ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 702-707

УДК 547.745

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

5-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-ГИДРОКСИЭТИЛ-4-

(ФУРИЛ-2-КАРБОНИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

^aПермская государственная фармацевтическая академия Министерства

здравоохранения Российской Федерации, ул. Полевая, 2, Пермь, 614990 Россия

^b Национальный исследовательский университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 30 октября 2019 г.

После доработки 30 октября 2019 г.

Принято к печати 5 ноября 2019 г.

Взаимодействием метилового эфира фурил-2-карбонилпировиноградной кислоты со смесью ароматиче-

ского или гетероциклического альдегида и этаноламина в диоксане синтезирован ряд новых 5-арил(гетер-

ил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов. Изучена антибактериальная

и противогрибковая активность полученных соединений.

Ключевые слова: тетрагидропиррол-2,3-дионы, 5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фу-

рил-2-карбонил)-3-пирролин-2-оны, антибактериальная активность, противогрибковая активность

DOI: 10.31857/S0044460X20050078

Замещенные производные тетрагидропир-

1 гидроксиэтильный заместитель, нами была изу-

рол-2,3-дионов (или

3-пирролин-2-онов) явля-

чена трехкомпонентная реакция метилового эфира

ются одним из наиболее перспективных классов

фурил-2-карбонилпировиноградной кислоты со

азотсодержащих пятичленных гетероциклов, что

смесью ароматического или гетероциклического

обусловлено широкими возможностями для моди-

альдегида и этаноламина в диоксане при комнат-

фикации пиррольного кольца с целью получения

ной температуре (схема 1). Как показали прове-

моно- и полизамещенных гетероциклических сое-

денные исследования, единственным продуктом

динений и конденсированных гетероциклических

данной реакции являются соответствующие

систем [1]. В настоящее время данный структур-

5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-

ных фрагмент представлен в составе многих из-

(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-оны 1а-у.

вестных лекарственных соединений (пирацетам,

Соединения 1а-у представляют собой белые

атропин, цианокобаламин, глимепирид, линко-

или окрашенные кристаллические вещества, рас-

мицин, клиндамицин, каптоприл, эналаприл) [2].

творимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании - в

Возможность введения различных заместителей в

ледяной уксусной кислоте, диоксане, и нераство-

кольцо 3-пирролин-2-она имеет решающее значе-

римые в этаноле и воде.

ние для получения новых молекул с улучшенной

В ИК спектрах соединений 1а-у присутству-

биологической активностью, в частности, анти-

ют полосы валентных колебаний спиртовой ги-

бактериальной, анальгезирующей, противовоспа-

дроксильной (3600-3397 см^-1) и енольной (3210-

лительной, гипогликемической, ноотропной, ди-

2940 см^-1) ОН-групп, амидной (1694-1663 см^-1)

уретической, антиагрегатной и противоопухолевой [3].

и кетонной групп (1633-1592 см^-1). В спектрах

С целью синтеза новых производных 3-гидрок-

ЯМР соединений 1а-у, наряду с сигналами аро-

си-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении

матических протонов и связанных с ними групп

702

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ 5-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-3-ГИДРОКСИ-...

703

Схема 1.

H₂N

ɞɢɨɤɫɚɧ

N O

O O

ɚ-ɭ

5 ɇ ɚ), 3-NO₂ ɛ &O ɜ

&O ɝ

) ɞ),

+Ɉ ɟ), 4-i-ɋ₃ɇ₇ ɠ), ɋɇ₃Ɉ ɡ), ɋɇ₃Ɉ ɢ),

ɋ₂ɇ₅Ɉ ɤ),

ɋɇ₃Ɉ₂

ɥ),

ɋɇ₃Ɉ₂

2ɇ ɋɇ₃Ɉ ɧ

2ɇ ɋ₂ɇ₅Ɉ ɨ ɋ₂ɇ₅ ɩ),

1 ɋɇ₃)₂

1 ɋ₂ɇ₅)₂

ɩɢɪɢɞɢɥ ɬ ɬɢɟɧɢɥ ɭ).

в С⁵-заместителе, наблюдаются мультиплеты про-

антибактериальной и противогрибковой активно-

тонов соседней с атомом азота метиленовой груп-

стью.

пы в области 2.63-2.84 (С^αН_АН_В) и 3.58-3.70 м. д.

Таким образом, разработан метод синтеза но-

(С^αН_АН_В) и два мультиплета протонов метилено-

вых

5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-

вой группы при спиртовой гидроксильной группе

4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов и иссле-

в области 3.39-3.53 м. д. (C^βH₂). Уширенный син-

дована их антибактериальная и противогрибковая

глет спиртовой гидроксильной группы наблюдает-

активность.

ся в области 4.69-4.81 м. д. Также в спектрах ЯМР

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

¹Н присутствуют синглет метинового протона в

положении 5 гетероцикла в области 5.44-5.95 м. д.,

ИК спектры получены на приборе Shimadzu

IRAffinity-1 в интервале 4000-400 см^-1 в таблетках

триплет или дублет дублетов и два дублета фурил-

KBr. Масс-спектры высокого разрешения запи-

карбонильного остатка в положении 4 гетероцикла

саны на приборе Bruker maXis с ионизацией ESI.

при 6.65-7.21, 7.47-7.97 и 7.61-8.06 м. д. соответ-

Спектры ЯМР ¹Н записаны на спектрометре Bruker

ственно, а также уширенный синглет енольной ги-

Avance III HD 400 с рабочей частотой 400 МГц в

дроксильной группы в положении 3 гетероцикла

ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элемент-

при 8.85-12.02 м. д. Отсутствие сигнала протона

ный анализ проведен на приборе PerkinElmer 2400.

гидроксильной группы в положении 3 гетероцик-

Температуры плавления определены на приборе

ла в спектрах ЯМР ¹Н некоторых соединений обу-

Melting Point M-565.

словлено, вероятно, его значительным уширением

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-фенил-4-

в результате обменных процессов [1].

(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

(1а). В

В масс-спектрах соединений 1а-у присутству-

15 мл диоксана при нагревании растворяли

ют пики молекулярных ионов, подтверждающих

0.01 моль метилового эфира 2-фурилкарбонилпи-

предложенную структуру.

ровиноградной кислоты. К раствору добавляли

Полученные соединения 1а-у были исследова-

смесь 0.01 моль этаноламина и 0.01 моль соответ-

ны на наличие антибактериальной и противогриб-

ствующего ароматического альдегида. Смесь пе-

ковой активности в отношении типовых штаммов

ремешивали и оставляли на 1 сут при комнатной

золотистого стафилококка Staphylococcus aureus

температуре. Осадок отфильтровывали и перекри-

ATCC 6538-P, кишечной палочки Escherichia coli

сталлизовывали из этилового спирта. Выход 56%,

ATCC 25922 и дрожжеподобных грибов рода

т. пл. 211-213°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3360 (C^βOH),

Candida albicans NCTС 885-653. Результаты испы-

3128 (С³ОН), 1681 (СNO), 1621 (С=О). Спектр

таний представлены в таблице. Установлено, что

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.65 м (1H, C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н,

соединения 1а-у независимо от природы замести-

C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.65 м (1H, C^αH_AH_B),

теля в положении 5 гетероцикла обладают низкой

4.80 уш. с (1Н, C^βОН), 5.61 с (1Н, С⁵Н), 6.67 т (1H,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

704

ГЕЙН и др.

Антибактериальная и противогрибковая активность 5-арил(гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фурил-2-карбо-

нил)-3-пирролин-2-онов 1а-у

МПК, мг/мл

Соединение

S. aureus

E. coli

C. albicans

ATCC 6538-P

ATCC 25922

NCTС 885-653

1а

1000.0

1б

3-NO₂

1000.0

1в

2-Cl

1000.0

500.0

1г

4- Cl

1000.0

500.0

1д

4-F

1000.0

˃1000.0

1000.0

1е

3-ОН

1000.0

500.0

1ж

4-i-С₃Н₇

500.0

1000.0

500.0

1з

4-СН₃О

1000.0

500.0

1и

3-СН₃О

˃1000.0

1000.0

500.0

1к

4-С₂Н₅О

˃1000.0

1000.0

1л

3,4-(СН₃О)₂

1000.0

500.0

1м

2,4-(СН₃О)₂

˃1000.0

1000.0

1н

4-ОН-3-СН₃О

1000.0

500.0

1о

4-ОН-3-С₂Н₅О

1000.0

500.0

1п

4-С₂Н₅

500.0

1000.0

1р

4-N(СН₃)₂

500.0

1000.0

500.0

1с

4-N(С₂Н₅)₂

500.0

1000.0

1т

3-Пиридил

1000.0

1у

2-Тиенил

500.0

1000.0

C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.24-7.34 м (5Н, C₆H₅), 7.53 д

м (1H, C^αH_AH_B), 4.80 уш. с (1Н, C^βОН), 6.07 с (1Н,

(1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.91 д (1H, C⁵H_фуран, J =

С⁵Н), 6.68 т (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.06-7.31

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 336.0841

м (4Н, C₆H₄Cl), 7.47 д (1H, C³H_фуран, J = 8.0 Гц),

[M + Na]⁺ (вычислено для C₁₇H₁₅NO₅Na: 336.0842).

7.61 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.92 с (1Н, С³ОН).

Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 348.0623 [M + H]⁺

Соединения 1б-у получали аналогично.

(вычислено для C₁₇H₁₅ClNO₅: 348.0633).

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-нитро-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-хлор-

фенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

фенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-

(1б). Выход 54%, т. пл. 173-175°С. ИК спектр,

он (1г). Выход 25%, т. пл. 167-169°С. ИК спектр,

ν, см^-1: 3533 (C^βOH), 3100 (С³ОН), 1677 (СNO),

ν, см^-1: 3405 (C^βOH), 3101 (С³ОН), 1677 (СNO),

1602 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.70 м (1H,

1611 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.66 м (1H,

C^αH_AH_B), 3.46 м (1Н, C^βH₂), 3.51 м (1Н, C^βH₂),

C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.66

3.70 м (1H, C^αH_AH_B), 4.75 уш. с (1Н, C^βОН), 5.79

м (1H, C^αH_AH_B), 4.79 уш. с (1Н, C^βОН), 5.61 с (1Н,

с (1Н, С⁵Н), 6.67 т (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.60-

С⁵Н), 6.67 т (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.27-7.38 м

7.74 м (4Н, C₆H₄NO₂), 7.92 д (1H, C³H_фуран, J =

(4Н, C₆H₄Cl), 7.58 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.92

4.0 Гц), 7.91 д (1H, C⁵H_фуран, J = 8.0 Гц). Масс-

д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 331.0693 [M + Na]⁺ (вы-

ESI⁺), m/z: 348.0648 [M + H]+ (вычислено для

числено для C₁₇H₁₄N₂O₇Na: 331.0693).

C₁₇H₁₅ClNO₅: 348.0633).

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(2-хлор-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-

фенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

(4-фторфенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-

(1в). Выход 78%, т. пл. 200-202°С. ИК спектр,

пирролин-2-он (1д). Выход 25%, т. пл. 200-202°С.

ν, см^-1: 3534 (C^βOH), 3122 (С³ОН), 1680 (СNO),

ИК спектр, ν, см^-1: 3590 (C^βOH), 3104 (С³ОН), 1670

1615 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.64 м (1H,

(СNO), 1605 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.67 м

C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.62

(1H, C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ 5-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-3-ГИДРОКСИ-...

705

3.67 м (1H, C^αH_AH_B), 4.75 уш. с (1Н, C^βОН), 5.60 с

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-ме-

(1Н, С⁵Н), 7.11-7.35 м (4Н, C₆H₄F), 7.20 д. д (1H,

токсифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирро-

C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_фуран, J =

лин-2-он (1и). Выход 26%, т. пл. 171-173°С. ИК

4.0 Гц), 8.06 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц), 11.97 уш. с

спектр, ν, см^-1: 3360 (C^βOH), 2960 (С³ОН), 1664

(1Н, С³ОН). Найдено, %: С 61.43; H 4.06; N 4.03.

(СNO), 1605 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.69 м

C₁₇H₁₄FNO₅. Вычислено, %: С 61.63; H 4.26; N

(1H, C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂),

4.23.

3.65 м (1H, C^αH_AH_B), 3.71 с (3Н, С₆Н₄ОСН₃), 4.72

уш. с (1Н, C^βОН), 5.58 с (1Н, С⁵Н), 6.68 т (1H,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-

C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 6.79-7.26 м (4Н, С₆Н₄ОСН₃),

гидроксифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пир-

7.53 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C⁵H-

ролин-2-он (1е). Выход 25%, т. пл. 217-219°С. ИК

, J = 4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z:

спектр, ν, см^-1: 3597 (C^βOH), 3087 (С³ОН), 1668

фуран

344.1128 [M + H]⁺ (вычислено для C₁₈H₁₈NO₆Na:

(СNO), 1606 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.70

344.1129).

м (1H, C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.51 м (1Н,

C^βH₂), 3.66 м (1H, C^αH_AH_B), 4.76 уш. с (1Н, C^βОН),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-этокси-

5.50 с (1Н, С⁵Н), 6.65-7.13 м (4Н, C₆H₄ОН), 7.21 т

фенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

(1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.94 д (1H, C³H_фуран, J =

(1к). Выход 25%, т. пл. 195-197°С. ИК спектр,

8.0 Гц), 8.01 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц), 9.36 с (1Н,

ν, см^-1: 3474 (C^βOH), 3010 (С³ОН), 1684 (СNO),

C₆H₄ОН), 11.97 уш. с (1Н, С³ОН). Найдено, %: С

1620 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.29 т (3Н,

62.20; H 4.79; N 4.45. C₁₇H₁₅NO₆. Вычислено, %: С

С₆Н₄ОСН₂СН₃, J = 8.0 Гц), 2.67 м (1H, C^αH_AH_B),

62.00; H 4.59; N 4.25.

3.40 м (1Н, C^βH₂), 3.48 м (1Н, C^βH₂), 3.62 м (1H,

C^αH_AH_B), 3.98 к (2Н, С₆Н₄ОСН₂СН₃, J = 8.0 Гц),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-изо-

4.78 уш. с (1Н, C^βОН), 5.55 с (1Н, С⁵Н), 6.68

пропилфенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пир-

т (1H, C4Hфуран, J = 4.0 Гц), 6.83-7.15 м (4Н,

ролин-2-он (1ж). Выход 46%, т. пл. 223-225°С.

ИК спектр, ν, см^-1: 3486 (C^βOH), 3051 (С³ОН),

С₆Н₄ОСН₂СН₃), 7.52 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц),

7.93 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Масс-спектр

1678 (СNO), 1621 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

(HRMS-ESI⁺), m/z: 358.1300 [M + H]⁺ (вычислено

1.17 д [6Н, С₆Н₄СН(СН₃)₂, J = 8.0 Гц], 2.63 м (1H,

C^αH_AH_B), 2.85 м [1Н, С₆Н₄СН(СН₃)₂], 3.42 м (1Н,

для C₁₉H₂₀NO₆: 358.1285).

C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.64 м (1H, C^αH_AH_B),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3,4-диме-

4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.58 с (1Н, С⁵Н), 6.68 т (1H,

токсифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирро-

C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.14 - 7.20 м [4Н, С₆Н₄С-

лин-2-он (1л). Выход 35%, т. пл. 207-209°С. ИК

Н(СН₃)₂], 7.53 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.93 д

спектр, ν, см^-1: 3578 (C^βOH), 3128 (С³ОН), 1670

(1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

(СNO), 1621 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.73 м

ESI⁺), m/z: 356.1496 [M + H]+ (вычислено для

(1H, C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂),

C₂₀H₂₂NO₅: 356.1492).

3.63 м (1H, C^αH_AH_B), 3.69 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

3.71 с

[3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

4.77 уш. с

(1Н,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-ме-

C^βОН), 5.55 с (1Н, С⁵Н), 6.68 т (1H, C⁴H_фуран, J =

токсифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирро-

4.0 Гц), 6.77-6.89 м [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 7.52 д (1H,

лин-2-он (1з). Выход 50%, т. пл. 185-187°С. ИК

C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.94 д (1H, C⁵H_фуран, J =

спектр, ν, см^-1: 3600 (C^βOH), 3100 (С³ОН), 1676

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 374.1232

(СNO), 1624 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.67 м

[M + H]⁺ (вычислено для C₁₉H₂₀NO₇: 374.1234).

(1H, C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂),

3.63 м (1H, C^αH_AH_B), 3.71 с (3Н, С₆Н₄ОСН₃), 4.79

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(2,4-диме-

уш. с (1Н, C^βОН), 5.57 с (1Н, С⁵Н), 6.67 т (1H,

токсифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирро-

C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 6.68-7.17 м (4Н, С₆Н₄ОСН₃),

лин-2-он (1м). Выход 25%, т. пл. 123-125°С. ИК

7.51 д (1H, C3Hфуран, J = 4.0 Гц), 7.92 д (1H,

спектр, ν, см^-1: 3360 (C^βOH), 2938 (С³ОН), 1652

C⁵H_фуран, J

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

(СNO), 1595 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.64 м

ESI⁺), m/z: 366.0947 [M + Na]⁺ (вычислено для

(1H, C^αH_AH_B), 3.39 м (1Н, C^βH₂), 3.47 м (1Н, C^βH₂),

C₁₈H₁₇NO₆Na: 366.0948).

3.58 д м (1H, C^αH_AH_B), 3.73 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

706

ГЕЙН и др.

3.79 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 4.69 уш. с (1Н, C^βОН),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-N,N'-ди-

5.83 с (1Н, С⁵Н), 6.38-6.56 м [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

метиламинофенил)-4-(фурил-2-карбонил)-

6.68 т (1H, C4Hфуран, J = 4.0 Гц), 7.48 д (1H,

3-пирролин-2-он (1р). Выход 45%, т. пл. 228-

C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.91 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0

230°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3482 (CβOH), 3028

Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z:

412.0869

(С³ОН), 1679 (СNO), 1618 (С=О). Спектр ЯМР

[M + K]⁺ (вычислено для C₁₉H₁₉NO₇K: 412.0793).

¹Н, δ, м. д.: 2.70 м (1H, CαHAHB), 2.83 с (6Н,

С₆Н₄N(СН₃)₂), 3.41 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-гид-

3.60 м (1H, C^αH_AH_B), 4.77 уш. с (1Н, C^βОН), 5.45

рокси-3-метоксифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-

с (1Н, С⁵Н), 6.56-7.16 м [4Н, С₆Н₄N(СН₃)₂], 7.21

3-пирролин-2-он (1н). Выход 27%, т. пл. 203-

т (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_фуран,

205°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3580 (CβOH), 3211

J = 4.0 Гц), 8.02 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Масс-

(С³ОН), 1670 (СNO), 1619 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н,

спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 379.1262 [M + Na]⁺ (вы-

δ, м. д.: 2.73 м (1H, C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂),

числено для C₁₉H₂₀N₂O₅Na: 379.1264).

3.48 м (1Н, C^βH₂), 3.61 м (1H, C^αH_AH_B), 3.70 с [3Н,

С₆Н₃ОН(ОСН₃)], 4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.51 с (1Н,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-N,N'-ди-

С⁵Н), 6.65 д (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 6.67-6.74

этиламинофенил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пир-

м [3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₃)], 7.50 д (1H, C³H_фуран, J =

ролин-2-он (1с). Выход 32%, т. пл. 207-209°С. ИК

4.0 Гц), 7.94 д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Масс-

спектр, ν, см^-1: 3497 (C^βOH), 3004 (С³ОН), 1670

спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 382.0895 [M + Na]⁺

(СNO), 1614 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.05

(вычислено для C₁₈H₁₇NO₇Na: 382.0897).

т [6Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂, J = 8.0 Гц], 2.70 м (1H,

C^αH_AH_B), 3.28 м [4Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂], 3.41 м

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-гид-

(1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.61 м (1H, C^αH_AH_B),

рокси-3-этоксифенил)-4-(фурил-2-карбонил)-

4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.44 с (1Н, С⁵Н), 6.56-7.15

3-пирролин-2-он (1о). Выход 25%, т. пл. 220-

м [4Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂], 7.21 т (1H, C⁴H_фуран,

222°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3397 (CβOH), 2980

(С³ОН), 1689 (СNO), 1633 (С=О). Спектр ЯМР

J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 8.01 д

(1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Найдено, %: C 65.41; H

¹Н, δ, м. д.: 1.27 т [3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃), J =

6.09; N 7.09. C₂₁H₂₄N₂O₅. Вычислено, %: С 65.61;

8.0 Гц], 2.73 м (1H, C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂),

3.48 м (1Н, C^βH₂) 3.62 м (1H, C^αH_AH_B), 3.95 к

H 6.29; N 7.29.

[2Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃), J = 4.0 Гц], 4.75 уш. с

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-пириди-

(1Н, C^βОН), 5.50 с (1Н, С⁵Н), 6.65 д (1H, C⁴H_фуран,

нил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

J = 4.0 Гц), 6.67-6.73 м [3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃)],

(1т). Выход 69%, т. пл. 224-226°С. ИК спектр,

7.50 д (1H, C3Hфуран, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H,

ν, см^-1: 3382 (C^βOH), 3000 (С³ОН), 1680 (СNO),

C⁵H_фуран, J

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

1592 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.70 м (1H,

ESI⁺), m/z: 396.1053 [M + Na]⁺ (вычислено для

C^αH_AH_B), 3.45 м (1Н, C^βH₂), 3.51 м (1Н, C^βH₂), 3.69

C₁₉H₁₉NO₇Na: 396.1054).

м (1H, C^αH_AH_B), 4.81 уш. с (1Н, C^βОН), 5.62 с (1Н,

С⁵Н), 7.21 д (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.33-8.56 м

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-этилфе-

(4Н, С₅Н₄N), 8.17 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 8.49

нил)-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Найдено, %: С 61.34; H

(1п). Выход 53%, т. пл. 203-205°С. ИК спектр,

4.69; N 9.11. C₁₆H₁₄N₂O₅. Вычислено, %: С 61.14;

ν, см^-1: 3470 (C^βOH), 3127 (С³ОН), 1678 (СNO),

H 4.49; N 8.91.

1621 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.14 т (3Н,

С₆Н₄СН₂СН₃, J = 8.0 Гц), 2.56 к (2Н, С₆Н₄СН₂СН₃,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-тиофе-

J = 8.0 Гц), 2.65 м (1H, C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂),

нил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.64 м (1H, C^αH_AH_B), 4.75 уш. с

(1у). Выход 25%, т. пл. 200-202°С. ИК спектр,

(1Н, C^βОН), 5.58 с (1Н, С⁵Н), 6.67 т (1H, C⁴H_фуран,

ν, см^-1: 3491 (C^βOH), 3088 (С³ОН), 1674 (СNO),

J = 4.0 Гц), 7.15 с (4Н, С₆Н₄СН₂СН₃), 7.52 д (1H,

1605 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.84 м (1H,

C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.92 (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц).

C^αH_AH_B), 3.47 м (1Н, C^βH₂), 3.53 м (1Н, C^βH₂), 3.68

Масс-спектр (HRMS-ESI⁺), m/z: 342.1335 [M + H]⁺

м (1H, C^αH_AH_B), 4.74 уш. с (1Н, C^βОН), 5.95 с (1Н,

(вычислено для C₁₉H₂₀NO₅: 342.1336).

С⁵Н), 6.97 д (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.22-7.45 м

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ 5-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-3-ГИДРОКСИ-...

707

(3Н, С₄Н₃S), 7.97 д (1H, C³H_фуран, J = 4.0 Гц), 8.02

ющей тест-культуры. Последняя пробирка с за-

д (1H, C⁵H_фуран, J = 4.0 Гц). Найдено, %: С 56.62; H

держкой роста (прозрачный бульон) соответствует

4.30; N 4.59. C₁₅H₁₃NO₅ S. Вычислено, %: С 56.42;

МПК препарата в отношении данного штамма.

H 4.10; N 4.39.

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

Антибактериальную и противогрибковую

нимых международных, национальных и институ-

активность полученных соединений 1а-у опре-

циональных руководящих принципов по уходу и

деляли пробирочным методом двукратных се-

использованию животных.

рийных разведений в жидкой питательной среде

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

[4, 5]. Исследуемое соединение массой 0.05 г рас-

творяли в 5 мл ДМСО, 1 мл полученного разве-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

дения 1:100 объединяли с 4 мл мясопептонного

интересов.

бульона. Готовили ряд серийных разведений со-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

единения с двукратно уменьшающейся концен-

трацией. Культуры выращивали в пробирках на

1. Марьясов М.А., Гейн В.Л. Тетрагидропиррол-2,3-ди-

скошенной агаризованной среде (мясопептонный

оны. Пермь: ПГФА, 2013. 155 с.

агар). Для определения антимикробной активно-

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

сти использовали 18-20-часовую культуру. Рабо-

Новая волна, 2010. 788 с.

чий раствор (с = 5 млн. микробных тел в 1 мл) в

3. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Король А.Н., Варкентин

количестве 0.1 мл вносили в пробирки с серий-

Л.И., Бобылева А.А., Гейн Л.Ф., Вахрин М.И. // Хим.-

ными разведениями изучаемого соединения. Для

фарм. ж. 2013. Т. 47. № 10. С. 30; Gein V.L., Odegova

определения противогрибковой активности при-

T.F., Korol’ A.N., Varkentin L.I., Bobyleva A.A., Gein

меняли взвеси двухсуточных дрожжевых куль-

L.F., Vakhrin M.I. // Pharm. Chem. J. 2013. Vol. 47. N

тур, выращенных на агаре Сабуро. Концентра-

10. P. 30. doi 10.30906/0023-1134-2013-47-10-30-32

ция микробных клеток в опыте составляла (2-5)×

4. Руководство по экспериментальному (доклиническо-

10⁵ КОЕ/мл (для бактерий), (2-5)×104 КОЕ/мл

му) изучению новых фармакологических веществ /

(для грибов). Учет результатов производили через

Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. 829 с.

18-20 ч выдержки контрольных и опытных про-

бирок в термостате при температуре 25±2°С (для

5. Руководство по проведению доклинических ис-

грибов), 37±2°С (для бактерий). Регистрирова-

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

ли наличие или отсутствие роста бактериальных

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Вер-

культур под действием исследуемых соединений.

стаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, И.В.

За действующую дозу принимали минимальную

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Са-

подавляющую концентрацию веществ (МПК,

каевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и

мкг/мл), которая задерживает рост соответству-

К, 2012. 944 с.

Synthesis of 5-Aryl(heteryl)-1-hydroxyethyl-4-(furyl-

2-carbonyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones

V. L. Geina,*, D. D. Rubtsova^a, A. A. Bobyleva^a, and A. N. Yankin^b

^a Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^b National Research University ITMO, St. Petersburg, 197101 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received October 30, 2019; revised October 30, 2019; accepted November 5, 2019

5-Aryl(heteryl)-1-hydroxyethyl-4-(furyl-2-carbonyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones were synthesized via

reactions of methyl ester of furyl-2-carbonylpyruvic acid with a mixture of aromatic or heterocyclic aldehyde

and ethanolamine in dioxane. Antibacterial and antifungal activity of the synthesized compounds was studied.

Keywords: tetrahydropyrrole-2,3-dione, 5-aryl(heteryl)-1-hydroxyethyl-4-(furyl-2-carbonyl)-3-hydroxy-3-

pyrroline-2-ones, antibacterial activity, antifungal activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020