ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 681-689

УДК 547.792

НОВЫЕ БИС-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И ИХ ИЗУЧЕНИЕ

in vitro В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТИЛИРОВАНИЯ

ДНК

И. С. Даниелян, Н. С. Минасян, А. А. Арутюнян*

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии Нациoнальной академии наук

Республики Армения, пр. Азатутян 26, Ереван, 0014 Армения

*e-mail: harutyunyan.artur@yahoo.com

Поступило в Редакцию 22 декабря 2019 г.

После доработки 22 декабря 2019 г.

Принято к печати 26 декабря 2019 г.

Синтезированы бис-1,2,4-триазолы с ароматическим и алкильным линкерами. С целью повышения

их гидрофильности и потенциальной биологической активности в молекулу введены фармакофорные

электроотрицательные группы (карбоксильная, карбоксамидня, нитрильная). У функционализированных

соединений обнаружен новый тип биологической активности - ингибирование уровня метилирования

опухолевой ДНК.

Ключевые слова: бис-1,2,4-триазол, бистиосемикарбазид, линкер, циклизация, опухолевая ДНК

DOI: 10.31857/S0044460X20050042

Использование в стратегии создания макро-

в структуру другой гетероциклической системы

молекулярных лекарственных средств комбини-

[12, 13], второго кольца 1,2,4-триазола, а также

рования различных фармакофорных групп с гете-

различных ароматических [14] или алифатических

роциклическим кольцом 1,2,4-триазола приводит

[15, 16] линкеров приводит к бистриазолилпроиз-

к новым структурам с разносторонними биологи-

водным и открывает новые возможности в рацио-

ческими свойствами [1-3]. Ранее мы сообщали о

нальном конструировании лекарств.

новом типе биологической активности произво-

Нами предпринят синтез новых бис-1,2,4-три-

дных 1,2,4-триазола, полученных внедрением в

азолилпроизводных 5-27, в структуре которых

молекулу фармакологически активных алкилсуль-

функционализированные циклы

1,2,4-триазола

фанильных фрагментов и проявляющих ингиби-

связаны ароматическим или алкильным линкера-

рующее действие на уровень метилирования опу-

ми (схема 1).

холевой ДНК [4, 5]. Ингибиторы метилирования

Внедрение различных ароматических групп в

ДНК эффективно используются для лечения раз-

структуру 1,2,4-триазольных производных повы-

нообразных форм рака [6]. Введение электроотри-

шает биологическую активность соединений [11],

цательных групп в различные положения кольца

чем и обусловлен выбор ароматического линкера

1,2,4-триазола (карбоксильной, сульфанильной,

для синтеза бис-1,2,4-триазолов 5, 6. Гидрофобная

карбоксамидной, гидроксильной), а также галоге-

алифатическая группа несколько понижает водо-

нозамещенных ароматических фрагментов, спо-

растворимость, поэтому нами выбран также лин-

собствуют значительному увеличению фунгицид-

кер (СН₂)₈ (7, 8).

ной [7, 8], противоопухолевой [9, 10] активности

Для синтеза бистриазолов с ароматическим

вследствие возможного повышения устойчивости

и алифатическим линкерами 5-8 были исполь-

и биодоступности соединений [11]. Внедрение

зованы бистиосемикарбазиды

1-4, полученные

681

682

ДИЛАНЯН и др.

Схема 1.

Lnk

R¹HN

N NHR¹

1 4

KOH

R¹

Lnk

N N

5 8

HlgR²

R¹

Lnk

R²H₂CS

SCH₂R²

N N

9 20

22 27

5 8, Lnk =

, R¹ = Ph (5), R²= All (6); Lnk = (CH₂)₈, R¹= Ph (7), R²=All (8).

9 20, Lnk =

, R¹= Ph, R²=CONH₂(9), COOH (10); R¹= All, R²=CONH₂ (11),

COOH (12),COOEt (13); Lnk = (CH₂)₈, R¹= Ph, R²= CONH₂ (14), COOH (15), COOEt (16), 2-ClC₆H₄ (17),

, R¹= Ph,

4-F-C₆H₄ (18); R¹= All, R² = CONH₂ (19), COOH (20); 22 27, Lnk =

R²= CH₂CN (22), ɦɨɪɮɨɥɢɧ-4-ɢɥ (23) , R¹ =All, R²= CH₂CN (24); Lnk = (CH₂)₈, R¹= Ph, R²= CH₂CN (25),

ɦɨɪɮɨɥɢɧ-4-ɢɥ (26); R¹= All, R²= CH₂CN (27).

взаимодействием бисгидразидов терефталевой и

для введения новых фармакофорных групп соеди-

себациновой кислот с фенил- или аллилизотиоци-

нения 5-8 алкилировали галогенидами с электро-

анатами при кипячении в этиловом спирте. Вну-

отрицательными группами

(2-хлорацетамидом,

тримолекулярная циклизация тиосемикарбазидов

2-хлоруксусной кислотой, этилхлорацетатом) в

1-4 в щелочной среде приводит к бис-1,2,4-три-

водноспиртовом растворе в присуствии избытка

азолам 5-8, представляющим собой белые кри-

KОH. Бис-1,2,4-триазол 7 алкилировали также Cl-

сталические вещества, труднорастворимые в

или F-замещенными бензилхлоридами и получили

органических растворителях и в воде. С целью

соединения 17, 18. Для сравнения биологических

возможного повышения гидрофильности и, сле-

свойств моно- и дизамещенных из бис-1,2,4-триа-

довательно, биодоступности соединений, а также

зола 5 и эквимольного количества 2-хлорацетами-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

НОВЫЕ БИС-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ

683

Схема 2.

N SCH2^CONH2

ClCH₂CONH₂

N N

да получено несимметричное алкилпроизводное

Реакция бистриазолов 5, 7 с морфолином в

21 (схема 2).

присутствии формалина (схема 1) протекает по

связи N-H таутомерной тиоксоформы 1,2,4-триа-

В аналогичных условиях нам не удалось полу-

зольного кольца, о чем свидетельствуют сигналы

чить моноалкилпроизводное из бис-1,2,4-триазо-

протонов группы NCH₂N в области 5.13 и 5.02 м.д.

лил-1,8-октана 7. При использовании 2-хлораце-

в спектрах ЯМР ¹H соединениий 28 и 26 соответ-

тамида и 2-хлоруксусной кислоты с относительно

ственно. Выделенные основания Манниха - устой-

низкими выходами образовались бисалкилпроиз-

чивые белые кристаллические вещества.

водные 14 и 15. По-видимому, на протекание реак-

Нами изучено воздействие производных

ции значительное влияние оказывает подвижность

алкильной цепи, что отмечено также при исследо-

бис-1,2,4-триазолов на уровень метилирования

опухолевой ДНК in vitro на модели саркомы 180

вании триазолпроизводных с длинными алкиль-

(С-180) по методу [18]. Нарушение метилирования

ными группами [17].

происходит на ранних стадиях опухоли. В отличие

Строение бис-1,2,4-триазолов 5-8 и 9-27 уста-

от мутаций, которые являются необратимыми, ме-

новлено по данным ИК, ЯМР ¹H и ¹³C спектро-

тилирование ДНК можно стабилизировать. Это

скопии. В ИК спектрах в ожидаемых диапазонах

открывает новые возможности для ранней диа-

волновых чисел присутствуют характеристиче-

гностики и лечения онкологических заболеваний.

ские полосы поглощения амидной, карбоксиль-

В последние годы появился целый ряд подходов,

ной и сложноэфирной групп, а также связей C=C

позволяющий деметилировать ДНК при раке, тем

и C=N. Четырехпротонные синглеты групп SCH₂

самым восстанавливая экспрессию генов [19].

в спектрах ЯМР ¹H соединений 9-13 и 14-20 при

Четкое различие между образцами ДНК из

3.90-3.98 и 3.74-4.35 м. д. соответственно в со-

опухолевой ткани после воздействия исследуе-

вокупности с данными спектроскопии ЯМР ¹³C

мых соединений обнаруживается только в отно-

свидетельствуют о протекании алкилирования

шении количества 5-метилцитозина (5-МЦ) (см.

соединений 5-8 по тиольной группе SH. Мульти-

таблицу). Выраженной активностью обладают

плетные и триплетные сигналы протонов алифати-

соединения 12 и 21, которые подавляют уровень

ческого линкера (CH₂)₈ при 1.30-1.45,1.66-1.77 и

метилирования опухолевой ДНК на 65.6 и 56.3%

2.63 м. д. дополнительно подтверждают строение

соответственно. Относительно слабой демети-

соединений 14-20. Хроматографически чистые

лирующей активностью обладают соединения 6

бис-1,2,4-триазолы 9-20 - устойчивые белые кри-

(43.8%), 24 (37.5%), 22 (34.4%), 11 (31.3%). Все

сталлические вещества.

они, наряду с соединениями 12 и 21, - произво-

С целью получения производных с более ак-

дные бис-1,2,4-триазолов с ароматическим линке-

тивной боковой функцией бистриазолы 5-8 под-

ром, синтезированные из бисгидразида терефтале-

вергали цианоэтилированию при нагревании

вой кислоты. Наибольшую активность проявляет

со свежеперегнанным акрилонитрилом в при-

2,2'-{бензол-1,4-диилбис[(4-фенил-4H-1,2,4-три-

сутствии основного катализатора триэтиламина

азол-5,3-диил)сульфандиил]}диуксусная кислота

(схема 1). Образование соединений 22, 24, 25, 27

10, которая ингибирует уровень метилирования

подтверждается появлением в спектрах ЯМР ¹H

опухолевой ДНК на 82.8%, что превышает актив-

триплетных сигналов протонов групп CH₂CN и

ность контрольного препарата доксорубицина на

NCH₂в интервалах 3.13-3.51 и 4.50 м. д. (22, 24),

15.6%. Соединение 10 отобрано для дальнейших

2.99-3.03 и 4.14-4.37 м. д. (25, 27) соответственно.

исследований in vivo.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

684

ДИЛАНЯН и др.

Влияние синтезированных соединений на уровень метилирования ДНК саркомы-180

Доля оснований в ДНК, мол. %

Соединение

Ингибирование уровня метилирования, %

5-МЦ±ζ

Г+Ц+5-МЦ

Источник ДНК (С-180)

0.64±0.02

42.66

Доксорубицин

0.21±0.01

43.40

67.2

0.82±0.01

42.22

0.36±0.02

42.52

43.8

1.63±0.01^a

44.10

1.57±0.02

43.44

0.55±0.02

40.56

0.11±0.02

42.78

82.8

0.44±0.01

42.86

31.3

0.22±0.02

42.50

65.6

0.70±0.02

43.42

0.63±0.01^a

42.16

0.37±0.01

44.18

42.2

1.01±0.02

42.72

0.79±0.02

43.26

0.61±0.01

45.00

0.86±0.02

42.92

0.55±0.01

43.40

0.28±0.01

43.18

56.3

0.42±0.01

42.68

34.4

0.73±0.01

42.46

0.40±0.01

43.48

37.5

1.25±0.02^a

44.64

1.54±0.02

44.86

1.01±0.02

41.34

^ap < 0.05.

В ряду бис-1,2,4-триазолов с октаметиленовым

единения перекристаллизовывали из подходящих

линкером (CH₂)₈ умеренную активность проявляет

растворителей.

только соединение 15, которое подавляет уровень

ИК спектры снимали на спектрометре Nicolet

метилирования ДНК на 42.2%. У большинства

Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле . Спектры

проявляющих активность соединений в положе-

ЯМР ¹H и ¹³С регистрировали на приборе Varian

нии 4 триазольного кольца присутствует аромати-

Merсury-300 в ДМСО-d₆ (300 или 75 МГц соответ-

ческая фенильная группа, а в боковой алкилсуль-

ственно), внутренний стандарт - ТМС. Температу-

фанильной цепи - карбоксильная.

ры плавления определяли на микронагревательном

Таким образом, синтезированы новые

столике Boёtius. Ход реакций и индивидуальность

замещенные бистриазолы, содержащие фенильный

полученных соединений контролировали с помо-

и октаметиленовый линкеры. Установлено, что

щью ТСХ на пластинах Siliсagel 60 F₂₅₄в систе-

бистриазолы с жестким фенильным линкером в

мах диоксан-бензол (2:1) или ацетон-бензол (1:4),

экспериментах in vitro на модели саркомы-180

проявление в УФ свете. Элементный анализ про-

значительно ингибируют уровень метилирования

водили на автоматическом элементном анализато-

ДНК, в то время как бистриазолы с гибким

ре EA 3000 Eurovector.

октаметиленовым линкером менее активны.

Исходные бистиосемикарбазиды 1-4 получали

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

при кипячении смеси 0.1 моль гидразида себаци-

Все растворители перед использованием очи-

новой кислоты и 0.2 моль аллилизотиоцианата в

щали перегонкой, кристаллические исходные со-

120 мл этанола по методике [20].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

НОВЫЕ БИС-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ

685

Общая методика синтеза бис-4H-1,2,4-три-

менением 2-кратного молярного количества ал-

азол-3-тиолов 5-8. Смесь 10 ммоль тиосемикар-

килирующего реагента, длительность нагревания

базида 1-4 и 1.68 г (3 ммоль) KОH в 30 мл воды

увеличивали до 8-10 ч.

кипятили в течение 7-8 ч. После охлаждения ре-

2,2'-{Бензол-1,4-диилбис[(4-фенил-4H-1,2,4-

акционную смесь фильтровали, фильтрат под-

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диацетамид

кисляли ледяной уксусной кислотой. Осадок от-

(9). Выход 74%, т. пл. >260°C. ИК спектр, ν, см^-1:

фильтровывали, промывали водой, этанолом и

3318 ш (NH₂), 1689 с (C=O_амид). Спектр ЯМР ¹H, δ,

перекристаллизовывали из этанола.

м. д.: 3.93 с (4H, SCH₂), 7.19 уш. с (2H) и 7.63 уш. с

5,5'-(Бензол-1,4-диил)бис(4-фенил-4H-1,2,4-

(2H, CONH₂), 7.29 c (4H_Ar), 7.35-7.40 м (4H_Ar),

триазол-3-тиол) (5). Выход 91%, т. пл. >260°С.

7.50-7.57 м (6H_Ar). Найдено, %: C 57.68; H 4.20;

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.31 c (4H_Ar), 7.37-7.41

N 20.44. C₂₆H₂₂N₈O₂S₂. Вычислено, %: C 57.55; H

м (4H_Ar), 7.55-7.60 м (6H_Ar), 14.07 уш. c (2H, SH).

4.09; N 20.65.

Найдено, %: C 61.52; H 3.58; N 19.47. C₂₂H₁₆N₆S₂.

2,2'-{Бензол-1,4-диилбис[(4-фенил-4H-1,2,4-

Вычислено, %: C 61.66; H 3.76; N 19.61.

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диуксусная

5,5'-(Бензол-1,4-диил)бис(4-аллил-4H-1,2,4,-

кислота (10). Выход 56%, т. пл. >260°C. ИК

триазол-3-тиол) (6). Выход 86%, т. пл. >260°С.

спектр, см^-1: 3450 ш (O-H), 1731 с (C=O), 1377

ИК спектр, ν, см^-1: 3040 ш (Н-C=), 1709 c (C=C),

с [δ(O-H)]. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.94 с (4H,

1520 c (N-C=S). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 4.70-4.80

CH₂), 7.28 c (4H_Ar), 7.49-7.56 м (6H_Ar), 12.56 уш. с

м (4H, NCH₂), 4,87 уш. д (2H, =CH₂, J = 17.0 Гц),

(1Н, COOH). Найдено, %: C 57.53; H 3.56; N 15.51.

5.13 уш. д (2H, = CH₂,J = 10.4 Гц), 5.77-5.91 м (2H,

C₂₆H₂₀N₆O₄S₂. Вычислено, %: C57.34; H 3.70; N

=CH₂)_,7.77-7.89 м (4H_Ar)_, 14.02 уш. с (2H, SH).

15.43.

Найдено, %: C 53.69; H 4.64; N 23.40. C₁₆H₁₆N₆S₂.

2,2'-{Бензол-1,4-диилбис[(4-аллил-4H-1,2,4-

Вычислено, %: C 53.91; H 4.52, N 23.58.

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диацетамид

5,5'-(Октан-1,8-диил)бис(4-фенил-4H-1,2,4-

(11). Выход 53%, т. пл. >260°C. ИК спектр, ν,

триазол-3-тиол) (7). Выход 38%, т. пл. 204-205°С.

см^-1: 3120 ш (Н-C=). ИК спектр, ν, см^-1: 3363 ш

ИК спектр, ν, см^-1: 1649 c (C=C), 1570 с (N-C=S).

(NH₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.95 c (4H, SCH₂),

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.98-1.16 м (8H, CH₂),

4.68-4.74 м (4Н, NCH₂), 4.87 д. т. д (2H, =CH₂,

1.31-1.45 м (4H, CH₂), 2.38 т (4H, CH_2,J = 7.4 Гц),

J = 17.4 Гц), 5.25 уш. д (2H, =CH₂, J = 11.6 Гц),

7.36-7.42 м (4H_Ar), 7.50-7.59 м (6H_Ar), 13.63 уш.

5.94-6.07 м (2H, =CH), 7.22 уш. с и 7.67 уш. с (4H,

с (2H, SH). Найдено, % C 62.17; H 6.26; N 18.31.

NH₂), 7.77-7.84 м (4H_Ar). Найдено, %: C 51.22;

C₂₄H₂₈N₆S₂. Вычислено, %: C 62.04; H 6.07; N

H 4.59; N 23.71. C₂₀H₂₂N₈O₂S_2. Вычислено, %: C

18.09.

51.05; H 4.71; N 23.81.

5,5'-(Октан-1,8-диил)бис(4-аллил-4H-1,2,4-

2,2'-{Бензол-1,4-диилбис[(4-аллил-4H-1,2,4-

триазол-3-тиол) (8). Выход 90%, т. пл. 173-175°С.

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диуксусная

ИК спектр, ν, см^-1: 3060 cл (Н-C=), 1580 c (C=C),

кислота (12). Выход 53%, т. пл. >260°C. ИК

1500 с (N-C=S). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.29-1.44

спектр, см^-1: 3420 ш (O-H), 3060 сл (Н-C=), 1717

м (8H, CH₂), 1.64-1.7 (4H, CH₂), 2.57 т (4H, CH₂,

с (C=O), 1376 с [δ(ОH)]. Найдено, %: C 50.72; H

J = 7.5 Гц), 4.60 д. т (4H, CH2, J = 5.3, 1.6 Гц),5.10 д.

4.40; N 17.62. C20H20N6O4S2. Вычислено, %:C

т. д (2H, =CH, J = 17.1, 1.6, 1.2 Гц), 5.21 д. т. д (2H,

=CH, J = 10.3, 1.6, 1.2 Гц), 5.87 д. д. т (2H, =CH,

50.83; H 4.27; N 17.79.

J = 17.1, 10.3, 5.3 Гц),13.34 уш. с (2H, SH). Спектр

Диэтил-2,2'-{бензол-1,4-диилбис[(4-ал-

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 24.5 (2CH₂), 25.0 (2CH₂), 28.2

лил-4H-1,2,4-триазол-5,3-диил)сульфандиил]}-

(2CH₂), 28.3 (2CH₂), 44.5 (2NCH₂), 116.9 (=CH₂),

диацетат (13). Выход 57%, т. пл. >260°C. ИК

131.3 (=CH), 151.2 (2C), 166.5 (CS). Найдено, %: C

спектр, ν, см^-1: 3084 сл (Н-C=), 1736 с (C= O).

55.26; H 7.32; N 21.22. C₁₈H₂₈N₆S₂. Вычислено, %:

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.19 т (6H, CH₃, J = 7.1 Гц),

C 55.07; H 7.19; N 21.41.

4.12 к (4H, OCH₂, J = 7.1 Гц), 4.13 с (4H, SCH₂),

S-Алкилирование бис-4H-1,2,4-триазол-3-

4.68-4.74 м (4H, NCH₂), 4.87 уш. д (2H, =CH₂,

тиолов 5-8 проводили по методикe [21] с при-

J = 17.3 Гц), 5.26 уш. д (2H, =CH₂,J = 10.4 Гц),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

686

ДИЛАНЯН и др.

5.93-6.06 м (2H, =CH), 7.28-7.82 м (4H_Ar). Найде-

(8H_Ar), 7.37-7.44 м (4H_Ar), 7.49-7.55 м (6H_Ar). Най-

но, %: C 54.32; H 5.24; N 15.99. C₂₄H₂₈N₆O₄S_2.Вы-

дено, %: C 64.18; H 5.16; N 11.89. C₃₈H₃₈Cl₂N₆S₂.

числено, %: C 54.53; H 5.34; N 15.90.

Вычислено, %: C 64.02; H 5.37; N 11.79.

2,2'-{Октан-1,8-диилбис[(4-фенил-4H-1,2,4-

3,3'-(Октан-1,8-диил)бис[4-фенил-5-(4-фтор-

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диацетамид

бензилсульфанил)-4H-1,2,4-триазол (18). Выход

(14). Выход 51%, т. пл. 219-220°C. ИК спектр,

29%, т. пл. 159-162°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3080 сл

ν, см^-1: 3320 ш (NH2), 3091 ш (H-C=), 1693 с

(Н-C=), 1600 с (C=C), 1461 с (C=N). Спектр ЯМР

(C=O_амид). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.01-1.17 м

¹H, δ, м. д.: 0.98-1.15 м (8H, CH₂), 1.35-1.46 м (4H,

(8H, CH₂), 1.36-1.47 м (4H, CH₂), 2.48 т (4H, CH₂),

CH₂), 2.48 т (4H, CH₂,J = 7.6 Гц), 4.28 с (4H, SCH₂),

3.84 с (4H, SCH₂),7.18 уш. с и 7.62 уш. с (4H, NH₂),

7.05-7.13 м (4H_Ar), 7.23-7.36 м (8H_Ar), 7.50-7.56

7.40-7.46 м (4H_Ar), 7.55-7.64 м (6H_Ar).Найдено, %:

м (6H_Ar). Найдено, %: C 66.72; H 5.92; N 12.20.

C 61.28; H 6.36; N 20.36. C₂₈H₃₄N₈S₂. Вычислено,

C₃₈H₃₈F₂N₆S₂. Вычислено, %: C 66.93; H 5.76; N

%: C 61.51; H 6.27; N 20.50.

12.33.

2,2'-{Октан-1,8-диилбис[(4-фенил-4H-1,2,4-

2,2'-{Октан-1,8-диилбис[(4-аллил-4H-1,2,4-

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диуксусная

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диацетамид

кислота (15). Выход 45%, т. пл. 216-218°C. ИК

(19). Выход 98%, т. пл. 167-169°C. ИК спектр, ν,

спектр, см^-1: 3420 ш (O-H), 1718 с (C=O), 1377 ср

см^-1: 3346 м (NH₂), 3051 ср (Н-C=), 1600 с (C=O).

[δ(OH)]. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 0.99-1.19 м (8H,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.31-1.43 м (8H, CH₂),

CH₂), 1.35-1.47 м (4H, CH₂), 2.49 т (4H, CH₂,J =

1.66-1.77 м (4H, CH₂), 2.63 т (4H, CH₂, J = 7.5 Гц),

7.2 Гц), 3.96 c (4H, CH2), 7.39-7.46 м (4HAr),

3.74 с (4H, SCH₂), 4.56 д. т (4H, CH₂, J = 4.9,

7.55-7.62 м (6HAr), 12.94 уш. с (2H, COOH).

1.7 Гц), 4.93 д. т. д (2H, =CH, J = 17.1, 1.7, 1.0 Гц),

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 24.3 (2CH₂)_,26.1 (2CH₂),

5.21 д. т. д (2H, =CH, J = 10.4, 1.7, 10.2 Гц), 5.90 д.

28.0 (2CH₂), 28.1 (2CH₂), 34.4 (2SH₂), 127.9 (4CH),

д. т (2H, =CH, J = 17.1, 10.4, 4.9 Гц), 6.92 уш. с (2H,

129.9 (4CH), 132.8 (2CH), 199.1 (2C), 155.5 (2C),

CONH), 7.51 ш (2H, CONH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С,

169.2 (2CO). Найдено, %: C 57.70; H 5.67; N 14.28.

м. д.: 24.1 (2CH₂), 26.0 (2CH₂), 28.2 (2CH₂), 28.3

C₂₈H₃₂N₆O₄S_2. Вычислено, %: C 57.91; H 5.55; N

(2CH₂), 36.5 (2SCH₂), 45.0 (2NH₂), 116.6 (=CH₂),

14.47.

131.7 (=CH),148.5 (2C),154.8 (2С), 168.3 (2CO).

Найдено, %: C 52.38; H 6.58; N 22.21. C₂₂H₃₄N₈O₂S_2.

Диэтил-2,2'-{октан-1,8-диилбис[(4-фенил-

Вычислено, %: C 52.15; H 6.76; N 22.12.

4H-1,2,4-триазол-5,3-диил)сульфандиил]}ди-

ацетат (16). Выход 38%, т. пл. 100-102°C. ИК

2,2'-{Октан-1,8-диилбис[(4-аллил-4H-1,2,4-

спектр, ν, см^-1: 1734 с (C=O). Спектр ЯМР ¹H, δ,

триазол-5,3-диил)сульфандиил]}диуксусная

м. д.: 1.00-1.18 м (8H, CH₂),1.17 т (6H, CH_3,J =

кислота (20). Выход 40%, т. пл. 122-123°C. ИК

7.0 Гц), 1.36-1.47 м (4H, CH₂), 2.50 т (4H, CH₂, J =

спектр, см^-1: 3420 ш (O-H), 1721 с (C=O), 1381 с

7.2 Гц), 3.98 с (4H, SCH₂), 4.08 к (4H, CH₂, J =

[δ(OH)]. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.30-1.45 м (8H,

7.0), 7.40-7.45 м (4H_Ar), 7.56-7.64 м (6H_Ar). Спектр

CH₂), 1.66-1.77 м (4H, CH₂), 2.63 т (4H, CH_2,J =

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 13.9 (2CH₃), 24.3 (2CH₂), 26.0

7.5 Гц), 3.85 с (4H, SCH₂), 4.57 д. т (4H, CH₂,J =

(2CH₂), 27.9 (2CH₂), 28.0 (2CH₂), 33.9 (2SCH₂),

4.8, 1.6 Гц), 4.93 д. т. д (2H, =CH_2, J = 17.1, 1.6,

61.1 (2OCH₂ ), 127.1 (4CH), 129.9 (6CH), 132.9

1.0 Гц),5.22 д. т. д (2H, =CH₂, J = 10.5, 1.6, 1.0 Гц),

(2C), 155.6 (2C), 168.0 (2CO). Найдено, %: C 60.24;

5.90 д. д. т (2H, =CH, J = 17.1, 10.5, 4.8 Гц), 11.58

H 6.55; N 13.10. C₃₂H₄₀N₆O₄S₂. Вычислено, %: C

уш. с (2Н, COOH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 24.1

60.35; H 6.33; N 13.20.

(2CH₂), 26.1 (2CH₂), 28.2 (2CH₂), 28.3 (2CH₂), 35.2

(2CH₂), 116.7 (2=CH₂), 131.6 (2=CH), 147.9 (2C),

3,3'-(Октан-1,8-диил)бис[4-фенил-5-(2-хлор-

154.9 (2C), 168.7 (2CО). Найдено, %: C 51.71; H

бензилсульфанил)-4H-1,2,4-триазол]

(17). Вы-

ход 85%, т. пл. 151-152°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3061

6.45; N 16.27. C₂₂H₃₂N₆O₄S₂. Вычислено, %: C

51.95; H 6.34; N 16.52.

сл (H-C=), 1445 с (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

0.99-1.14 м (8H, CH₂), 1.35-1.45 м (4H, CH₂), 2.48 т

2-({5-[4-(5-Cульфанил-4-фенил-4H-1,2,4-три-

(4H, CH₂,J = 7.6 Гц), 4.39 с (4H, SCH₂), 7.21-7.34 м

азол-3-ил)фенил]-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

НОВЫЕ БИС-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ

687

ил}сульфанил)ацетамид (21). Выход 72%, т. пл.

(2=CH₂), 127.6 (2C), 129.0 (4CH), 131.2 (2=CH),

>260°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3322 ш (NH₂), 3072

149.5 (2C), 167.3 (2CN). Найдено, %: C 57.35; H

ш (Н-CH=),1689 с (C=O_амид). Спектр ЯМР ¹H, δ,

4.67; N 24.35. C₂₂H₂₂N₈S₂. Вычислено, %: C 57.12;

м. д.: 3.94 с (2H, CH₂), 7.14-7.69 м (16H_Ar,NH₂),

H 4.39; N 24.22.

14.00 уш. с (1H, SH). Найдено, %: C 59.62; H 3.83;

3,3'-[(Октан-1,8-диил)бис(5-тиоксо-4-фенил-

N 20.41. C₂₄H₁₉N₇OS₂. Вычислено, %: C 59.36; H

4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3,1-диил)]дипро-

3.94; N 20.19.

паннитрил (25). Выход 66%, т. пл. 109-110°C. ИК

N-Цианоэтилирование

бис-4H-1,2,4-три-

спектр, ν, см^-1: 2250 ср (C≡N). Спектр ЯМР ¹H, δ,

азол-3-тиолов 5-8. Смесь 1 ммоль соединения 5-8,

м. д.: 1.00-1.18 м (8H, CH₂),1.34-1.45 м (4H, CH₂),

3.24 г (60 ммоль) свежеперегнанного акрилони-

2.45 т (4H, CH₂,J = 7.5 Гц), 3.09 т (4H, CH₂CN,

трила, 8 мл воды и 6.0 г (60 ммоль) триэтиламина

J = 6.4 Гц), 4.41 т (4H, NCH₂, J = 6.4 Гц), 7.40-7.45

кипятили 10-12 ч. Раствор упаривали, кристалли-

м (4H_Ar), 7.51-7.61 м (6H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C,

ческий остаток перекристаллизовывали из этанола.

δ_С, м. д.: 16.0 (2CH₂), 24.8 (2CH₂), 24.9 (2CH₂),

N-Аминометилирование бис-4Н-1,2,4-три-

27.7

(2CH₂),

27.9

(2CH₂),

43.9

(2NCH₂),

118.0

азол-3-тиолов 5 и 7 проводили по методике [5] с

(4CH), 129.5 (4CH), 129.6 (2CH), 133.9 (2C), 151.3

применением 2-кратного молярного количества

(2C),167.1 (2C=S). Найдено, %: C 64.36; H 4.38; N

морфолина и формалина.

19.81. C₃₀H₂₅N₈S₂. Вычислено, %: C 64.15; H 4.49;

N 19.95.

3,3'-[(Бензол-1,4-диил)бис(5-тиоксо-4-фенил-

4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3,1-диил)]дипро-

5,5'-(Октан-1,8-диил)бис{2-[(морфолин-

паннитрил (22). Выход 57%, т. пл. >260°C. ИК

4-ил)метил]-4-фенил-2,4-дигидро-1H -1,2,4-три-

спектр, ν, см^-1: 2249 с (C≡N). Спектр ЯМР ¹H, δ,

азол-3-тион} (26). Выход 67%, т. пл. 209-210°C.

м. д.: 3.15 т (4H, CH₂CN, J = 6.5 Гц), 4.51 т (4H,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.01-1.19 м (8H, CH₂),

NCH₂, J = 6.5 Гц), 7.28 с (4H_Ar), 7.30-7.37 м (4H_Ar),

1.33-1.46 м (4H, CH₂), 2.44 т (4H, CH₂, J = 7.4 Гц),

7.46-7.54 м (6H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 16.0

2.68-2.75 м

[8H, N(CH₂)₂],

3.53-3.59 м

[8H,

(CH₂CN), 44.4 (NCH₂), 118.2 (CN), 126.9, 128.4

O(CH₂)₂], 7.39-7.45 м (4H_Ar), 7.52-7.60 м (6H_Ar).

(8CH), 129.4 (4CH), 129.7 (2CH), 134.4, 148.5, 168.1.

Найдено, %: C 61.43; H 6.78; N 16.83. C₃₄H₄₆N₈O₂S_2.

Найдено, %: C 62.76; H 4.38; N 20.78. C₂₈H₂₂N₈S₂.

Вычислено, %: C 61.60; H 6.99; N 16.90.

Вычислено, %: C 62.90; H 4.15; N 20.46.

3,3'-[(Октан-1,8-диил)бис(4-аллил-5-тиоксо-

5,5'-(Бензол-1,4-диил)бис{2-[(морфо-

4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3,1- диил)]дипро-

лин-4-ил)метил]-4-фенил-2,4-дигидро-1H-1,2,4-

паннитрил (27). Выход 99%, т. пл. 67-69°C. ИК

триазол-3-тион} ( 23). Выход 71%, т. пл. >260°C.

спектр, ν, см^-1: 2251 ср (C≡N). Спектр ЯМР ¹H, δ,

ИК спектр, ν, см^-1: 3071 ср (H-C=). Спектр ЯМР

м. д.: 1.30-1.45 м (8H, CH₂), 1.66-1.77 м (4H, CH₂),

¹H, δ, м. д.: 2.72-2.83 м [8H, N(CH₂)₂], 3.54-3.63 м

2.63 т (4H, CH₂, J = 7.5 Гц), 2.99 т (4H, CH₂CN, J =

[8H, O(CH₂)₂], 5.14 с (4H, NCH₂N), 7.28 c (4H_Ar),

6.6 Гц), 4.37 т (4H, NCH₂, J = 6.6 Гц), 4.65 д. т (4H,

7.32-7.38 м (4H_Ar), 7.43-7.51 м (6H_Ar). Найдено, %:

CH₂,J = 5.3, 1.6 Гц), 5.11 д. т. д (2H, = CH₂, J = 17.2,

C 61.44; H 5.33; N 17.67. C₃₂H₃₄N₈O₂S₂. Вычисле-

1.6, 1.0 Гц), 5.23 д. т. д (2H, =CH₂,J = 10.4, 1.6,

но, %: C 61.32; H 5.46; N 17.88.

1.0 Гц), 5.88 д. д. т (2H, =CH, J = 17.2, 10,4, 5.3 Гц).

3,3'-[(Бензол-1,4-диил)бис(4-аллил-5-тиок-

Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 15.7 (2CH₂), 24.3 (2CH₂),

со-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3,1-диил]ди-

24.9 (CH₂), 28.0 (2CH₂), 28.3 (2CH₂), 43.8 (2NCH₂),

пропаннитрил (24). Выход 98%, т. пл. >260°C.

45.7 (2NCH₂), 116.4 (2CN), 117.3 (2=CH₂), 130.7

ИК спектр, ν, см^-1: 2252 с (C≡N). Спектр ЯМР ¹H,

(2=CH), 151.1 (2C), 166.2 (2C=S). Найдено, %: C

δ, м. д.: 3.11-3.18 м (4H, CH₂, NCH₂), 4.47-4.54

57.66; H 6.95; N 22.61. C₂₄H₃₄N₈S_2. Вычислено, %:

м (4H, CH₂CN),4.79-4.85 м (4H, NCH₂), 4.90 уш.

C 57.80; H 6.87; N 22.47.

д (2H, =CH₂, J = 17.4 Гц), 5.16 уш. д (2H, =CH₂,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

J = 10.6 Гц), 5.79-5.93 м (2H, =CH), 7.87-7.94 м

(4H_Ar). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 16.0 (2CH₂),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

44.3 (2NHCH₂), 47.1 (2NCH₂),117.4 (2CH), 118.0

интересов.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

688

ДИЛАНЯН и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Pharm. Chem. J. 2018. Vol. 52, N 5. P. 404. doi 10.1007/

S11094-018-1830-5

1. Zhou C.-H, Wang Y. // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19.

P. 239. doi 10.2174/092986712803414243

11. Liu P., Zhu S.L., Li P., Xie W.J., Jin Y.S., Sen Q. Y., Sun P.,

Zhany Y.J., Yang X.H., Jiang Y.Y., Zhang D.Z. // Bioorg.

2. Zhou C.-H, Zhang Y.Y., Yan C.Y., Wan K., Gan L.L.,

Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18. P. 3261. doi 10.1016/j.

Shi Y. // Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2010. Vol. 10.

bmci.2008.04.056

P. 371. doi 10.2174/1871520611009050371

3. Guzaldemirci N.U., Kucukbasmaci O. // Eur. J.

12. Yi-Lei Fan, Xing Ke, Min Liu // J. Heterocycl. Chem.

Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 63. doi 10.1016/j.

2018. Vol. 55. N 4. P. 791. doi 10.1002 /jhot.3112

ejmech.2009.09.024

13. Aisha Y.H., Marwa T.S., Ashraf H.B., Moshira A.E. //

4. Овсепян Т.Р., Арсенян Ф.Г., Нерсесян Л.Э., Агаро-

J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 6. P. 1450. doi

нян А.С., Даниелян И.С., Пароникян Р.В., Мелик-

10.1002 /jhot. 3184

Оганджанян Р.Г. // Хим.-фарм. ж. 2015. T. 49. № 4.

14. Holla B. S., Poojary K. N., Rao B.S., Shivanada M.K. //

C. 23; Hovsepyan T.R., Arsenyan F.H., Nersesyan L.E.,

Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. P. 511. doi10.1016/

Agaronyan A.S., Danielyan I.S., Paronikyan R.V., Melik-

S02235234(02)01358-2

Ohanjanyan R.G. // Pharm. Chem. J. 2015. Vol. 49. N 4.

15. Wang Q.P., Zhang J.Q., Damu G.L.Y., Wan Kun, Zhang

P.231. doi 10.1007/S11094-015-1261-5

Huizhen, Zhou Cheng He // Sci. China Chem. 2012.

5. Овсепян Т.Р., Диланян С.В., Минасян Н.С., Арсе-

Vol. 55. N 10. P. 2134. doi 10.1007/S11426-012-4602-1

нян Ф.Г., Нерсесян Л.Э., Агаронян А.С., Дание-

лян И.С. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 7. С. 1098;

16. Parameshwara C. J., Allam V., Perugu S., Rajeswar R.V. //

Hovsepyan T.R., Dilanyan S.V., Minasyan N.S.,

J. Heterocycl. Chem. 2019. Vol. 56. N 3. P. 1012. doi

Arsenyan F.H., Nersesyan L.E., Agaronyan A.S.,

10.1002 / jhet. 3484

Danielyan I.S.// Russ. J. Gen. Chem. 2018.Vol. 88. N 7.

17. Aher N.G., Pore V.S., Mishra N.N., Kumar A., Shukla P.K.,

P. 1390. doi 10.1134/S1070363218070071

Sharma A., Bhat M.K., // Bioorg. Med. Chem. Lett.

6. Howell P.M., Jr, Zixing L. // Hung. T. Khong. 2010. Vol. 3.

2009. Vol. 19. P. 759. doi 10.1016/j.bmci.2008.12.026

N 7. P. 2022. doi 10.3390/Ph 3072022

18. Vanyushin B.F., Masin A.N., Vasiliev V.R. // Biochim.

7. Uchida T., Kagoshima Y., Konosu T. // Bioorg. Med.

Biophys. Acta. 1973. Vol. 299. P. 397. doi 10.1016/0005-

Chem. Lett. 2009. Vol. 19. P. 2013. doi 10.1016/j.

2787(73)90264-5

bmel.2009.02.036

19. Кутлыева Л.р., Гилязова И.р., Хусаинова Р.И., Хус-

8. Qandil A.M., Hassan M.A., Al-Shar’I N.A. // Arch.

нутдинова Э.К. // Экологическая генетика. 2012. T. 10.

Pharm. 2008. Vol. 341. P. 99. doi 10.1002/

№ 3. С. 59.

ardp.200700125

20. Диланян Э.Р., Овсепян Т.Р., Мелик-Оганджанян Р.Г. //

9. Iradyan M., Iradyan N., Hulin Ph., Hambardzumyan A.,

ХГС. 2008. № 11. C. 1712; Dilanyan E.R., Hovse-

Gyulkhandaryan A., Alves de Souse R., Hessani A.,

pyan T.R., Melik-Ohanjanyan R.G. // Chem. Heterocycl.

Roussakis C., Bollot G., Bauvais C., Sakanyan V. //

Compd. 2008. Vol. 44. P. 1395. doi 10.1007/S 10593-

Cancers. 2019. Vol. 11. P. 1094. doi 10.3390/cancers

009-0187-9

11081094

21. Овсепян Т.Р., Диланян С.В., Минасян Н.С., Ме-

10. Овсепян Т.Р., Диланян С.В., Арсенян Ф.Г., Мура-

дян Р.Е., Минасян Н.С., Мелик-Оганджанян Р.Г. //

лик-Оганджанян Р.Г. // ЖОрХ. 2014. T. 50. С. 746;

Хим.-фарм. ж. 2018. Т. 52. № 2. С. 107; Howse-

Hovsepyan T.R., Dilanyan S.V., Minasyan N.S., Melik-

pyan T.R., Dilanyan S.V., Arsenyan F.H., Mura-

Ohanjanyan R.G. // Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50.

dyan R.E., Minasyan N.S., Melik-Ohanjanyan R.G. //

P. 736. doi 10.1134 / S1070428014050194

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020