче-

ляется особое внимание. Так, влиянию молекуляр-

ского средства является функцией его биологиче-

ной массы полимера на структурную организацию,

ской активности и биораспределения, достигну-

тип и параметры дисперсной фазы, определению

того после его приема. Многие очень эфективные

размеров наночастиц, формирующихся в растворе

терапевтические препараты обладают биохими-

полимера, а также принципам избирательных вза-

ческой активностью, улучшающей особые пато-

имодействий полимер-наночастица посвящен ряд

логические состояния, но присутствие средства в

недавно выполненных работ [6, 7, 12, 15-17]. Раз-

нормальной непатологической ткани приводит к

виваются методы синтеза наноструктурированных

вредным побочным воздействиям. Повреждения

металлосодержащих нанобиокомпозитов на осно-

нормально функционирующей почки, костного

ве природных стабилизирующих матриц полиса-

мозга, ткани печени или других органов может

харидов, в том числе и арабиногалактана [18-20].

ограничить применение терапевтических средств

Арабиногалактан лиственницы - природный водо-

с установленной противовирусной или противо-

растворимый гетерополисахарид; его главная цепь

раковой активностью [5]. Необходимы новые со-

построена преимущественно из 1→3 связанных

единения для контроля терапевтических средств

β-D-галактопиранозных остатков, большинство из

в особых клетках, которые являются источником

которых имеет боковые ответвления при атоме С⁶.

какого-либо патологического состояния, и умень-

Боковые цепи представлены 3,6-ди-О-6-замещен-

шения достигаемой концентрации в непоражен-

ными остатками β-D-галактопиранозы и 3-О-за-

ных, нормальных тканях. Один из методов усиле-

мещенными остатками β-L-арабинофуранозы [21,

ния эффективности воздействия терапевтических

22]. Форма макромолекулы может быть охаракте-

средств на целевые особые клетки включает при-

ризована как сильно замещенный галактановый

крепление их к молекулам носителей, распознава-

кор с разветвлениями, в водных растворах макро-

емых рецепторами. Этого можно достичь путем

молекулы принимают форму клубка [23-27] с раз-

создания наноструктурированных препаратов на

мерами до 20 нм [26, 27]. Особенности надмолеку-

основе биосовместимых матриц для адресной до-

лярной структуры арабиногалактана, оптическая

ставки фармакофорных оксидов требуемых эле-

активность, обилие гидроксильных групп, стаби-

ментов в органы-мишени. Среди различных типов

лизирующий эффект полимерной молекулы обе-

наноматериалов наноразмерные оксиды железа

спечивают ему значительный потенциал примене-

служат наиболее убедительным примером удачно-

ния в процессах формирования наноструктур [21].

го биомедицинского применения [6, 7]. Успешное

Невысокая молекулярная масса арабиногалактана,

использование нанодисперсных частиц для биодо-

его водорастворимость, мембранотропность (спо-

ставки лекарств или визуализации особенностей

собность к трансмембранному переносу), иммуно-

биологических объектов на клеточном или даже

модуляторные свойства выгодно отличают его от

молекулярном уровне служит доказательством

других распространенных полисахаридов [20-22].

необходимости развития подобного рода иссле-

Изучение закономерностей образования наноча-

дований. В последние два десятилетия в большом

стиц оксидов металлов в растворах арабиногалак-

количестве появились публикации, касающиеся

тана, возможностей регулирования их размерных

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ФАРМАКОФОРНЫХ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И ВИСМУТА

621

характеристик при изменении условий синтеза,

В присутствии арабиногалактана в реакцион-

взаимное влияние наночастиц и полимерной ма-

ной среде осаждения гидратированных оксидов

трицы необходимо для создания нанокомпозитов с

железа и висмута, которое должно было бы иметь

широкими перспективами биофармакологическо-

место при рН = 3-4 для Fe(OH)₃, и рН = 5 для

го применения.

Bi(OH)₃ по табличным значениям не наблюдает-

Целью данной работы является создание нано-

ся, несмотря на устанавливаемый рН = 10 реак-

композитов оксидов висмута и железа, стабилизи-

ционной среды. В водном растворе полисахарида

рованных арабиногалактаном, и изучение их оп-

происходит образование ультрадисперсных гидра-

тических и молекулярно-массовых характеристик.

тированных оксидов металлов и их рост до нано-

размерного состояния, прекращаемый взаимодей-

Висмутсодержащие нанокомпозиты араби-

ствием увеличивающейся поверхности отдельных

ногалактана оксид висмута-AG получены мо-

наночастиц с арабиногалактановой матрицей, об-

дифицированным гидролитическим методом

уславливающим формирование нанокомпозитов.

с использованием нитрата висмута, железосо-

Матричные полимеры с большой контурной дли-

держащие нанокомпозиты оксид железа-AG - с

ной макромолекул, которая в три и более раз пре-

использованием нитрата железа(III). Важнейшей

вышает охват по диаметру самых крупных частиц

технологической особенностью метода было про-

ведение данных реакций в растворах природного

в композитах, способны контролировать процесс

формирования металлической фазы и ограничи-

полисахарида арабиногалактана, примененного

вать размеры частиц в процессе синтеза [15]. Оче-

для стабилизации получаемых высокодисперс-

ных оксидов на наноразмерном уровне [20, 28].

видно, арабиногалактан проявляет способность к

Замена ранее использованного хлорид-иона [28]

стабилизации зародышей кристаллической фазы

на нитрат-ион в прекурсоре для синтеза железосо-

оксидов на ранней стадии их возникновения в со-

держащего нанокомпозита показала, что стабиль-

стоянии наноразмерной дисперсности [7], а свой-

ность композитов осталась по-прежнему высокой

ства вещества в наноразмерном состоянии, как из-

и позволила получить образцы с большим содер-

вестно, значительно отличаются от обычных [12].

жанием железа.

Примечательной особенностью получаемых

Наличие и количественное содержание метал-

нанокомпозитов, в отличие от множества других

лов и органической составляющей в полученных

наноразмерных оксидов металлов [12, 13, 18,19],

нанокомпозитах было определено методами рент-

является свойственная им водорастворимость,

геновского спектрального энергодисперсионного

обеспечиваемая исключительно высокими ги-

микроанализа и атомно-абсорбционного анализа.

дротропными свойствами входящего в их состав

Морфология полученных нанокомпозитов харак-

арабиногалактана [21, 22], придающего гидро-

теризуется микроструктурой, имеющей однород-

фильные свойства формирующимся в его матри-

ный гранулометрический состав.

це наночастицам. Водорастворимость структур

Реакция синтеза нанокомпозитов Bi₂O₃-AG и

Fe₂О₃·nH₂O и Bi₂O₃·nH₂O, в обычном состоянии

Fe₂O₃-AG гидролитическим способом в водных

гидрофобных и не растворимых в воде даже в мел-

растворах арабиногалактана запускается сдвигом

кодисперсном виде, достигаемая при формирова-

рН в более высокую область. Протекающие про-

нии в присутствии арабиногалактана, свидетель-

цессы можно описать уравнениями (1) и (2), кото-

ствует об их взаимодействии с макромолекулой

рые включают водный гидролиз солей и образо-

арабиногалактана и образовании нанокомпозита.

вание наноразмерных гидратированных оксидов

Применение арабиногалактана для усиления рас-

висмута Bi(III) или железа Fe(III) вследствие уве-

творимости лекарственных препаратов, отмечае-

личения рН среды.

мое исследователями, приводит к увеличению их

2Bi(NO₃)₃ + 6NaOH + AG → Bi₂O₃-AG + 6NaNO₃

водорастворимости, повышающейся более чем

+ 3H₂O,

(1)

на два порядка [29]. Долговременная агрегатив-

2Fe(NO₃)₃ + 6NaOH + AG → Fe₂O₃-AG + 6NaNO₃

ная устойчивость получаемых нанокомпозитов в

+ 3H₂O.

(2)

воде, наблюдаемая и при повторном растворении

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

622

АЛЕКСАНДРОВА и др.

ми Fe(III) и Bi(III), осуществляемых в водной сре-

де, можно рассматривать в качестве эффективного

и сильного стабилизатора образующихся in situ на-

ночастиц оксидов железа и висмута. Стабилизиру-

ющий эффект макромолекулы арабиногалактана

наблюдали и при взаимодействии с другими окси-

дами и наночастицами металлов [20, 22, 23, 30].

Природу неорганической компоненты в полу-

2ș ɝɪɚɞ

ченных нанокомпозитах изучали рентгенографи-

Рис. 1. Фрагмент дифрактограммы нанокомпозита

ческим методом. Дифрактограмма полисахарида,

Fe₂О₃-AG с содержанием железа 4.5%.

используемого в качестве стабилизатора наноча-

стиц, в интервале углов 2θ = 5-70° характеризуется

высушенных порошкообразных препаратов, объ-

наличием интенсивного широкого гало в области

ясняется присущими арабиногалактану сильными

углов 2θ = 16-22° с максимумом интенсивности

стабилизирующими свойствами по отношению к

при 18.2°, что указывает на рентгеноаморфное

наночастицам, препятствующими их укрупнению

состояние арабиногалактана. Формирование же-

и агрегации. Стабилизирующий эффект, оказыва-

лезооксидных наночастиц в арабиногалактановой

емый арабиногалактаном на диспергированные в

матрице приводит к появлению несколько уши-

водном растворе наночастицы оксидов металлов,

ренных по сравнению со стандартом дифракцион-

обусловлен его уникальной разветвленной струк-

ных линий в области углов 30.2, 35.6, 43.1, 57.0,

турой, которая экранирует своими боковыми це-

62.9°, характерных для гранецентрической струк-

почками наноразмерные частицы друг от друга.

туры маггемита (рис. 1) [30]. Параметр элементар-

Пространственная изоляция наночастиц предот-

ной ячейки а для образца составляет 8.369 Å, что

вращает их агрегацию, а стабилизация наночастиц

хорошо согласуется со стандартом для массивного

происходит за счет взаимодействия поверхности

маггемита (8.350 Å). Средний размер области ко-

металлической частицы и функциональных групп

герентного рассеяния, рассчитанный по формуле

полисахарида. Создание стабилизирующей поли-

Шеррера, характеризующий размер наночастиц,

сахаридной оболочки вокруг наноразмерного ядра

равен 9 нм.

можно представить как результат взаимодействия

Идентификацию наночастиц оксида висмута

наночастиц, обладающих избыточной энергонасы-

оказалось выполнить сложно. На дифрактограмме

щенностью и дефектностью поверхности, с мно-

нанокомпозиты четко дифференцируется аморф-

гочисленными гидроксильными и карбонильными

ное гало арабиногалактана в области углов 14-23°.

группами арабиногалактана, способствующими

Широкие рефлексы предполагаемой металлосо-

удержанию наночастиц в полостях, образован-

держащей составляющей нанокомпозита в области

ных боковыми разветвлениями арабиногалактана.

27-33, 43-47, 48-52, 57, 61.5° соответствуют реф-

Помимо этого, стабилизационные процессы обе-

лексам оксидов висмута, таким как стехиометри-

спечиваются как посредством ван-дер-ваальсо-

ческий моноклинный оксид висмута Bi₂O₃с наи-

вых сил и дисперсионных взаимодействий, так и

более интенсивными рефлексами стандарта при

вследствие особенностей химии наноразмерного

26.9, 27.3, 33.1, 46.3, 52.2, 61.3° и гидратированный

состояния. Устойчивость дисперсной системы в

оксид висмута Bi(OН)₃с наиболее интенсивными

целом в водном растворе обусловливается гидро-

рефлексами стандарта при 24.0, 30.2, 33.0, 47.0,

филизацией поверхности частиц вследствие взаи-

52.1, 57.1°, но следует заметить, что интенсивные

модействия с макромолекулами арабиногалактана

рефлексы при 16.7, 28.2, 31.2, 32.2° стандарта ок-

и стерической защитой, препятствующей агрега-

сида висмута Bi₄O₇ с триклинной структурой и

ции частиц при столкновении.

интенсивные рефлексы при 27.0, 29.4, 30.3, 35.0,

Таким образом, арабиногалактан, благодаря его

48.5° стандарта оксида висмута BiO₂ находятся

высокомолекулярной природе, в реакциях с иона-

также в области углов 2θ = 14-70°. Однако оксид

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ФАРМАКОФОРНЫХ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И ВИСМУТА

623

d ɧɦ

Рис. 2. Распределение наночастиц оксида висмута (а) и оксида железа (б) по размерам.

висмута Bi₄O₇ образуется при высоком давлении

значения хорошо согласуются с данными рент-

кислорода [31], отсутствующем в нашем экспери-

генофазового анализа. Распределение частиц по

менте, а оксид висмута BiO₂ имеет коричневую

размерам в нанокомпозитах является мономодаль-

окраску в отличие от полученного белого порош-

ным и достаточно узким. Например, в образце, со-

ка нанокомпозита. Наличие на дифрактограмме

держащем 4.5% железа, доля частиц с размерами

нанокомпозита широких рефлексов, перекрываю-

в интервале 4-5 нм составляет 74% (рис. 2а), доля

щих узкие дифракционные линии апробирован-

частиц оксидов висмута с размерами в интервале

ных оксидов, позволяет предполагать присутствие

5-7 нм составляет 83% (рис. 2б).

в составе образца либо оксида висмута Bi₂O₃, либо

Разветвленность структуры полисахарида спо-

гидратированного оксида висмута Bi(OН)₃. Зна-

собствует тому, что макромолекула может более

чительно уширенные рефлексы металлоксидной

эффективно, с одной стороны, взаимодействовать

компоненты нанокомпозита не позволили опре-

с наночастицами оксидов висмута или железа за

делить этим методом размеры сформированных

счет участия в процессе нескольких моносахарид-

наночастиц. Наночастицы индивидуальных окси-

ных звеньев, а с другой стороны, та же молекула

дов висмута обычно получаются только при тер-

может взаимодействовать различными своими

мической обработке получаемых образцов наноча-

участками с двумя или несколькими металлосо-

стиц, диспергированных в органических матрицах

держащими наночастицами, приводя к образова-

[8-10, 32, 33]. Данные элементного анализа также

нию агрегатов близко расположенных наночастиц.

свидетельствуют о присутствии в полученных об-

Это явление находит отражение на микрофотогра-

разцах оксидов висмута Bi(III).

фиях, где наночастицы расположены достаточно

На электронных микрофотографиях получен-

близко друг к другу, разделенные участками по-

ные наночастицы имеют строго определенную

лисахаридных молекул на расстояния, равные или

форму: они представлены в виде темных одно-

превышающие их диаметр в 2-5 раз.

родных округлых частиц, в которых электронная

Наноразмерное состояние металлосодержа-

плотность выше, чем у окружающей их светлой

щего ядра нанокомпозитов находит свое выраже-

области полимера, имеющего значительно более

ние и в специфике их оптических свойств. В ИК

низкую электронную плотность. Микрофотогра-

спектрах нанокомпозитов оксидов висмута и же-

фии позволили оценить размеры образовавшихся

леза зафиксированы сигналы, характеризующие

частиц и дисперсию их распределения. В присут-

органическую матрицу арабиногалактана [ν, см^-1:

ствии макромолекул полисахарида происходило

3422 (OH), 2920 (СН₃, СН₂ и СН), 1642 (H₂O),

образование и стабилизация частиц оксидов же-

1375, 1216, 1147-1077 (C-O), 886-776 (β-глико-

леза и висмута размером в несколько нанометров.

зидная связь)] и наличие связи О-Ме. Различия в

Так, средний размер наночастиц (при содержании

спектрах исходного арабиногалактана и наноком-

железа в образце 4.5%) составляет 5 нм, размер

позитов наблюдались в области 1100-400 см^-1. В

наночастиц оксидов висмута - 7 нм. Полученные

этой области присутствуют низкоинтенсивные по-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

624

АЛЕКСАНДРОВА и др.

кривой в интервале 200-400 нм с плечом в области

245-270 нм, одинаковым для всех образцов.

Рассчитанная удельная рефракция нанокомпо-

зитов оказалась ниже, чем у исходного арабинога-

лактана (1.4760) и составила 1.4590 для наноком-

позита оксида висмута и 1.4740 для нанокомпозита

оксида железа. Вероятно, снижение показателя

преломления нанокомпозитов по сравнению с та-

ковым для исходной матрицы можно объяснить

как снижением концентрации арабиногалактана

на величину, равную содержанию оксида металла

в матрице нанокомпозита, так и влиянием приро-

Ȝ ɧɦ

ды металла, содержащегося в наночастицах.

Рис. 3. УФ спектры поглощения водных растворов

В процессе самоорганизации наноструктури-

-AG (2)

арабиногалактана (1), нанокомпозитов Fe₂O₃

рованных металлосодержащих нанокомпозитов

и Bi₂O₃-AG (3).

матрица претерпевает определенные изменения,

вызываемые взаимодействием с формирующейся

лосы характеристических частот колебаний связей

в растворе наноразмерной фазой оксидов. Хрома-

Fe-O при 1077, 1041, 571, 436 см^-1и связей Bi-O

тограмма арабиногалактана, полученная с исполь-

при 1076, 877, 790, 776, 569 см^-1 [7-10, 12, 32, 33].

зованием в качестве элюента раствора 0.1 н. нитра-

Данные ИК спектроскопии свидетельствовали о

та натрия, подавляющего его полиэлектролитные

наличии СО- и ОН-групп в составе нанокомпози-

эффекты, имеет мономодальное распределение,

тов, обеспечивающих связывание оксидов метал-

близкое по форме к гауссовой кривой [34, 35].

лов с арабиногалактаном. Однако взаимодействие

Рассмотрение молекулярно-массовых характери-

наночастиц оксидов металлов с матрицей при фор-

стик исходного полисахарида указывает на то, что

мировании нанокомпозитов не привело к глубо-

арабиногалактан обладает очень узким молекуляр-

ким структурным превращениям в макромолекуле

но-массовым распределением с полидисперсно-

арабиногалактана в ходе синтеза нанокомпозитов,

стью (M_w/M_n) 1.06 и значениями M_wи M_n, равными

фиксируемым этим методом.

45.29 и 42.62 кДа соответственно (см. таблицу).

Изучены спектры поглощения водных раство-

Внедрение наночастиц оксидов висмута и же-

ров железо- и висмутсодержащих нанокомпози-

леза в стабилизирующую матрицу, вызывает из-

тов арабиногалактанов в УФ и видимой области.

менения молекулярно-массовых характеристик

Электронный спектр нанокомпозита Fe₂O₃-AG

исследуемой полисахаридной матрицы. При син-

представляет собой широкую слаборазрешенную

тезе нанокомпозита Fe₂O₃-AG, осуществляемом

полосу в области 200-450 нм с плечом при 300-

путем образования наночастиц оксида железа в

320 нм, плавно ниспадающую в длинноволновую

водном щелочном растворе арабиногалактана,

область (рис. 3), близкий по форме к спектрам со-

протекающем при 90°С, наблюдали снижение его

лей с ионами железа. УФ спектры растворов нано-

молекулярной массы (см. таблицу), поскольку по-

композитов Bi₂O₃-AG, снятые относительно рас-

вышенная температура ускоряет процесс щелоч-

твора арабиногалактана, имеет вид ниспадающей

ного пилинга полисахарида [19]. Для нанокомпо-

Молекулярно-массовое распределение исходного ара-

зита Fe₂O₃-AG наблюдалось менее значительное

биногалактана и в составе нанокомпозитов Fe₂O₃-AG

снижение молекулярной массы по сравнению с

и Bi₂O₃–AG

исходным арабиногалактаном средней массой М_w

Образец

M, %

M_p

M_w

M_n

M_w/M_n

(42.78 кДа), и явно выраженное уменьшение сред-

42.30

45.30

42.60

1.06

нечисловой массой (35.82 кДа), вследствие чего

AG-гидр

39.54

40.13

38.69

1.04

происходит возрастание степени полидисперсно-

Fe₂O₃–AG

4.5

44.79

42.78

35.82

1.19

сти арабиногалактана до 1.19 (см. таблицу). Умень-

Bi₂O₃-AG

14.9

41.83

48.59

45.53

1.07

шение значений M_w для образца Fe₂O₃-AG может

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ФАРМАКОФОРНЫХ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И ВИСМУТА

625

быть объяснено снижением доли длинноцепных

ными превращениями арабиногалактана, вызыва-

молекул полисахаридных фракций нанокомпозита

емыми щелочным гидролизом, поскольку синтез

на фоне относительно большего снижения величи-

проводили при комнатной температуре. В данном

ны М_n, показывающей долю короткоцепных моле-

случае для нанокомпозита Bi₂O₃-AG при большем

кул. При смоделированном для исходного арабино-

в 3 раза содержании металла, а значит и наноча-

галактана (AG-гидр) щелочном пилинге, имеющем

стиц (14.9% Bi против 4.5% для Fe₂O₃-AG) на пер-

место в процессе получения нанокомпозитов, про-

вый план выступает роль наноструктурирования,

исходит трансформация его макромолекулярной

происходящего при самоорганизации.

структуры: снижается и среднемассовая (M_w

Таким образом, при анализе молекулярно-мас-

40.13 кДа), и среднечисловая молекулярная мас-

сового распределения металлоксидосодержащих

са (M_n 38.69 кДа), однако полидисперсность ара-

нанокомпозитов выявлена общая для исследуемых

биногалактана при этом мало изменяется (1.04).

нанокомпозитов тенденция изменения молекуляр-

Вероятно, более значительное снижение вели-

но-массовых характеристик исследуемой полиса-

чины М_n для нанокомпозита по сравнению с

харидной матрицы, свидетельствующая о наличии

гидролизованным арабиногалактаном вызвано

взаимодействий между наночастицами и матрицей.

присутствием наночастиц, оказывающих влияние

Арабиногалактан в процессе формирования на-

на изменение макромолекулярной структуры ара-

нокомпозитов выполняет функцию стабилизирую-

биногалактана, возможно часть короткоцепных

щей матрицы, предотвращающей агрегацию обра-

молекул агрегируется наночастицей, приводя к

зующихся в водном растворе наночастиц оксидов

увеличению M_w (по сравнению с AG-гидр). Из-

переходных металлов за счет специфического вза-

менение молекулярно-массовых характеристик

имодействия их поверхности с макромолекулами

арабиногалактана свидетельствует о протекании в

полисахаридной матрицы [6, 15, 17]. При этом

процессе самоорганизации нанокомпозитов окси-

формирующиеся наночастицы в первоначальный

да железа Fe₂O₃-AG также и активных деструкци-

момент времени могут быть стабилизированы за

онных превращений арабиногалактана, поскольку

счет хемосорбции и матричной изоляции. При

повышенная температура при синтезе нанокомпо-

росте наночастиц увеличивающаяся доля поверх-

зита Fe₂O₃-AG ускоряет процесс щелочного пи-

ностных атомов обусловливает определяющий

линга полисахарида [35].

вклад поверхности наночастиц в присущие им

Формирование же наночастиц оксида висмута

свойства. Происходит возрастание линейных раз-

в матрице, больших по размеру и в большем коли-

меров и соответственно поверхности наночастиц,

честве, вызывает, наоборот, увеличение как сред-

и для ликвидации избытка поверхностной энергии

немассовой (М_w 48.59 кДа), так и среднечисловой

растущие в растворе стабилизатора наночастицы

(М_n 45.53 кДа) молекулярной массы полисахарида

взаимодействуют не друг с другом, а с окружаю-

по сравнению с исходным значением для арабино-

щими их макромолекулами, самоорганизовываясь

галактана, вследствие чего степень полидисперс-

в стабильные композиты [17, 19]. Образующиеся

ности арабиногалактана остается неизменной, 1.07

структуры коллоидного типа, как правило, дол-

(см. таблицу). Возрастание значений M_w для об-

говременно агрегативно стабильны [1, 5, 19, 28].

разца нанокомпозита Bi₂O₃-AG, предположитель-

Процесс самоорганизации системы, при котором

но, вызывается увеличением доли длинноцепных

происходит самосборка наночастиц в упорядо-

молекул полисахаридных фракций нанокомпозита

ченные наноструктурированные нанокомпозиты,

на фоне возрастания величины М_n, показывающей

сопровождается возникновением новых связей

долю короткоцепных молекул. Значительное уве-

между образующимися in situ наночастицами ок-

личение молекулярных масс в нанокомпозитах по

сидов металлов и полисахаридной макромолеку-

сравнению с исходным арабиногалактаном свиде-

лой [18, 19]. Исследователями показано, что на-

тельствует о превалировании самоорганизацион-

ночастица, имеющая на поверхности множество

ных взаимодействий наночастиц с матрицей, про-

дефектов и оборванных связей, достаточно сильно

текающих в процессе синтеза нанокомпозитов над

взаимодействует со стабилизатором [17, 18]. Это

менее значительно выраженными деструкцион-

взаимодействие существенно влияет на электрон-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

626

АЛЕКСАНДРОВА и др.

ную структуру ее поверхности, путем образо-

полисахарида арабиногалактана проявляет силь-

вания окружающих ее стабилизирующих слоев.

ные стабилизирующие свойства по отношению к

Сопоставление линейных размеров наночастиц в

оксидам этих металлов. Нанокомпозиты за счет

изучаемых нанокомпозитах показало (рис. 2), что

гидротропных свойств полисахаридной матрицы

наночастицам оксида железа с размером 4.5 нм, со-

становятся гидрофильными, приобретают водора-

держащим примерно 3000 атомов в частице, соот-

створимость и являются биосовместимыми. Ме-

ветствует площадь поверхности 63.6 нм², а более

таллоксидная природа наночастиц и двухфазная

крупным наночастицам оксида висмута с разме-

структура объектов установлена при помощи рент-

ром 8.0 нм, содержащим примерно 78700 атомов в

генографического анализа. По данным просвечи-

частице, соответствует в 2 раза большая площадь

вающей электронной микроскопии определено,

поверхности - 140.9 нм².В формирующихся на-

что наночастицы оксидов металлов сферической

нокомпозитах наночастицы покрываются сло-

формы имеют размеры 5-7 нм. Методом эксклю-

ем арабиногалактановых молекул, причем более

зионной жидкостной хроматографии выявлена об-

крупная наночастица оксида металла в наноком-

щая для этих оксидов тенденция изменения моле-

позите висмута может стабилизироваться двумя и

кулярно-массовых характеристик полисахаридной

более макромолекулами полисахарида [36], что и

матрицы, происходящая при внедрении оксидов

приводит к увеличению молекулярной массы об-

металлов в матрицу в процессе синтеза метал-

разующегося нанокомпозита. Применение метода

локсидосодержащих нанокомпозитов. Установ-

ВЭЖХ к исследованию нанокомпозитов позволи-

лен характер влияния размеров формирующихся

ло не только осуществить разделение макромоле-

наночастиц оксидов металлов на матрицу: более

кул по размерам и определить молекулярно- мас-

крупные наночастицы могут стабилизироваться

совое распределение полисахаридной матрицы в

двумя макромолекулами, приводя к возрастанию

нанокомпозитах, но и установить характер влия-

молекулярно-массового распределения. Благодаря

ния формирующихся наночастиц, их количества и

своим мембранотропным свойствам, полисахарид

размеров на стабилизирующую матрицу. Это под-

арабиногалактан может выполнять роль носите-

тверждает наличие взаимного влияния наночастиц

ля для направленного транспорта наноразмерных

и стабилизирующих матриц в нанокомпозитах,

фармакофорных групп оксидов висмута и железа

ранее показанного для арабиногалактана с исполь-

в новом морфологическом состоянии. Созданные

зованием методов динамического и статического

нанокомпозиты можно отнести к перспективным

светорассеяния [27, 36, 37].

структурам для создания нового поколения лекар-

Таким образом, становится очевидна роль раз-

ственных препаратов.

меров наночастиц и структуры полимерного ста-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

билизатора в размер-контролируемом процессе

В работе использовали Bi(NO₃)₃·5H₂O (ХЧ),

самоорганизации наноструктурированных ме-

Fe(NO₃)₃·9H₂O (ХЧ), NaOH (ХЧ), этанол (96%).

таллосодержащих нанокомпозитов. Возрастание

линейных размеров и, соответственно, поверх-

Арабиногалактан выделен из водного экс-

ности наночастиц требует для предотвращения

тракта древесины лиственницы сибирской (Larix

агрегации большего количества стабилизатора,

sibirica) и очищен переосаждением в этанол [20].

следовательно, в процессе самоорганизации нано-

ИК спектр, ν, см^-1: 3422 (OH), 2920 (СН₃, СН₂ и

композитов обнаруживается и размерный эффект

СН), 1642 (H₂O), 1375; 1216, 1145-1077 (C-O),

наночастиц, проявляющийся в агрегации ими ма-

886-776 (β-гликозид). Найдено, %: C 42.20; H 6.21;

кромолекул стабилизирующего полисахарида.

O 51.59.

Впервые удобным экологически безопасным

Получение нанокомпозитов. Нанокомпозиты

методом осуществлен синтез водорастворимых

оксидов висмута (Bi₂O₃-AG) и железа (Fe₂O₃-AG)

нанокомпозитов с узкодисперсными наночасти-

на основе матрицы арабиногалактана получали

цами оксидов висмута и железа. Показан общий

гидролитическим способом в водной фазе в при-

характер самоорганизации оксидов висмута и же-

сутствии полисахарида [28, 31]. Реакция синтеза

леза, установлено, что биополимерная матрица

нанокомпозитов осуществлена путем образования

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

НАНОБИОКОМПОЗИТЫ ФАРМАКОФОРНЫХ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА И ВИСМУТА

627

наночастиц оксида висмута из раствора 0.3-0.5 м.

нанесения на формваровую пленку разбавленного

Bi(NO₃)₃·5H₂O и наночастиц оксида железа из рас-

раствора нанокомпозитов.

твора 0.4-0.6 м. Fe(NO₃)₃·5H₂Oв водном растворе

Молекулярно-массовые характеристики ис-

арабиногалактана при добавлении раствора 1 н.

ходного арабиногалактана и синтезированных

NaOH. Синтез нанокомпозита Fe₂O₃-AG ускоря-

нанокомпозитов определяли методом высокоэф-

ется при повышении температуры реакционной

фективной жидкостной хроматографии на жид-

смеси до 90°С. Образцы сухих порошкообразных

костном хроматографе Agilent 1100/1260 с исполь-

нанокомпозитов выделяли и очищали высажива-

зованием системы хроматографических колонок

нием реакционной смеси в 4-кратный избыток эта-

Ultrahydrogel Linear (Waters, США). Элюентом,

нола. Нанобиокомпозиты получены с высокими

подавляющим полиэлектролитные эффекты ара-

выходами (80-95 %), содержание висмута в них

биногалактана, служил 0.1 н. водный раствор ни-

составило 12.5, 14.9 и 17.9%, железа - 3.0-4.5%.

трата натрия, объемная скорость потока состав-

Нанокомпозиты Bi₂O₃-AG. ИК спектр, ν, см^-1:

ляла 0.5 мл/мин. Детектирование осуществляли

3411 (OH), 2898 (СН₃, СН₂ + СН), 1637 (H₂O),

в комплексном режиме, применяя дифференци-

1375, 1220, 1147, 1077 (C-O), 1076 (Bi-O-H), 1044,

альный рефрактометр (RID10A, Shimadzu) и спек-

891-770 (β-гликозид), 776 (Bi-O), 569 (Bi-O). Най-

трофотометрический детектор с диапазоном длин

дено, %: C 32.81; H 6.22; Bi 14.90; O 46.20.

волн 200-600 нм. Для калибровки в качестве по-

Нанокомпозиты Fe₂O₃-AG. ИК спектр, ν, см^-1:

лимерных стандартов были использованы узко-

3423 (OH), 2891 (СН₃, СН₂ + СН), 1638 (H₂O), 1375,

дисперсные полиэтиленоксиды и пуллуланы PSS

1200-1000 (C-O), 1077 (Fe-O), 1041 (Fe-O-H),

(Германия) [33, 34]. Обработка результатов анали-

877-774 (β-гликозид), 571 (Fe-O), 435 (Fe-O). Най-

за проведена с помощью компьютерной програм-

дено, %: C 39.71; H 6.12; Fe 4.50; O 49.80.

мы Astra (5.3.4.20).

Элементный состав нанокомпозитов определя-

Исследования проведены с использованием ма-

ли методом рентгеновского энергодисперсионного

териально-технической базы Байкальского центра

микроанализа при помощи электронного сканиру-

коллективного пользования.

ющего микроскопа Hitachi ТМ 3000 с X-детекто-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ром SDD Xflash 4304 и на CHNS-анализаторе Flash

2000 ThermoScientific. ИК спектры получали в ди-

Работа выполнена при финансовой поддержке

апазоне частот 4000-400 см^-1 на приборе Bruker

Иркутского института химии СО РАН в рамках го-

VERTEX 70 в таблетках с KBr. Рентгенографиче-

сударственного задания (проект V.46.4.1).

ское исследование проводили на дифрактометре

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

D8 ADVANCE (Cu-излучение, зеркало Гёбеля).

Для выполнения фазового анализа регистрацию

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

дифрактограмм выполняли в интервале углов 2θ

интересов.

от 14 до 80-90°. При расчетах параметра ячейки

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

использовали пакет программ DIFFRAC^plus EVA

13 (2007, DIFFRAC^plus BASIC Evaluation Package,

1. Lucky S., Soo K., Zhang Y. // Chem. Rev. 2015. Vol. 115.

N 4. P. 1990. doi 10.1021/cr5004198

EVA 13, Bruker AXS GmbH, Германия), размер

2. Chen G., Qiu H., Prasad P., Chen X. // Chem. Rev.

ОКР рассчитывали по фундаментальным пара-

2014. Vol. 114. N 10. P·5161. doi 10.1021/cr400425h

метрам, используя пакет программ DIFFRAC^plus

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Но-

TOPAS4 (2008, DIFFRAC^plus, TOPAS 4, Bruker AXS

вая волна, 2000. T. 2. 540 с.

GmbH, Германия). Микрофотографии наночастиц

4. Özdemir N. // Turk. Pediatri Ars. 2015. Vol·50. 1. P. 11.

металлов и арабиногалактана получены на про-

doi 10.5152/tpa.2015.2337

свечивающем электронном микроскопе Leo 906E

5. Qiao R., Yang C., Gao M. // J. Mater. Chem. 2009.

с ускоряющим напряжением 80 кВ. Распределение

Vol. 19. Р. 6274. doi 10.1039/B902394A

наночастиц по размерам устанавливали статисти-

6. Yamada M., Foot M., Prow T. // WIREs Nanomed.

ческой обработкой микрофотографий. Пробопод-

Nanobiotechn. 2015. N 7. P. 428. doi 10.1002/

готовку для микроскопии осуществляли путем

wnan.1322

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

628

АЛЕКСАНДРОВА и др.

7. Урусов А.Е., Петракова А.В., Жердев А.В., Дзанти-

24. Chandrasekaran R., Janaswamy S. // Carbohydr. Res.

ев Б.Б. // Рос. нанотехнол. 2017. Т. 12. № 9-10.

2002. 337 P. 2211. doi 10.1016/S0008-6215(02)00223-9

C. 3; Urusov A.E., Petrakova A.V., Zherdev A.V., Dzanti-

25. Dror Y., Cohen Y., Yerushalmi-Rozen R. // J. Polym. Sci.

ev B.B. // Nanotechnologies in Russia. 2017. N 11-12.

(B). 2006. Vol. 44. P. 3265. doi 10.1002/polb.20970

P. 471. doi 10.1134/S1995078017050135

26. Sanchez C., Schmitt C., Kolodziejczyk E., Lapp A.,

8. Monnereau O., Tortet L., Llewellyn P.L., Vacquier G. //

Solid State Ionics. 2003. Vol. 157. N 1. P. 163. doi

Gaillard C., and Renard D. // Biophys J. 2008. Vol.·54.

10.1016/S0167-2738(02)00204-7

N 2. P. 629. doi 10.1529/biophysj.107.109124

9. Mallahi M., Shokuhfar A., Vaezi M.R., Esmaeilirad A.,

27. Gasilova E.R., Toropova A.A., Bushin S.V., Khripu-

Mazinani V. // Am. J. Eng. Res. 2014. Vol. 3. N 4.

nov A.K., Grischenko L.A., Aleksandrova G.P. // J. Phys.

P. 162.

Chem. (B). 2010. Vol. 114. N 12. P. 4204. doi 10.1021/

10. Zaid H. // Austral. J. Basic Appl. Sci. 2017. Vol. 11. 7.

jp100018q

P.·57.

28. Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А.,

11. Pan C., Li X., Wang F., Wang L. // Ceram. Int. 2008.

Vol. 34. 2. P. 439. doi 10.1016/j.ceramint.2006.10.009

Тюкавкина Н.А. // ЖОХ. 2002. № 9. С. 1569;

12. Гервальд А.Ю., Грицкова И.А., Прокопов Н.И. // Усп.

Medvedeva S.A., Aleksandrova G.P., Grishchenko L.A.,

хим. 2010. Т. 79. № 3. С. 249. Gervald A.Yu., Gritsko-

Tjukavkina N.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2002. Vol. 72. N 9.

va I.A., Prokopov N.I. // Russ. Chem. Rev. 2010. Vol. 79.

P. 1480. doi 10.1023/A:1021654702739

N 3. P. 219. doi 10.1070/RC2010v079n03ABEH004068

29. Khvostov M.V., Tolstikova T.G., Borisov S.A., Zhuko-

13. Laurent S., Forge D., Port M., Roch A., Robic C.,

va N.A., Dushkin A.V., Chistyachenko Yu.S., Polya-

Vander Elst L., Muller R.N. // Chem. Rev. 2008.

Vol. 108. N 6. P. 2064. doi 10.1021/cr068445e

kov N.E. // Curr. Drug Deliv. 2016. 13. N 4. P.·582. doi

14. Брусенцов Н.А., Байбуртский Ф.С., Тарасов В.В.,

10.2174/1567201812666150605104944

Комиссарова Л.Х., Филиппов В.И. // Хим-фарм. ж.

30. LeRoy E. // J. Less Common Met. 1989. Vol. 156.

2002. Т. 36. № 4. С. 32; Brusentsov N.A., Baiburts-

N 1-2. P. 123. doi 10.1016/0022-5088(89)90412-8

kii F.S., Tarasov V.V., Komissarova L.Kh., Filippov V.I. //

31. Феоктистова Л.П., Сапожников А.Н., Александро-

Pharm. Chem. J. 2002. Vol. 36. N 4. P. 32. doi

ва Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А. // ЖПХ.

10.1023/A:1019888706350

15. Литманович О.Е. // Высокомол. соед. 2008. Т·50. №

2002. 75. № 12. С. 1951; Feoktistova L.P., Sapozhni-

7. С. 1370; Litmanovich O.E. // Polymer Sci. (C). 2008.

kov A.N., Aleksandrova G.P., Medvedeva S.A., Grishchen-

Vol. 50. N 1. P. 63. doi 10.1134/S1811238208010049

ko L.A. // Russ. J. Appl. Chem. 2002. Vol. 75. N 12.

16. Джумадилов Т.К., Торебеков О.Т., Бектуров Е.А. //

P. 1911. doi 10.1023/A:1023318927452

Хим. ж. Казахстана. 2010. № 2. С. 168.

32. Ивановская М.И., Толстик А.И., Котиков Д.А.,

17. Оленин А.Ю., Лисичкин Г.В. // Усп. хим. 2011. Т. 80.

Паньков В.В. // ЖФХ. 2009. Т. 83. № 12. С. 2283;

№ 7. С. 635; Olenin A.Yu., Lisichkin G.V. // Russ. Chem.

Rev. 2011. Vol. 80. N 7. P. 605. doi 10.1070/RC2011v-

Ivanovskaya M.I., Tolstik A.I., Kotsikau D.A., Pan-

080n07ABEH004201

kov V.V. // Russ. J. Phys. Chem. (A). 2009. Vol. 83.

18. Zheng Y., Monty J., Linhardt R. // Carbohydr. Res. 2015.

N 12. P. 2081. doi 10.1134/S0036024409120140

Vol. 405. P. 23. doi 10.1016/j.carres.2014.07.016

33. Roumanille P., Baco-Carles O.V., Bonningue C.,

19. Wang C., Gao X., Chen Z., Chen Y. and Chen H. //

Gougeon M., Duployer B., Monfraix P., Trong H. L.,

Polymers. 2017. N 9. P. 689. doi 10.3390/polym9120689

Tailhades P. // Inorg. Chem. 2017. Vol·56. N 169.

20. Сухов Б.Г., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Феок-

P·5486. doi 10.1021/acs.inorgchem.7b00608

тистова Л.П., Сапожников А.Н., Пройдакова О.А.,

Тьков А.В., Медведева С.А., Трофимов Б.А. // ЖСХ.

34. Boymirzaev A.S., Shomurotov Sh., Turaev A.S. //

2007. Т. 48. № 5. С·579; Sukhov B.G., Aleksandro-

Хим. раст. cырья. 2013. № 2. С·51. doi 10.14258/

va G.P., Grishchenko L.A., Feoktistova L.P., Sapozh-

jcprm.1302051

nikov A.N., Proidakova O.A., Tkov A.V., Medvedeva S.A.,

35. Boymirzaev A.S., Turaev A.S. // Chin. Med. 2010. N 1.

Trofimov B.A. // J. Struct. Chem. 2007. Vol. 48. N 5.

P. 28. doi 10.4236/cm.2010.11005

P.·922. doi 10.1007/s10947-007-0136-3

36. Александрова Г.П., Боймирзаев А.С., Лесничая

21. Медведева С.А., Александрова Г.П. Синтез и моди-

фикация полимеров. М.: Химия, 2003. С. 328.

М.В., Сухов Б.Г., Трофимов Б.А. // ЖОХ. 2015. Т. 85.

22. Дубровина В.И., Витязева С.А., Коновалова Ж.А.,

С. 317; Aleksandrova G.P., Lesnichaya M.V., Su-

Юрьева О.В., Старовойтова Т.П., Войткова В.В.,

khov B.G., Trofimov B.A., Boymirzaev A.S. // Russ. J.

Александрова Г.П., Половинкина В.С. Иммуномоду-

Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 2. P. 488. doi 10.1134/

лирующее действие металлосодержащих наноком-

S107036321502022X

позитов. Иркутск: Мегапринт, 2017. С. 20.

37. Gasilova E.R., Aleksandrova G.P. // J. Phys. Chem. (C).

23. Simson B.W., Cote W.A., Timell T.E. // Svensk

paperstidn. 1968. Bd 71. 19. S. 699.

2011. Vol. 115. N 50. P. 24627. doi 10.1021/jp208680j

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020