ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 690-695

УДК 547.854.4

КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА 5-ГИДРОКСИ-

1,3,6-ТРИМЕТИЛУРАЦИЛА В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ

А. Р. Гимадиева, С. П. Иванов*

Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук,

пр. Октября 71, Уфа, 450054 Россия

*e-mail: ivanov_sp@anrb.ru

Поступило в Редакцию 26 декабря 2019 г.

После доработки 26 декабря 2019 г.

Принято к печати 30 декабря 2019 г.

Методами УФ и ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹⁵N спектроскопии изучена структура 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

Определены константы и термодинамические характеристики его кислотно-основного равновесия в

водных растворах. С использованием полученных результатов установлен порядок стадий диссоциации

5-гидрокси-6-метилурацила в водных растворах.

Ключевые слова: 5-гидрокси-6-метилурацил, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил, спектроскопия ЯМР,

константа диссоциации

DOI: 10.31857/S0044460X20050054

Урацил и его производные в водных растворах

Ранее нами в качестве модельных соединений

представляют собой слабые двухосновные кис-

были получены метилпроизводные соединения

лоты [1-3]. Для многих 5- и/или 6-замещенных

1, в которых один из водородов атома азота, спо-

производных урацила рK_а первой ступени дис-

собный к диссоциации, замещен на метильную

социации определены [4], но место первичного

группу [13, 14]. Выделить модельное соединение

депротонирования урацила не установлено. На

с метильной группой у атома кислорода при С⁵ не

основании квантово-химических расчетов для

удалось.

большинства производных урацила наиболее вы-

Нами синтезирован в качестве модельного со-

годно образование аниона с отрывом протона от

единения

5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил

атома N¹ пиримидинового кольца [4, 5].

доказана его структура и изучены кислотно-ос-

5-Гидрокси-6-метилурацил

1 проявляет ряд

новные свойства. Соединение 2 было получено

уникальных фармакологических свойств [6]. Со-

окислением 1,3,6-триметилурацила 3 [15] персуль-

единение 1 подвергается окислению в щелочной

фатом аммония в щелочной среде с последующим

водной среде через стадию депротонирования мо-

кислотным гидролизом (схема 2). Другой способ

лекулы (схема 1) [7-10].

получения соединения 2 [16] не применяли из-за

более низкого выхода.

Экспериментальные значения рK₁ и рK₂ для

соединения 1 составляют 8.71 и 10.25 [11]. Hа ос-

Структура соединения 2 доказана методами

новании расчетных данных предложен порядок

ЯМР ¹H,¹³С, и ¹⁵Nспектроскопии. Вследствие

депротонирования молекулы 1 в щелочных вод-

изолированности метильных групп и отсутствия

ных растворах при 25°С [12]: сначала отщепля-

на соседних атомах углерода протонов сигналы

ется протон от атома N¹ пиримидинового кольца

групп СН₃ при атомах азота проявляются в виде

(рK₁ = 8.5), затем от кислорода гидроксильной

синглетов в диапазоне 2.22-3.33 м. д. Как следует

группы при атоме С⁵ (рK₂ = 10.41) и, наконец, от

из данных ЯМР ¹³С, метильные группы при атомах

атома азота N³ (рK₃ = 12.2).

N¹ иN³ вызывают смещение сигналов атомов С²

690

КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА 5-ГИДРОКСИ-1,3,6-ТРИМЕТИЛУР

АЦИЛА

691

Схема 1.

N CH₃

CH₃

AN¹

AN³

O N

CH₃

AO⁵

1/2 O₂, H₂O

O C

H₃C C

+H3C C

2H₂O

NH₂

CH₃

N CH₃

Схема 2.

H₃C

(NH₄)₂S₂O₈, NaOH

H₃C

OSO₃NH₄

H₂SO₄, 80°C

60°C

CH₃

и С⁴ урацильного кольца в сильное поле на 0.39 и

от cпектров нейтральных растворов

смещением

2.43 м. д. соответственно по сравнению со спек-

химических сдвигов сигналов атомов углерода С⁴,

тром соединения 1.

С⁵, СН₃-N¹в слабое поле, а атомов С², С⁶, СН₃-

Отнесение сигналов проводили с использовани-

ем двумерных спектров. В спектре ¹Н-¹³С НМВС

соединения 2 наблюдаются корреляции протонов

метильной группы при атоме С⁶ с протонами ме-

тильной группы при атоме N¹ и с атомами С⁴, С⁵ и

С⁶, протонов метильной группы при N³ - c атома-

ми C² и С⁴, протонов метильной группы при атоме

N¹ - с атомами С²иС⁶. В спектре ¹Н-¹⁵N НМВС

соединения 3, кроме прямой корреляции атома N¹

c протонами метильной группы при атоме N¹, на-

блюдается дальнее взаимодействие с протонами

метильной группы при С⁶ и прямая корреляция

Ȝ ɧɦ

атома азота c протонами метильной группы при N³.

УФ спектры водных растворов соединений 1 (1, 3) и 2

Данные ЯМР щелочного раствора соединения

(2, 4) при рН = 5.75 (1, 2), 12 (3, 4), с = 2×10^-5 моль/л,

2 с эквимолярным количеством KОН отличаются

l = 1 см.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

692

ПЕТРОВА и др.

Таблица 1. Параметры спектров ЯМР ¹³C и ¹⁵Nсоединений 1 и 2 в водных растворах

δ_С, м. д.

Соединение

С²

С⁴

С⁵

С⁶

СН

-С⁶

СН₃-N¹

СН₃-N³

N¹

N³

151.15

162.63

127.79

137.11

12.38

130.56

1+KОН

151.89

166.49

135.37

131.37

12.65

132.68

150.76

160.20

127.41

136.46

12.36

31.19

27.48

125.38

153.40

2+KОН

150.12

163.72

136.50

130.62

11.48

31.51

27.61

124.67

153.28

С⁶, N¹ и N³ - в сильное поле, что, по-видимому,

ствуют об энергетической невыгодности депрото-

связанно с отщеплением протона от единственно

нирования соединения 2 в водных растворах.

возможной группы, а именно от гидроксильной

Исходя из полученных констант диссоциации

группы при атоме С⁵ (табл. 1). Как видно из дан-

исходного 1 [рK₁(1) = 8.80] и его модельных метили-

ных ЯМР ¹³С щелочного раствора соединения 2,

рованных соединений [рK₁(^-N³) = 9.38, рK₁(^-N¹) =

наибольшее смещение сигналов наблюдается для

9.62], определенных ранее [14], можно предполо-

атомов углерода С⁵ и С⁶ (на 9.09 и 5.84 м. д. со-

жить порядок его диссоциации в водной щелочной

ответственно). Аналогичное смещение сигналов

среде: по первой ступени происходит отрыв про-

наблюдается при диссоциации соединения 1 [10].

тона от гидроксильной группы, затем от атома N³

Следовательно, депротонирование соединения 1

и, наконец, от атома N¹. Поскольку величины рK₁

по первой ступени происходит по гидроксильной

соединений 1 и 2 близки, то очевидно, что преоб-

группе при атоме С⁵.

ладающая форма в водном щелочном растворе -

В УФ спектре соединения 2 имеется максимум

анион, образующийся с отрывом протона от ги-

в области 283 нм (см. рисунок, 2), обусловлен-

дроксильной группы.

ный поглощением цепи сопряжения С=С-С=О.

Для оценки доли анионных форм соединения 1

Как видно из УФ спектров, замещение водорода

в щелочной среде (мольное соотношение 1:KOH =

у атомов азота на метильную группу приводит к

1:1), была составлена система уравнений (1) с тре-

батохромному сдвигу максимума полосы погло-

щения по сравнению со спектром исходного сое-

мя неизвестными (ср. [14]).

динения 1 (λ_max = 278 нм) с уменьшением интен-

сивности максимума.

(1)

В водной щелочной среде для исходного соеди-

Здесь рK₁(^-N¹), рK₁(^-N³) и рK₁(^-O⁵) - константы

нения 1 и его N,N-диметилпроизводного 2 наблю-

диссоциации модельных метилированных сое-

дается батохромный сдвиг на ~30 нм. Учитывая,

динений, способных депротонироваться, соот-

что единственно возможным местом депротони-

ветственно, только по атомам N¹, N³, O⁵; рK₁(1)-

рования соединения 2 является гидроксильная

константа диссоциации соединения 1; х₁, х₂ и х₃ -

группа при атоме С⁵, можно предположить, что

мольные доли анионов, образующихся при отще-

депротонирование соединения 1 по первой сту-

плении протона от атомов N¹, N³, О⁵ соответственно.

пени также происходит по гидроксильной группе

при атоме С⁵.

В результате решения уравнения получены зна-

чения х₁ = 0.0009, х₂ = 0.0071, х₃ = 0.992 при 25°С,

Методом потенциометрического титрования

т. е. при добавлении эквимолярного количества

[17] определены константы диссоциации соеди-

KOH в водном растворе соединение 1 практически

нения 2. Величины рK1 и термодинамические

полностью переходит в анионную форму с отры-

характеристики кислотно-основного равновесия

вом протона от гидроксильной группы.

приведены в табл. 2. Величины рK₁ модельно-

го соединения 2 и исходной молекулы 1 схожи, а

Таким образом, исходя из соотношения ани-

энтальпийный и энтропийный фактор свидетель-

онных форм, полученных по данным рK_а и ЯМР

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА 5-ГИДРОКСИ-1,3,6-ТРИМЕТИЛУР

АЦИЛА

693

Таблица 2. Константы и термодинамические характеристики кислотно-основного равновесия соединений 1 и 2 в

водных растворах (0.1 М. KNO₃)

Соединение

Т, °С

рK₁

ΔG₂₉₈, кДж/моль

ΔH, Дж/моль

ΔS₂₉₈, Дж/(моль·K^-1)

8.85±0.05

50±3

9.5±0.8

-138±5

8.80±0.07

8.76±0.04

8.71±0.05

8.96±0.02

51±4

3.2±0.6

-164±7

8.93±0.02

8.84±0.04

8.57±0.05

спектроскопии, предложен порядок стадий депро-

точного сигнала воды. Спектры ЯМР ¹³С с пода-

тонирования 5-гидрокси-6-метилурацила в водных

влением по протонам (WALTZ-16) регистрировали

растворах: на первой стадии отщепляется протон

при следующих условиях: спектральное окно -

от гидроксильной группы при атоме С⁵, на второй -

29.8 кГц, количество точек - 64K, длительность

от атома N³и на третьей - от атома N¹.

возбуждающего импульса (30°) - 3.2 мкс, релак-

сационная задержка - 2 с, количество прохожде-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ний - 2k. Двумерные спектры регистрировали в

KOH (Sigma-Aldrich, 99%), D₂O (DeuteroGmbH,

стандартных режимах многоимпульсных последо-

99%) и ДМСО-d₆(DeuteroGmbH, 99%)использова-

вательностей программного обеспечения прибора

ли без дополнительной очистки.

с использованием методик [18] (¹H-¹³C HSQC) и

Величины рK₁ определяли по стандартной ме-

[19, 20] (1H-13C HMBC). Электронные спектры

тодике [17] методом потенциометрического ти-

поглощения регистрировали на спектрофотометре

трования в термостатируемом реакторе объемом

Shimadzu UV-1800 в области 200-350 нм с исполь-

25 мл, снабженном обратным холодильником, при

зованием кварцевых кювет, l = 1 см. Концентрация

20, 25, 35 и 45°С. Температуру поддерживали при

растворов всех исследуемых соединений состав-

помощи термостата LOIP LT-205. При титровании

ляла 2×10^-5 моль/л. В качестве растворителя ис-

использовали рН-метр рН-150МИ с комбиниро-

пользовали бидистиллированную воду.

ванным стеклянным электродом ЭСК-10307. Ка-

Методика приготовления растворов. Для

либровку электрода проводили с помощью стан-

регистрации спектров ЯМР в нейтральной сре-

дартных буферных растворов. Для поддержания

де сухие навески соединений 1, 2 (0.012 и 0.013 г

постоянной ионной силы в титруемом растворе

соответственно) растворяли в 0.8 мл D₂O. Для

использовали 0.1 М. раствор KNO₃. В качестве

регистрации спектров соединений 1, 2 в ще-

растворителя применяли свежеперегнанный би-

лочной среде к раствору KOH с концентрацией

дистиллят. Концентрацию свежеприготовленного

0.088 моль/л (0.004 г в 0.8 мл растворителя) в D₂O

раствора гидроксида калия устанавливали кислот-

добавляли сухие навески соединений 1, 2 (0.012

но-основным титрованием фиксаналом 0.01 М.

HCl (индикатор - фенолфталеин).

и 0.013 г соответственно). Для регистрации спек-

тра ЯМР 1,3,6-триметилурацил-5-аммония суль-

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С и ¹⁵N регистрировали

фата сухую навеску 0.018 г растворяли в 0.8 мл

на импульсном спектрометре Bruker Avance III

ДМСО-d₆.

с рабочими частотами 500.13 (¹H), 125.47 (¹³C) и

50.58 МГц (¹⁵N) с использованием 5 мм датчика

1,3,6-Триметилурацил-5-аммония сульфат.

с Z-градиентом PABBO при постоянной темпера-

К 1 г (0.005 моль) соединения 3 [15] с чистотой не

туре образца 298 K в D₂O. Химические сдвиги в

менее 95% (ВЭЖХ), растворенному в 7 мл 24%-

спектрах ЯМР ¹Н приведены относительно оста-

ного раствора NaOH, порциями добавляли 1.68 г

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

694

ПЕТРОВА и др.

(0.0075 моль) сухого персульфата аммония. Реак-

4. Ilyina M.G., Khamitov E.M., Ivanov S.P., Khursan S.L. //

ционную смесь интенсивно перемешивали при

Comput. Theor. Chem. 2016. Vol. 1078. P. 81. doi

10.1016/j.comptc.2015.12.024

60°С в течение 4 ч, затем охлаждали. Кристаллы

5. Markova N., Enchev V., Ivanova G. // J. Phys. Chem.

отделяли и перекристаллизовывали из воды. Вы-

2010. Vol. 114. P. 13154. doi 10.1021/jp1063879

ход 0.97 г (73%), белый порошок, т. пл. 210°C.

6. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.54 с (3Н,

(Очерки экспериментальной фармакологии). Уфа,

СН₃С⁶), 3.05 с (3Н, N³СН₃), 3.30 с (N¹СН₃), 7.01

2001. 218 с.

с (4H, O₃SOC⁵) Спектр ЯМР ¹³С (D₂О), δ_С, м. д.:

7. Иванов С.П., Конкина И.Г., Байкова И.П., Спири-

хин Л.В., Муринов Ю.И. // ХГС. 2002. № 11. С. 1609;

13.81 (СН₃С⁶), 27.31 (N3СН3), 30.27 (N1СН3),

Ivanov S.P., Konkina I.G., Baikova I.P., Spirikhin L.V.,

126.39 (С⁵), 130.86 (С⁶), 154.50 (С²), 154.96 (С⁴).

Murinov Yu.I. // Chem. Heterocycl. Compd. 2002. N 11.

5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил

(2).

1 г

P.1424. doi 10.1002/chin.200327138

(0.0037 моль)

1,3,6-триметилурацил-5-аммоний

8. Петрова С.Ф., Нугуманов Т.Р., Лобов А.Н., Ива-

сульфата растворяли в 5 мл нагретой до 80°С ди-

нов С.П., Муринов Ю.И. // Вестн. Баш. унив. 2016.

Т. 21. Вып. 3. С. 626.

стиллированной воды, затем по каплям прибавля-

9. Петрова С.Ф., Остахов С.С., Иванов С.П., Нугума-

ли 0.2 мл (0.0037 моль) конц. H₂SO₄. Полученную

нов Т.Р., Муринов Ю.И., Хурсан С.Л. // Химия высо-

смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем

ких энергий. 2018. Т. 52. № 6. С. 468; Petrova S.F.,

охлаждали. Кристаллы отфильтровывали и су-

Ostakhov S.S., Ivanov S.P., Nugumanov T.R., Muri-

шили. Выход 0.63 г (88%), белый порошок, т.

nov Y.I., Khursan S.L. // High Energy Chem. 2018.

пл.185°C. УФ спектр, λ_max, нм (ε, моль^-1∙л·см^-1):

Vol. 52. N 6. P. 480. doi 10.1134/ S0023119318060116

283 (7536). Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м. д.: 2.22 с

10. Петрова С.Ф. Автореф. дис. … канд. хим. наук.

Уфа, 2018. 23 с.

(3Н, СН₃С⁶), 3.23 с (3Н, N³СН₃), 3.32 с (N¹ СН₃).

11. Иванов С.П. Автореф. дис. … канд. хим. наук. Уфа,

Спектр ЯМР ¹³С (D₂О), δ_С, м. д.: 12.36 (СН₃С⁶),

2003. 22 с.

27.4 (N³СН₃), 31.194 (N¹СН₃), 127.41 (С⁵), 136.46

12. Amorati R., Valgimigli L., Pedulli G.F., Grabovskiy S.A.,

(С⁶), 150.76 (С2), 160.20 (С4). Спектр ЯМР 15N

Kabal^’nova N.N., Chatgilialoglu C. // Org. Lett. 2010.

(D₂О), δ_N, м. д.: 125.38 (N¹), 153.40 (N³).

Vol. 12. N 18. P. 4130. doi 10.1021/o11017245

13. Петрова С.Ф., Нугуманов Т.Р., Лобов А.Н., Спири-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

хин Л.В., Муринов Ю.И., Иванов С.П. // ЖОХ. 2018.

Т. 88. Вып. 1. С. 143; Petrova S.F., Nugumanov T.R.,

Работа выполнена в рамках государственных

Lobov A.N., Spirikhin L.V., Murinov Y.I., Ivanov S.P. //

заданий Министерства науки и высшего образо-

Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 1. P. 136. doi

вания (№ AAAA-A20-120012090029-0 и ААА-

0.1134/S1070363218010231

А-А19-119011790021-4) с использованием обо-

14. Петрова С.Ф., Нугуманов Т.Р., Спирихин Л.В., Мури-

рудования Центров коллективного пользования

нов Ю.И., Иванов С.П. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 6.

«Химия» и «Агидель» Уфимского федерального

С. 895; Petrova S.F., Nugumanov T.R., Spirikhin L.V.,

исследовательского центра РАН.

Murinov Y.I., Ivanov S.P. // Russ. J. Gen. Chem. 2018.

Vol. 88. N 6. P. 1076. doi 10.1134/S107036321806004X

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

15. Фаттахов А.Х. Дис. … канд. хим. наук. Уфа, 2011.

127 с.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

16. Пат. РФ. 2000298 (1991) // Б. И. 1993. № 33-36.

интересов.

17. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кис-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

лот и оснований. М.: Химия, 1964. 180 с.

18. Davis A.L., Keeler J., Laue E.D., Moskau D.J. //

1. Wempen I., Fox J.J. // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86.

J. Magn. Res. 1992. Vol. 98. N 1. P. 207. doi

P. 2474. doi 10.1021/ja01066a034

10.1016/0022-2364(92)90126-R

2. Иоффе Б.В., Костиков Р.Р., Разин В.В. Физические

19. Hurd R.E., John B.K. // J. Magn. Res. 1991. Vol. 91. N 3.

методы определения строения органических соеди-

P. 648. doi 10.1016/0022-2364(91)90395-A

нений. М.: ВШ, 1984. 336 с.

20. Willker W., Leibfritz D., Kerssebaum R., Bermel W. //

3. Stimson M.M. // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71.

Magn. Res. Chem. 1993. Vol. 31. N 3. P. 287. doi

P. 1470. doi 10.1021/ ja01172a093

10.1002/mrc.1260310315

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020