ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 4, с. 637-641

ПИСЬМА

В РЕДАКЦИЮ

УДК 547.786

ОДНОРЕАКТОРНЫЙ СИНТЕЗ

ТРИФТОРМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫХ

ИМИДАЗОБЕНЗ[1,2-d]- И [1,2-c]ИЗОКСАЗОЛОВ

А. В. Барановский, Ф. А. Лахвич

Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси,

ул. Академика Купревича 5/2, Минск, 220141 Беларусь

*e-mail: khlebnicova@iboch.by

Поступило в Редакцию 14 сентября 2019 г.

После доработки 14 сентября 2019 г.

Принято к печати 16 сентября 2019 г.

Осуществлен синтез региоизомерных 8-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':5,6]бенз[1,2-d]-

изоксазолов и 8-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-с]изоксазолов путем однореак-

торного окисления 3-трифторметил-6,7-дигидробенз[d]- или [c]изоксазол-4(5H)-онов диоксидом селена

в ледяной уксусной кислоте с последующей конденсацией полученных in situ 3-трифторметил-6,7-диги-

дробенз[d]- или [c]изоксазол-4,5-дионов с бензальдегидами в присутствии ацетата аммония.

Ключевые слова: 8-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':5,6]бенз[1,2-d]изоксазолы, 8-трифтор-

метил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-с]изоксазолы, однореакторный синтез, 3-трифторме-

тил-6,7-дигидробенз[d]изоксазол-4(5Н)-оны, 3-трифторметил-6,7-дигидробенз[c]изоксазол-4(5H)-оны

DOI: 10.31857/S0044460X20040204

Производные изоксазола и других изоксазол-

нальных гетероциклических структур как потен-

содержащих конденсированных систем привлека-

циальных лекарственных препаратов и средств за-

ют внимание своей биологической активностью и

щиты растений [6-8]. Полифункциональные реги-

используются в качестве базовой структуры для

оизомерные полифторалкил-6,7-дигидробенз[d]- и

дизайна многих фармацевтических [1] и агрохи-

[c]изоксазолоны [9] могут быть использованы в

мических агентов [2]. Бензизоксазолы и их произ-

синтезе целого ряда новых биологически активных

водные обладают противоопухолевой, гербицид-

полифторалкилсодержащих гетероциклических

ной, противовирусной, противовоспалительной,

систем. Гетероциклические соединения, содержа-

анальгетической активностью и другими видами

щие имидазольные фармакофорные фрагменты,

физиологического действия [3]. Введение атомов

входят в состав ряда современных лекарственных

фтора или фторалкильных групп в гетероцикли-

препаратов и проявляют широкий спектр биологи-

ческую систему является в настоящее время ши-

ческой активности: противоопухолевой [10], про-

роко распространенной практикой модификации

тивотуберкулезной [11], антимикробной [12] и др.

биологической активности соединений различных

[13]. Введение указанных фармакофоров в струк-

классов и является эффективной стратегией разра-

ботки новых лекарственных препаратов [4, 5]. В

туру полифторалкилсодержащих 6,7-дигидробен-

настоящее время интенсивно развиваются мето-

зизоксазолонов может привести к повышению их

ды синтеза фторалкилсодержащих полифункцио-

фармакологического потенциала.

637

638

ХЛЕБНИКОВА и др.

Схема 1.

CHO

X Y

6 7

5, 6

CF₃

SeO₂, H₂SO₄

NH₄OAc

AcOH

1, 2

3, 4

7 10

X = O, Y = N (1, 3); X = N, Y = O (2, 4); Z = H (5); Z = F (6); X = O, Y = N, Z = H (7);

X = O, Y = N, Z = F (8); X = N, Y = O, Z = H (9); X = N, Y = O, Z = F (10).

В настоящей работе на примере синтеза 8-три-

¹Н соединений 7-10 имеются сигналы протонов

фторметил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':5,6]бенз-

двух метильных групп в виде синглета при 1.37-

[1,2-d]изоксазолов и

8-трифторметил-4,5-диги-

1.38 м. д., метиленовой группы в виде синглета при

дро-3Н-имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-с]изоксазолов

3.01-3.17 м. д. и ароматических протонов в виде

предложен подход к однореакторному синтезу но-

мультиплетов в диапазоне 7.25-8.02 м. д. В спек-

вых полифторалкилсодержащих имидазо[4',5':5,6]

трах соединений 7, 8 наблюдаются сигналы про-

бенз[1,2-d]изоксазолов и имидазо[4',5':3,4]бенз-

тона NH-группы имидазольного цикла при 12.28,

[1,2-с]изоксазолов c потенциальной биологиче-

12.27 и 12.49 м. д. с соотношениями интегральных

ской активностью.

интенсивностей 0.03:0.97 соответственно. Для ре-

гиоизомерных соединений 9, 10 наблюдаются сиг-

Введение имидазольного фрагмента в струк-

налы протона NH-группы имидазольного цикла

туру бензизоксазолонов осуществлено путем од-

при 12.54, 12.43 и 12.63, 12.64 м. д. с соотношени-

нореакторного окисления 3-трифторметил-6,7-ди-

ями интегральных интенсивностей 0.05:0.95 соот-

гидробенз[d]- или [c]изоксазол-4(5H)-онов 1,

ветственно. Суммарно указанные интенсивности

диоксидом селена в ледяной уксусной кислоте с

имидазольных протонов для каждого из соедине-

последующей конденсацией полученных in situ

ний 7-10 соответствуют одному протону, что ука-

3-трифторметил-6,7-дигидробенз[d]- или [c]изок-

зывает на существование указанных соединений

сазол-4,5-дионов 3 и 4 соответственно с бензаль-

в виде смеси 3H и 1H форм с подавляющим пре-

дегидами 5, 6 в присутствии ацетата аммония в

обладанием одной из них. Двумерный ЯМР экс-

качестве источника аммиака (схема 1).

перимент был выполнен для соединений 8, 9 для

Путем кипячения бензизоксазолонов 1 или 2

уточнения положения протона при атоме азота. С

с 3-кратным избытком тонкоизмельченного диок-

помощью HCQC, COSY и HMBC экспериментов

сида селена в растворе ледяной уксусной кислоты

было выполнено отнесение сигналов протонов

в течение 7 ч, последующего добавления эквива-

и ядер углерода в молекуле, но этими методами

лентного количества бензальдегида 5, 6 и избытка

установить положение протона при атоме азота

ацетата аммония и дополнительного кипячения

не удалось. Для решения вопроса был использо-

реакционной смеси в течение 7 ч получали 8-триф-

ван NOESY эксперимент, оказавшийся успешным,

торметил-4,5-дигидро-3Н-имидазо[4',5':5,6]бенз-

как и в случае тетрагидроимидазоиндазолов [14].

[1,2-d]изоксазолы 7, 8 и 8-трифторметил-4,5-диги-

По данным эксперимента NOESY, протон связан

дро-3Н-имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-с]изоксазолы 9,

с атомом N³, так как в спектре наблюдается кросс-

10 соответственно с выходом 52-56%.

пик данного протона с метильными группами при

Структура всех синтезированных соединений

атоме С⁴. С учетом того, что молекула практиче-

подтверждена данными элементного анализа,

ски планарна, такое взаимодействие возможно,

ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹⁹F спектроскопии. В спектрах ЯМР

когда протон сближен с метильными группами,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

ОДНОРЕАКТОРНЫЙ СИНТЕЗ

639

т. е. при его расположении при атоме N³. В спектрах

(С^8а), 120.3 к (СF₃,J_CF = 271.0 Гц), 125.0 (С^8b),

ЯМР ¹³С соединений 7, 8 проявляются резонансы

125.7 (С^2',6'), 128.1 (С^4'), 128.7 (С^3',5'), 130.4 (С^1'),

атомов углерода, связанных с азотом, при 150.0,

135.4 (С^3a), 146.0 (С²), 147.9 к (J_CF= 38.0 Гц) (С⁸),

125.7 (С^8b), 135.4 (С^3a) и 146.0, 145.2 (С²), 147.9 м. д.

171.7 (С^5a). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ_F, м. д.:

в виде квартета с J_CF = 38 Гц (С⁸), а также резонанс

-61.67 (3F). Найдено, %: C 61.34; H 4.28; N 12.66.

атома углерода, связанного с атомом кислорода,

С₁₇Н₁₄F₃NО₃. Вычислено, %: C 61.26; H 4.23; N

при 171.7 м. д. (С^5а). В спектрах ЯМР ¹³С региои-

12.61.

зомерных соединений 9, 10 сигналы атомов угле-

4,4-Диметил-8-трифторметил-2-(4-

рода, связанных с атомом азота, проявляются при

фторфенил)-4,5-дигидро-3H-имидазо[4',5':5,6]

124.1 (С^8b), 140.4 (С^3a), 147.3, 146.5 (С²) и 161.9 м. д.

бенз[1,2-d]изоксазол (8). Выход 56%, т. пл. 207-

(С^5а), а сигналы атома углерода, связанного с ато-

210°C. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.37 с

мом кислорода - при 143.5 м. д. в виде квартета с

(6H, CH₃), 3.17 с (2H, CH₂), 7.25-7.35 м (2H, H_Ar),

J_CF = 43 Гц (С⁸). В спектрах ЯМР ¹⁹F соединений

7.95-8.05 м (2H, H_Ar), 12.27 с (0.03H, HN¹), 12.49

7-10 сигнал в диапазоне -60.5÷-61.7 м. д. характе-

с (0.97H, HN³). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_C,

рен для атомов фтора трифторметильной группы.

м. д.: 27.8 (CH₃С⁴), 33.4 (С⁴), 36.8 (С⁵), 109.1 (С^8а),

Таким образом, разработан подход к синтезу

115.7 д (С^3',5', J_CF= 22.0 Гц), 120.3 к (СF₃,J_CF =

новых

8-полифторалкил-имидазо[4',5':5,6]бенз-

270.0 Гц), 125.7 (С^8b), 127.0 (С^1'), 127.1 д (С^2',6',

[1,2-d]изоксазолов и имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-с]-

J_CF= 7.0 Гц), 135.4 (С^3a), 145.2 (С²), 147.9 к (С⁸,

изоксазолов. Метод использован нами для полу-

= 38.0 Гц), 162.0 д (С^4',J_CF= 245.0 Гц), 171.7

чения полифторалкилзамещенных имидазобенз-

(С^5a). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ_F, м. д.: -61.69

[1,2-d]- и [1,2-с]изоксазолов, по синтезу, структуре

(3F), -113.63 (1F). Найдено, %: C 58.21; H 3.79;

и биологической активности которых будет сдела-

N 12.04. С₁₇Н₁₃F₄NО₃. Вычислено, %: C 58.12; H

но отдельное сообщение.

3.73; N 11.96.

Общая методика синтеза имидазобензизок-

4,4-Диметил-2-фенил-8-трифторметил-4,5-

сазолов 7-10. К раствору 1 ммоль бензизоксазо-

дигидро-3H-имидазо[4',5':3,4]бенз[1,2-c]изок-

лона 1 или 2 в 15 мл ледяной уксусной кислоты

сазол (9). Выход 56%, т. пл. 188-190°C. Спектр

прибавляли 3 ммоль тонкоизмельченного диок-

ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.38 с (6H, CH₃), 3.34

сида селена. Полученную смесь кипятили в тече-

с (2H, CH₂), 7.38-7.41 м (1H, H_Ar), 7.47-7.50 м (2H,

ние 7 ч. К реакционной смеси добавляли 1 ммоль

H_Ar), 8.00-8.02 м (1H, H_Ar), 12.54 с (0.05H, HN¹),

бензальдегида или 4-фторбензальдегида и 5 г

12.63 с (0.95H, HN³). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆),

ацетата аммония и кипятили 7 ч. Уксусную кис-

δ_C, м. д.: 27.6 (CH₃С⁴), 32.4 (С⁵), 35.1 (С⁴), 113.7

лоту удаляли под вакуумом, к остатку прибавляли

(С^8а), 119.2 к (СF₃, J_CF= 269.0 Гц), 124.1 (С^8b),

20 мл воды, полученный осадок отфильтровывали

125.4 (С^2',6'), 128.6 (С^4'), 128.7 (С^3',5'), 130.1 (С^1'),

и промывали этилацетатом (3×15 мл). К осадку до-

140.4 (С^3a), 143.5 к (С⁸,J_CF= 43.0 Гц), 147.3 (С²),

бавляли 15 мл аммиака и экстрагировали этилаце-

161.9 (С^5a). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ_F, м. д.:

татом (3×15 мл), органическую фракцию сушили

-60.47 (3F). Найдено, %: C 61.35; H 4.27; N 12.68.

безводным Na₂SO₄. После удаления растворителя

С₁₇Н₁₄F₃NО₃. Вычислено, %: C 61.26; H 4.23; N

под вакуумом методом колоночной хроматографии

12.61.

остатка выделяли соединения 7, 8 или 9, 10 в виде

4,4-Диметил-8-(трифторметил)-2-(4-

светло-желтых кристаллов с выходом 52-56%.

фторфенил)-4,5-дигидро-3H-имидазо[4',5':3,4]-

4,4-Диметил-2-фенил-8-трифторметил-4,5-

бенз[1,2-c]изоксазол (10). Выход 53%, т. пл. 191-

дигидро-3H-имидазо[4',5':5,6]бенз[1,2-d]изокса-

194°C. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.37 с

зол (7). Выход 52%, т. пл. 216-219°C. Спектр ЯМР

(6H, CH₃), 3.01 с (2H, CH₂), 7.29-7.38 м (2H, H_Ar),

¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.38 с (6H, 2CH₃), 3.17 с

8.00-8.08 м (2H, H_Ar), 12.43 с (0.04H, HN¹), 12.64

(2H, СН₂), 7.34-7.37 м (1H, H_Ar), 7.45-7.48 м (2H,

с (0.96H, HN³). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_C,

H_Ar), 7.96-7.98 м (1H, H_Ar), 12.28 с (0.03H, HN¹),

м. д.: 27.6 (CH₃С⁴), 32.4 (С⁵), 35.0 (С⁴), 113.7 (С^8а),

12.49 с (0.97H, HN³). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆),

115.7 д (С^3',5',J_CF= 22.0 Гц), 119.2 к (СF₃,J_CF =

δ_С, м. д.: 27.8 (CH₃С⁴), 33.4 (С⁵), 36.8 (С⁴), 109.2

269.0 Гц), 124.1 (С^8b), 126.7 (С^1'), 127.6 д (С^2',6',

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020

640

ХЛЕБНИКОВА и др.

J_CF= 8 Гц), 140.4 (С^3a), 143.5 к (С⁸,J_CF= 43.0 Гц),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

146.5 (С²), 161.9 (С^5a), 162.3 д (С^4',J_CF= 246.0 Гц).

1. Zhang H.-Z., Zhao Z.-L., Zhou C.-H. // Bioorg. Med.

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ_F, м. д.: -60.46 (3F),

Chem. 2018. Vol. 26. N 12. P. 3065. doi 10.1016/j.

-112.85 (1F). Найдено, %: C 59.94; H 3.70; N 11.89.

bmc.2018.05.013

С₁₇Н₁₃F₄NО₃. Вычислено, %: C 60.12; H 3.73; N

2. Lamberth C. // J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 9.

11.96.

P. 2035. doi 10.1002/jhet.3252

3. Rakesh K.P., Shantharam C.S., Sridhara M.B.,

Спектры ЯМР ¹Н, ¹⁹F,¹³С получали на спек-

Manukumar H.M., Guin H.-L. // MedChemComm.

трометре AVANCE 500 Bruker-Biospin с рабочими

2017. Vol. 8. N 11. P. 2023. doi 10.1039/c7md00449d

частотами 500.13, 470,59 и 125.77 MГц для ядер

4. Wang J., Sánchez-Roselló M., Aceña J.L., del Pozo С.,

¹Н, ¹⁹F, ¹³С соответственно с использованием 5-мм

Sorochinsky A.E., Fustero S., Soloshonok V.A., Liu H. //

датчика (QNP) с Z-градиентом. Спектры регистри-

Chem. Rev. 2014. Vol. 114. N 4. P. 2432. doi 10.1021/

ровали при температуре образца 293 K для раство-

cr4002879

ров в ДМСО-d₆. В качестве внутреннего стандарта

5. Zhou Y., Wang J., Gu Z., Wang S., Zhu W., Aceña J.-L.,

для спектров ЯМР ¹Н и ¹³С использовали оста-

Soloshonok V. A., Izawa K., Liu H. // Chem. Rev.

точный сигнал растворителя. В качестве внешне-

2016. Vol. 116. N 2. P. 422. doi 10.1021/acs. chemrev.

5b003925b

го стандарта для спектров ЯМР ¹⁹Fиспользовали

6. Fluorinated heterocyclic compounds: synthesis,

сигнал α,α,α-трифтортолуола. Корреляционные

chemistry and applications / Ed. V.A. Petrov. New

спектры (HSQC, COSY, HMBC, NOESY) реги-

Jersey: John Willey and Sons, 2009. 515 p.

стрировали и обрабатывали с использованием

7. Kumar V., Kaur K. // J. Fluorine Chem. 2015. Vol. 180.

стандартного программного обеспечения фирмы

P. 55. doi 10.1016/j.jfluchem.2015.09.004

«Bruker-Biospin». Температуры плавления опреде-

8. Jeschke P. // Pest. Manag. Sci. 2017. Vol. 73. N 6.

ляли на блоке Boetius. Элементный анализ выпол-

P. 1053. doi 10.1002/ps.4540

няли на CHNS-O анализаторе Eurovector EA3000.

9. Khlebnicova T.S., Piven’ Yu.A., Isakova V.G.,

Протекание реакций и чистоту продуктов контро-

Baranovsky A.V., Lakhvich F.A., Sorochinsky A.E.,

Gerus I.I. // J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 7.

лировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-

P. 1791. doi 10.1002/jhet.3218

254 (этилацетат-петролейный эфир). Колоночную

10. Ali I., Lone M.N., Aboul-Enein H.Y. // MedChemComm.

хроматографию проводили на силикагеле (70-230

2017. Vol. 8. N 9. P. 1742. doi 1039/c7m00067g

меш) элюированием смесью этилацетат-петро-

11. Fan Y.-L., Jin X.-H., Huang Z. P., Yu H.-F., Zeng Z.-G.,

лейный эфир.

Gao T., Feng L.-S. // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 150.

6,7-Дигидробенз[d]изоксазол-4(5Н)-оны 1 по-

P. 347. doi 10.1016/j.ejmech.2018.03.016

лучены по методике [9] путем взаимодействия

12. Tahlan S., Kumar S., Narasimhan B. // BMC Chem.

2-трифторацетилциклогексан-1,3-дионов

[15] c

2019. Vol. 13. Article no. 18. P. 1. doi 10.1186/s13065-

019-0521-y

гидроксиламином солянокислым и 6,7-дигидро-

13. Narasimhan B., Sharma D., Kumar P. // Med. Chem.

бенз[c]изоксазол-4(5Н)-оны 2 - путем взаимодей-

Res. 2012. Vol. 21. N 3. P. 269. doi 10.1007/s00044-

ствия 2-трифторацетил-3-хлор-2-циклогексен-1-о-

010-9533-9

нов [16] с азидом натрия.

14. Хлебникова Т.С., Пивень Ю.А., Барановский А.В.,

Лахвич Ф.А. // ЖОрХ. 2013. Т. 49. Вып 3. С. 433;

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Khlebnikova T.S., Piven’ Yu.A., Baranovskii A.V.,

Lakhvich F.A. // Russ. J. Org. Chem. 2013. Vol. 49.

Работа выполнена при финансовой поддерж-

N 3. P. 421. doi 10.1134/S1070428013030184

ке Национальной академии наук Беларуси (грант

15. Khlebnicova T.S., Isakova V.G., Baranovsky A.V.,

Х18УКА-011).

Borisov E.V., Lakhvich F.A. // J. Fluorine Chem. 2006.

Vol. 127. P. 1564. doi 10.1016/j.jfluchem.2006.08.003

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

16. Хлебникова Т.С., Исакова В.Г., Лахвич Ф.А. // ЖОрХ.

2009. Т. 45. Вып 7. С. 1007; Khlebnikova T.S., Isako-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

va V.G., Lakhvich F.A. // Russ. J. Org. Chem. 2009.

интересов.

Vol. 45. N 7. P. 993. doi 10.1134/S1070428009070033

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 4 2020