ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 723-729

УДК 547.551.525.211.1

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

МЕТИЛ-4-АРИЛ-2-{4-[(4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-

2-ИЛ)СУЛЬФАМОИЛ]ФЕНИЛАМИНО}-4-ОКСОБУТ-

2-ЕНОАТОВ И ИХ СЕРЕБРЯНЫХ СОЛЕЙ

Р. Р. Махмудов^b, А. Н. Янкин^c, С. Е. Данилов^d, Е. А. Хволис^а,

В. Д. Белоногова^а, Д. К. Гуляев^а

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

^сНациональный исследовательский университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

^dСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 27 декабря 2019 г.

После доработки 27 декабря 2019 г.

Принято к печати 12 января 2020 г.

Реакцией метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-ди-

метилпиримидином в смеси уксусная кислота-этанол (1:1) синтезированы новые метил-(2Z)-4-арил-2-

{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноаты, при взаимодействии

которых с нитратом серебра в среде этанол-ДМФА (2:1) образуются соответствующие соли. Изучена

противомикробная активность полученных соединений.

Ключевые слова: метил-(2Z)-4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-

оксобут-2-еноаты, 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин (сульфадимидин), серебряные

соли, противомикробная активность

DOI: 10.31857/S0044460X20050108

В последние годы модификация молекул из-

Однако реакции солеобразования по сульфа-

вестных лекарственных средств является одним из

мидной группе енаминоэфиров ароилпировино-

направлений поиска новых биологически актив-

градных кислот с ионами серебра и других ме-

ных соединений. На роль таких объектов можно

таллов не были изучены. С целью синтеза ранее

рассматривать бензолсульфониламиды, которые

неизвестных енаминоэфиров ароилпировино-

используются как лекарственные средства, обла-

градных кислот, их дальнейшей химической мо-

дающие антибактериальной, антисептической,

дификации и исследования противомикробной

диуретической, гипогликемической и другими ви-

активности взаимодействием метиловых эфиров

дами биологической активности [1]. Ранее нами

ароилпировиноградных кислот с 2-(4-аминобензо-

были синтезированы соединения, содержащие в

лсульфамидо)-4,6-диметилпиримидином в смеси

своем составе остатки сульфаниламидов, таких

уксусная кислота-этанол в соотношении 1:1 осу-

как стрептоцид, сульфацил, сульгин, норсульфа-

ществлен синтез новых метил-(2Z)-4-арил-2-{4-

зол, сульфадимезин [2-9], получены натриевые

[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фени-

соли пирроло[3,4-с]пиразол-3-онов [10] и пира-

ламино}-4-оксобут-2-еноатов 1а-в (схема 1).

зол-3-карбоксамидов [11], а также их серебряные

Реакция протекает по механизму, описанному

соли [11, 12].

ранее в работах [4, 6, 8]. На первой стадии арома-

723

724

ГЕЙН и др.

Схема 1.

тическая аминогруппа сульфадимидина присоеди-

синглет протона SO₂NH группы (11.88-11.90 м. д.).

няется по двойной связи α-карбонильной группы

По данным ЯМР ¹Н, соединения 1а-в существуют

исходного метилового эфира ароилпировиноград-

в виде Z- и Е-изомеров с преобладанием Z-формы.

ной кислоты с образованием промежуточного сое-

Исходя из соотношения значений интегральной

динения А (карбиноламина), дегидратация которо-

интенсивности сигналов протона группы NH на

го приводит к соединениям 1а-в (cхема 1).

Z-форму приходится ~ 76-90%, на Е-форму ~ 10-

24%.

Соединения 1а-в - ярко-желтые кристалличе-

ские вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА, при

В спектре ЯМР ¹³С соединения 1б наблюдают-

нагревании - в этаноле, изопропаноле, диоксане,

ся сигналы химических сдвигов ядер атомов угле-

уксусной кислоте и не растворимые в воде.

рода метоксигруппы (53.63) и карбонильной груп-

пы (186.94).

В ИК спектрах соединений 1а-в присутствуют

полосы валентных колебаний аминогрупп (3211-

В масс-спектре соединения 1б присутствует

3207 см^-1), сложноэфирной и кетонной карбониль-

пик молекулярного иона с m/z 512.1239 [M + H]⁺,

ных групп (1745-1742 и 1618-1600 см^-1), SO₂-груп-

подтверждающий указанную структуру.

пы (1350-1346, 1158 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н

С целью модификации структуры метил-(2Z)-

соединений 1а-в кроме сигналов ароматических

4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-

протонов присутствуют синглеты двух CH₃-групп

сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноатов,

пиримидинового цикла при 2.26 м. д., трех ме-

приводящей к соединениям, обладающим про-

токсильных протонов СН₃O (3.76-3.87 м. д.),

тивомикробной активностью, были получены их

протона С⁵H пиримидинового цикла

(6.62-

серебряные соли 2а-г. Последние образуются

6.63 м. д.), метинового протона в области 6.73-

при добавлении к горячему раствору метил-(2Z)-

6.75 м. д., протонов аминогрупп NHE (10.06-

4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)суль-

10.08 м. д.) и NH_Z (11.64-11.70 м. д.), уширенный

фамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноатов 1а, б,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

725

Схема 2.

г, д в среде этанол-ДМФА (2:1) эквимолярного

аминогрупп NH_E (10.01-10.23 м. д.) и NHZ (11.67-

количества серебра нитрата (2%-ный раствор в

11.79 м. д.). Сигналы протонов других групп на-

этаноле) (схема 2). Синтез исходных (2Z)-4-арил-

блюдаются в ожидаемых областях. Характерной

2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]-

особенностью спектров ЯМР ¹Н полученных сое-

фениламино}-4-оксобут-2-еноатов 1г, д описан

динений 2а-г является отсутствие сигнала прото-

ранее [8].

на группы SO₂NH в области 11.88-11.90 м. д. По

данным ЯМР ¹Н, соединения 2а-г могут суще-

Соединения 2а-г - желтые кристаллические

ствовать в виде Z- и Е-изомеров с преобладанием

вещества, растворимые при нагревании в ДМСО,

Z-формы (2а, б), а также в виде Z-изомеров (2в,

ДМФА, ледяной уксусной кислоте и не раствори-

г). Исходя из соотношения значений интеграль-

мые в этаноле, изопропаноле, воде.

ной интенсивности сигналов протона группы NH

В ИК спектрах соединений

2а-г присут-

на Z-форму приходится ~ 70-100%, на Е-форму

ствуют полосы валентных колебаний амино-

~ 0-30%.

группы

(3432-3115 см^-1), сложноэфирной и

кетонной карбонильных групп (1744-1729 и 1629-

В масс-спектре соединения

2в присутству-

ет пик молекулярного иона с m/z 617.0724 [M]⁺,

1619 см^-1), SO₂-группы

(1375-1315,

1141-

639.0408 [M + Na - H]⁺, 657.0469 [M + K + H]⁺,

1140 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2а-г,

подтверждающий указанную структуру.

кроме сигналов ароматических протонов, присут-

ствуют синглеты двух CH₃-групп пиримидиново-

Синтезированные соединения 1а-в, 2а-г были

го цикла при 2.33-2.37 м. д., трех метоксильных

исследованы на наличие антибактериальной и

протонов СН₃O (3.74-3.76 м. д.), протона С⁵H

противогрибковой активности. Скрининг проти-

пиримидинового цикла (6.54-6.64 м. д.), метино-

вомикробной активности осуществляли в отноше-

вого протона в области 6.69-6.74 м. д., протонов

нии типовых штаммов Staphylococcus aureus ATCC

Таблица 1. Противомикробная активность соединений 1а-в, 2а-г

МПК, мкг/мл

Соединение

S. aureus

E. coli

C. albicans

ATCC 6538-P

ATCC 25922

NCTC 885-653

1а

1000.0

500.0

1000.0

1б

1000.0

500.0

1000.0

1в

1000.0

2а

0.75

1.5

31,2

2б

5.9

2.5

31,2

2в

4.0

1.5

62.5

2г

5.9

1.25

31.2

Диоксидин (1%-ный раствор)

62.5

31.2

Флуконазол

2.0→64.0^а

^аДанные работы [13].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

726

ГЕЙН и др.

Таблица 2. Противомикробная активность соединения 2а

МПК, мкг/мл

Соединение

S. epidermidis

E. faecalis

S. abony

P. aeruginosa

B. cereus АТСС

АТСС 14990

ATCC 29212

№103/39

АТСС 9027

10702

2а

15.6

125.0

62.5

31.2

Диоксидин

500.0

7.8

500.0

31.2

(1%-ный раствор)

6538-P, Escherichia coli ATCC 25922, Candida

трометре Bruker micrOTOF. Элементный анализ

albicans NCTC 885-653 в двух повторах. Результа-

проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Темпера-

ты испытаний представлены в усредненном виде в

туры плавления определены на приборе Melting

табл. 1. Как видно из представленных данных, ме-

Point М-565.

тил-(2Z)-4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-

Метил-(2Z)-2-{4-[(4,6-диметилпирими-

ил)сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноаты

дин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-ок-

1а-в обладают низкой противомикробной актив-

со-4-(4-хлорфенил)бут-2-еноат (1а). К 2.78 г (0.01

ностью. Введение в структуру 1а-в ионов серебра

моль) 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметил-

с образованием серебряных солей 2а-г приводит к

пиримидина, растворенного при нагревании в 15

резкому усилению противомикробного действия в

мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 2.40 г

отношении изучаемых культур.

(0.01 моль) метилового эфира 4-хлорбензоилпи-

Соединение

2а, проявившее высокую ан-

ровиноградной кислоты, растворенного в 15 мл

этанола. Реакционную смесь кипятили в течение

тибактериальную активность, было под-

вергнуто углубленному исследованию в от-

10 мин. Выпавший при охлаждении осадок от-

фильтровывали и перекристаллизовывали из эта-

ношении других типовых штаммов бактерий

нола. Выход 3.21 г (64%), т. пл. 120-122°С (EtOH).

Государственной коллекции патогенных микроор-

ИК спектр, ν, см^-1: 3207 (NН), 1742 (СОэфир),

ганизмов Staphylococcus epidermidis АТСС 14990,

1618 (СО_кетон), 1348, 1158 (SО₂). Спектр ЯМР ¹H,

Enterococcus faecalis ATCC 29212, Pseudomonas

δ, м. д.: 2.26 c (6H, CH₃), 3.76 c (3H, СООСН₃),

aeruginosa АТСС 9027, Salmonella abony №103/39,

6.63 с (1H, C⁵H), 6.75 с (1Н, СН=), 7.16-8.02 м (8Н,

Bacillus cereus АТСС 10702. Результаты испыта-

CH_Ar), 10.06 с (0.2Н, NН_Е), 11.64 с (0.8Н, NН_Z),

ний представлены в табл. 2. В результате прове-

11.88 уш. с (1Н, SO₂NH). Найдено, %: С 55.04; Н

денных экспериментов установлено, что соеди-

4.27;N 11.21;S 6.47. С₂₃H₂₁ClN₄O₅S. Вычислено,

нение 2а обладает высокой антибактериальной

%: С 55.14; Н 4.23; N 11.18;S 6.40.

активностью в отношении Staphylococcus aureus

ATCC 6538-P, Escherichia coli ATCC 25922, в отно-

Соединения 1б, в получали аналогично.

шении остальных изученных штаммов данное со-

Метил-(2Z)-2-{4-[(4,6-диметилпирими-

единение проявляет среднюю антибактериальную

дин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-(4-ни-

активность.

трофенил)-4-оксобут-2-еноат (1б). Выход

3.63

(71%), т. пл. 125-127°С (EtOH). ИК спектр, ν,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

см^-1: 3209 (NН), 1745 (СОэфир), 1600 (СОкетон),

Спектры ЯМР ¹Н записаны на приборе Bruker

1346, 1158 (SО₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 2.26 с

AM-300

(300 МГц) и Bruker Avance III HD

(6H, CH₃), 3.87 с (3H, СООСН₃), 6.62 с (1H, C⁵H),

(400 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт -

6.73 с (1Н, СН=), 7.07-8.33 м (8Н, CH_Ar), 10.08 с

ТМС. Спектры ЯМР ¹³С записаны на прибо-

(0.24Н, NН_Е), 11.70 с (0.76Н, NН_Z), 11.90 уш. с (1Н,

ре Bruker Avance III HD (100 МГц) в ДМСО-d₆.

SO₂NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.00 (CH₃),

ИК спектры сняты на ИК Фурье-спектрометре

53.63 (CH₃O), 53.81, 99.32, 120.69, 120.84, 124.18,

IRAffinity-1 Shimadzu (Япония) в KBr. Масс-спек-

124.40, 124.51, 129.37, 129.73, 129.91, 130.40,

тры высокого разрешения записаны на масс-спек-

143.25, 150.07, 150.66, 186.94 (СО). Масс-спектр

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

727

(HRMS-ESI), m/z: 512.1239 [M + H]⁺. Найдено, %:

(СО_кетон), 1347, 1141 (SО₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

С 54.13; Н 4.08; N 13.78 S 6.16. С₂₃H₂₁N₅O₇S. Вы-

2.33 c (6H, CH₃), 3.76 c (3H, СООСН₃), 6.64 с (1H,

числено, %: С 54.01; Н 4.14; N 13.69; S 6.27.

C⁵H), 6.74 с (1Н, СН=), 7.20-8.33 м (8Н, CH_Ar),

10.23 c (0.3Н, NН_Е), 11.79 с (0.7Н, NН_Z). Найдено,

Метил-(2Z)-4-(4-бромфенил)-2-{4-[(4,6-ди-

метилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фенил-

%: С 44.78; Н 3.31; N 11.26; S 5.10. С₂₃H₂₀AgN₅O₇S.

амино}-4-оксобут-2-еноат

(1в). Выход

3.76 г

Вычислено, %: С 44.67; Н 3.26; N 11.33; S 5.19.

(69%), т. пл. 139-141°С (EtOH). ИК спектр, ν,

Серебряная соль метил-(2Z)-2-{4-[(4,6-диме-

см^-1: 3211 (NН), 1742 (СОэфир), 1617 (СОкетон),

тилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фенилами-

1350, 1158 (SО₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 2.26 c

но}-4-оксо-4-(4-этоксифенил)бут-2-еноата

(2в).

(6H, CH₃), 3.76 с (3H, СООСН₃), 6.62 с (1H, C⁵H),

Выход 2.16 г (70%), т. пл. 270-272°С (EtOH). ИК

6.75 с (1Н, СН=), 7.17-8.02 м (8Н, CH_Ar), 10.07 с

спектр, ν, см^-1: 3250 (NН), 1729 (СО_эфир), 1628

(0.1Н, NН_Е), 11.65 с (0.9Н, NН_Z), 11.88 уш. с (1Н,

(СО_кетон), 1316, 1141 (SО₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

SO₂NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 22.91 (CH₃),

1.35 т (3Н, CH₃CH₂O, J = 7.0 Гц), 2.35 c (6H, CH₃),

52.57 (CH₃O_E), 53.24 (CH₃O_Z), 95.08, 98.53, 111.68,

3.74 с (3H, СООСН₃), 4.13 к (2Н, СН₃СН₂О, J =

113.49,

119.72,

119.98,

125.97,

126.85,

131.45,

7.0 Гц), 6.55 с (1H, C⁵H), 6.69 с (1Н, СН=), 6.94-

131.84, 136.76, 137.43, 142.69, 147.29, 148.73,

8.04 м (8Н, CH_Ar), 11.67 с (1Н, NН_Z). Масс спектр

156.10, 164.12, 165.46, 167.11, 185.97 (CO_E), 189.06

(HRMS-ESI), m/z: 617.0724 [M]⁺, 639.0408 [M +

(CO_Z). Найдено, %: С 50.77; Н 3.84; N 10.21;S 5.94.

Na - H]⁺, 657.0469 [M + K + H]⁺. Найдено, %: С

С₂₃H₂₁BrN₄O₅S. Вычислено, %: С 50.65; Н 3.88; N

48.50; Н 4.12; N 9.15; S 5.26. С₂₅H₂₅AgN₄O₆S. Вы-

10.27; S 5.88.

числено, %: С 48.63; Н 4.08; N 9.07; S 5.19.

Серебряная соль метил-(2Z)-2-{4-[(4,6-ди-

метилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фенил-

амино}-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еноата

амино}-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еноата

(2а). К горячему раствору 2.50 г (0.005 моль) ме-

(2г). Выход 2.23 г (74%), т. пл. 266-268°С (EtOH).

тил-(2Z)-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)

ИК спектр, ν, см^-1: 3357 (NН), 1733 (СО_эфир), 1629

сульфамоил]фениламино}-4-оксо-4-(4-хлорфе-

(СО_кетон), 1315, 1140 (SО₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

нил)бут-2-еноата 1а в 30-35 мл смеси этанол-

2.37 с (6H, CH₃), 3.76 с (3H, СООСН₃), 3.87 с (1Н,

ДМФА (2:1) приливали горячий раствор 0.85 г

CH₃О), 6.54 с (1H, C⁵H), 6.70 с (1Н, СН=), 6.98-

(0.005 моль) серебра нитрата в 42.5 мл этанола

8.04 м (8Н, CH_Ar), 11.67 с (1Н, NН_Z). Найдено, %: С

(2%-ный раствор). Выпавший осадок отфильтро-

47.88; Н 3.79; N 9.37; S 5.35. С₂₄H₂₃AgN₄O₆S. Вы-

вывали, промывали на фильтре от следов серебра

числено, %: С 47.77; Н 3.84; N 9.29; S 5.31

нитрата этанолом и водой, сушили, снова промы-

Противогрибковую и антибактериальную ак-

вали этанолом и сушили. Выход 1.88 г (62%), т. пл.

тивность полученных соединений

1а-в,

2а-г

268-270°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3432 (NН),

определяли пробирочным методом двукратных

1738 (СО_эфир), 1619 (СО_кетон), 1375, 1140 (SО₂).

серийных разведений в жидкой питательной сре-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.37 с (6H, CH₃), 3.76 с

де [14]. Исследуемые соединения массой 0.05 г

(3H, СООСН₃), 6.57 с (1H, C⁵H), 6.73 с (1Н, СН=),

растворяли в 5 мл ДМСО, получая основной рас-

7.11-8.09 м (8Н, CH_Ar), 10.01 c (0.3Н, NН_Е), 11.75 с

твор вещества в концентрации 10⁴мкг/мл. Данный

(0.7Н, NН_Z). Найдено, %: С 45.31; Н 3.37; N 9.30; S

раствор служил основой для рабочего раствора,

5.21. С₂₃H₂₀AgClN₄O₅S. Вычислено, %: С 45.45; Н

имеющего концентрацию 2×10³ мкг/мл, который

3.32; N 9.22; S 5.28.

последовательно разводили двукратно в жидкой

Соединения 2б-г получали аналогично.

питательной среде в ряду из 10 пробирок. Концен-

Серебряная соль метил-(2Z)-2-{4-[(4,6-диме-

трация исследуемых соединений в первой пробир-

тилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фенилами-

ке ряда разведений в питательной среде составляла

но}-4-(4-нитрофенил)-4-оксобут-2-еноата

(2б).

1000.0 мкг/мл. Для определения антибактериаль-

Выход 2.19 г (71%), т. пл. 222-224°С (EtOH). ИК

ной активности использовали бульон Хоттингера,

спектр, ν, см^-1: 3115 (NН), 1744 (СО_эфир), 1625

для определения противогрибковой активности -

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

728

ГЕЙН и др.

бульон Сабуро. Для приготовления взвеси дрож-

3. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Ковтоногова И.В.,

жевых культур применяли двухсуточные культуры,

Новикова В.В. // ЖОХ. 2015. Т. 85. Вып. 4. С. 588;

выращенные на агаре Сабуро. Для определения

Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Kovtonogova I.V.,

Novikova V.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2015. Vol. 85.

антибактериальной активности использовали ти-

N 4. P. 833. doi 10.1134/S1070363215040106

повые суточные культуры, выращенные на пита-

тельном агаре. Концентрация микробных клеток в

4. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Ковтоногова И.В., Бело-

опыте составила 2-5×10⁵ КОЕ/мл (для бактерий),

ногова В.Д., Данилов Ю.Л., Насакин О.Е., Казанце-

2-5×10⁴ КОЕ/мл (для грибов). В качестве положи-

ва М.И. // ЖОрХ. 2016. Т. 52. Вып. 12. С. 1771;

Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Kovtonogova I.V.,

тельного контроля использовали питательную сре-

Belonogova V.D., Danilov Yu.L., Nasakin O.E.,

ду с внесенной исследуемой культурой. В качестве

Kazantseva M.I. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52.

отрицательного контроля использовали интакт-

N 12. P. 1764. doi 10.1134/S1070428016120083

ную питательную среду. Посевы инкубировали в

термостате при температуре 26±1°С (для грибов),

5. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Ковтоногова И.В., Сели-

верстов Г.В., Русских А.А., Белоногова В.Д., Аниси-

37±1°С (для бактерий). Оценку роста бактерий

мова А.Г., Ягонцева Т.А. // Бутлеровск. сообщ. 2016.

проводили визуально через 20-24 ч инкубирова-

Т. 48 Вып. 12. С. 26; Gein V.L., Bobrovskaya O.V.,

ния, антимикотическую активность - на 40-48 ч и

Kovtonogova I.V., Seliverstov G.V., Russkih A.A.,

70-72 ч инкубирования. В качестве значения МПК

Belonogova V.D., Anisimova A.G., Yagontseva T.A. //

(минимальной подавляющей концентрации) при-

Butlerov Commun. 2016. Vol. 48. N 12. P. 26.

нимали концентрацию соединения в последней

6. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Дмитриев М.В. // ЖОрХ.

прозрачной пробирке серии разведения. В каче-

2017. Т. 53. Вып. 6. С. 881; Gein V.L., Bobrovskaya O.V.,

стве эталона сравнения антибактериальной актив-

Dmitriev M.V. // Russ. J. Org. Chem. 2017. Vol. 53. N 6.

ности использовали диоксидин. Фунгистатиче-

P. 898. doi 10.1134/S1070428017060148

ский эффект исследуемых соединений сравнивали

7. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Гейн Л.Ф. // ЖОрХ. 2014.

с действием флуконазола.

Т. 50. Вып. 11. С. 1703; Gein V.L., Bobrovskaya O.V.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Gein L.F. // Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 11.

Работа выполнена при поддержке Санкт-Пе-

P. 1692. doi 10.1134/S1070428014110268

тербургского государственного университета (за-

8. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Дмитриев М.В, Мах-

явка на развитие материально-технической базы

мудов Р.Р., Белоногова В.Д. // ЖОХ. 2018. Т. 88.

СПбГУ №33402376) с использованием оборудо-

Вып. 6. С. 914; Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Dmitri-

вания ресурсных центров Научного парка СПбГУ

ev M.V., Makhmudov R.R., Belonogova V.D. // Russ. J.

Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 6. Р. 1095. doi: 10.1134/

«Ресурсный Образовательный Центр по направле-

S1070363218060087

нию химия», «Методы анализа состава вещества»,

«Оптические и лазерные методы исследования» и

9. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Русских А.А., Дмитри-

«Магнитно-резонансные методы исследования».

ев М.В., Янкин А.Н. // ЖОрХ. 2019. Т. 55. № 5. С.

693; Gein V.L., Bobrovskaya O.V, Russkikh A.A., Dmitri-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ev M.V., Yankin A.N. // Russ. J. Org. Chem. 2019.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Vol. 55. N. 5. P. 602. doi 10.1134/S107042801905004X

интересов.

10. Бобровская О.В., Гейн В.Л., Селиверстов Г.В., Ча-

щина С.В., Дмитриев М.В. // ЖОХ. 2017. Т. 87.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Вып. 12. С. 1957; Bobrovskaya O.V., Gein V.L.,

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Но-

Seliverstov G.V., Chashchina S.V., Dmitriev M.V. // Russ.

вая волна, 2012. 1206 с.

J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 12. Р. 2776. doi 10.1134/

2. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Ситникова А.А. //

S1070363217120040

ЖОХ. 2014. Т. 84. Вып. 4. С. 548; Gein V.L., Bobrov-

11. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Русских А.А., Новико-

skaya O.V., Sitnikova A.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2014.

ва В.В., Гейн О.Н., Карпенко Ю.Н., Чащина С.В.,

Vol. 84. N 4. P. 629. doi 10.1134/S1070363214040045

Дмитриев М.В., Янкин А.Н. // ЖОХ. 2019. Т. 89.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

729

№ 4. С. 542; Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Rus-

Med. Mycology. 2013. Vol. 51. N 1. P. 53. doi

skikh A.A., Novikova V.V., Gein O.N., Karpenko Yu.N.,

10.3109/13693786.2012.692489

Chashchina S.V., Dmitriev M.V., Yankin A.N. // Russ.

14. Руководство по проведению доклинических ис-

J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 4. Р. 680. doi 10.1134/

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

S1070363219040078

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л.

12. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Селиверстов Г.В., Но-

Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина,

викова В.В., Махмудов Р.Р. Пат. РФ 2698328 (2019).

Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В.

13. Cordeiro R.A., Teixeira C.E.C., Brilhante R.S.N.,

Castelo-Branco D.S.C.M., Paiva M.A.N., Leite J.J.G.,

Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф

Lima D.T., Monteiro A.J., Sidrim J.J.C., Rocha M.F.G. //

и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

Synthesis and Antimicrobial Activity of Methyl (2Z)-4-Aryl-2-

{4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenylamino}-

4-oxobut-2-enoates and Their Silver Salts

V. L. Geina,*, O. V. Bobrovskaya^a, E. A Mashkina^a, V. V. Novikova^a, R. R. Makhmudov^b,

A. N. Yankin^c, S. E. Danilov^d, E. A. Hvolis^a, V. D. Belonogova^a, and D. K. Gulyaev^a

^aPerm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^bPerm State Natsional Research University, Perm, 614990 Russia

^сNational Research University ITMO, St. Petersburg, 197101, Russia

^dSt. Petersburg State University, St. Petersburg, 199034 Russia

^*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received December 27, 2019; revised December 27, 2019; accepted January 12, 2020

By the reaction of methyl esters of aroylpyruvic acids with 2-(4-aminobenzenesulfamido)-4,6-dimethylpyri-

midine in a mixture of acetic acid-ethanol (1:1) the new methyl (2Z)-4-aryl-2-{4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-

sulfamoyl]phenylamino}-4-oxobut-2-enoates were synthesized, which interact with silver nitrate in ethanol-

DMF (2:1) to form their silver salts. The antimicrobial activity of the compounds was studied.

Keywords: мethyl (2Z)-4-aryl-2-{4-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenylamino}-4-oxobut-2-enoates,

2-(4-aminobenzenesulfamido)-4,6-dimethylpyrimidine (sulfadimidine), silver salts, antimicrobial activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020