ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 730-735

УДК 615.355;54.057

СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЗЕАКСАНТИНА

С. В. Печинский*, А. Г. Курегян, Э. Т. Оганесян

Пятигорский медико-фармацевтический институт, филиал Волгоградского государственного медицинского

университета Министерства здравоохранения России, пр. Калинина 11, Пятигорск, 357532 Россия

*e-mail: hplc@yandex.ru

Поступило в Редакцию 17 сентября 2019 г.

После доработки 14 октября 2019 г.

Принято к печати 19 октября 2019 г.

Синтезированы шесть новых сложных эфиров зеаксантина с 4-метилбензойной, фенилгликолевой,

2-гидроксибензойной (салициловой), никотиновой кислотами, ибупрофеном и кетопрофеном. Получен

полусинтетический сложный эфир зеаксантина и бензойной кислоты. Этерификацию зеаксантина про-

водили в безводной среде при 40°С с применением биокатализаторов Amano Lipase PS и Новозима 435

(Novozyme 435).

Ключевые слова: зеаксантин, ибупрофен, кетопрофен, Amano Lipase PS, Новозим 435 (Novozyme 435),

возрастная макулярная дегенерация

DOI: 10.31857/S0044460X2005011X

Предыдущее наше сообщение было посвящено

[6, 7]. В периферической зоне сетчатки соотноше-

синтезу сложных эфиров лютеина и астаксантина

ние лютеин-зеаксантин составляет 2:1, однако в

и установлению степени их связывания со спец-

макулярной зоне у 90% людей в возрасте от 3 до

ифическим белком Stard3 методом молекулярно-

95 лет зеаксантин является доминирующим маку-

го докинга [1]. В настоящей статье представлены

лярным каротиноидом [2, 5, 8]. Возрастная маку-

экспериментальные данные по синтезу эфиров зе-

лярная дегенерация является одной из первопри-

аксантина, которые являются продолжением этого

чин слепоты пожилых людей в развитых странах

исследования.

мира [9]. Согласно данным Национального инсти-

Для зеаксантина характерны антиоксидантные

тута глаза [10] к 2050 году только в США число

свойства, протективное действие в отношении

страдающих этой нозологией возрастет до 5.4 млн

ишемической болезни сердца, инсульта, катаракты

человек. Доказана прямая взаимосвязь между вы-

и возрастной макулярной дегенерации. Зеаксан-

соким уровнем потребления лютеина и зеаксанти-

тин не обладает активностью провитамина А [2].

на и снижением риска возникновения возрастной

Необходимо отметить, что организм человека не

макулярной дегенерации [9, 11]. Следует подчер-

способен синтезировать зеаксантин, поэтому по-

кнуть, что природный этерифицированный зеак-

требность в нем может восполняться только про-

сантин имеет более высокую биодоступность, чем

дуктами питания или лекарственными средствами

его свободная форма [12].

[3-5].

Высокоселективное распределение лютеина

Физико-химические и биохимические осо-

и зеаксантина в макуле связано с участием в их

бенности определяют высокую специфичность

транспорте специфичных лютеинсвязывающе-

накопления каротиноидов в органах и тканях

го (StARD3) и зеаксантинсвязывающего (GSTP1)

организма человека. В частности, зеаксантин и

белков [13, 14]. Эту эксклюзивность связывания

лютеин избирательно накапливаются в сетчатке

можно использовать для получения новых лекар-

глаза, причем в центре макулы их концентрация

ственных средств путем целенаправленной моди-

примерно в 1000 раз выше, чем в других тканях

фикации природных структур ксантофиллов.

730

СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЗЕАКСАНТИНА

731

Зеаксантин относится к подгруппе кислородсо-

в метаболизме каротиноидов [7, 17-19]. Набор

держащих каротиноидов (ксантофиллов) и имеет в

именно этих фармакологических свойств, гете-

своей структуре 11 сопряженных двойных связей,

роциклическая природа никотиновой кислоты и

распределенных между полиеновой цепью и ионо-

положительный результат при синтезе сложного

новыми кольцами, последние содержат две спир-

эфира лютеина обусловили ее выбор в качестве

товые гидроксильные группы в положениях 3 и 3'

кандидата для этерификации зеаксантина.

[15]. Лютеин и зеаксантин являются изомерами,

На основании того, что нестероидные противо-

которые отличаются лишь расположением двой-

воспалительные лекарственные средства ибупро-

ной связи в одном из концевых циклов. В резуль-

фен и кетопрофен, являющиеся кислотами, входят

тате этого спиртовая гидроксильная группа у лю-

в перечень основных лекарственных средств ВОЗ

теина находится в аллильном положении ε-кольца,

и стандарты лечения возрастной макулярной деге-

а у зеаксантина - в β-кольце, т. е. не имеет аллиль-

нерации [20, 21], мы выбрали их в качестве кан-

ного положения. Такое отличие обусловливает

дидатов для синтеза сложных эфиров зеаксантина.

различия в масс-спектрах лютеина и зеаксантина

Таким образом, в качестве кислот для этерифи-

[16]. Экспериментально подтверждено, что в срав-

кации зеаксантина было выбрано три модельных

нении с лютеином зеаксантин проявляет более

соединения: бензойная, 4-метилбензойная и фе-

выраженную антиоксидантную активность, обу-

нилгликолевая кислоты, и четыре лекарственных

словленную его строением [7]. Возможно, эти осо-

средства: 2-гидроксибензойная и никотиновая кис-

бенности структуры могут стать причиной различ-

лоты, ибупрофен и кетопрофен.

ного поведения лютеина и зеаксантина в реакции

Получение сложных эфиров зеаксантина прово-

этерификации. Для разрешения данного вопроса

дили по ранее опубликованной методике [1]. Ее ха-

необходимо было экспериментально подтвердить

возможность получения полусинтетических про-

рактерная особенность - это синтез в присутствии

биокатализатора Новозима 435 (Novozyme 435),

изводных зеаксантина.

который позволяет решить некоторые трудности,

Целью исследования является эксперименталь-

обусловленные физико-химическими свойствами

ное подтверждение возможности получения полу-

ксантофиллов. Это прежде всего возможность осу-

синтетических сложных эфиров зеаксантина и ис-

ществления этерификации в среде неполярных ор-

пользование в их синтезе лекарственных средств.

ганических растворителей, температурный режим

По аналогии с другим макулярным ксантофиллом -

ниже 50°С, исключение из реакционной среды не-

лютеином [1] - для этерификации зеаксантина

органических кислот и активных металлов.

в качестве модельных соединений-кислот были

выбраны бензойная, 4-метилбензойная и фенилг-

Важным положительным фактором биокатали-

ликолевая кислоты. Учитывая необходимость по-

тического синтеза является сохранение простран-

степенного усложнения структур и расширения

ственной структуры исходных веществ, что осо-

перечня кислот для синтеза сложных эфиров ксан-

бо значимо для фармакологической активности.

тофиллов, мы использовали в эксперименте 2-гид-

Предполагается, что ксантофиллы с трансоидной

роксибензойную кислоту (салициловую кислоту),

конфигурацией обладают более высокой биодо-

которая применяется в медицинской практике.

ступностью, чем их цис-изомеры [22].

Последние исследования метаболизма каро-

Вместе с тем, при использовании иммоби-

тиноидов, в частности зеаксантина, показали,

лизированных биокатализаторов возникает ряд

что основными переносчиками этих соединений

проблем, которые необходимо учитывать при

в кровотоке являются липопротеины высокой

проведении эксперимента. Во-первых, для всех

плотности [7]. Никотиновая кислота улучшает

иммобилизированных биокатализаторов общим

микроциркуляцию, оказывает антикоагулянтное

является то, что фермент может необратимо высво-

действие, что может положительно влиять на пато-

бождаться с поверхности носителя при нагрева-

генез возрастной макулярной дегенерации, кроме

нии, а это приводит к частичной потере его актив-

того никотиновая кислота повышает содержание

ности, особенно при повторном использовании. В

липопротеинов высокой плотности, участвующих

то же время снижение температуры реакционной

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

732

ПЕЧИНСКИЙ и др.

исходит не только высвобождение фермента, но

и полимерных компонентов подложки-носителя.

Это, безусловно, может быть одной из причин

загрязнения целевого продукта, что чрезвычай-

но важно при создании фармацевтических пре-

паратов, поэтому нами установлена оптимальная

скорость перемешивания реакционной среды

30 об/мин.

ȼɪɟɦɹ ɱ

Для расширения и накопления эксперименталь-

Динамика увеличения выхода целевого продукта при

ного материала по использованию биокатализато-

использовании биокатализаторов Amano Lipase PS

ров в синтезе полусинтетических производных

(1) и Novozyme 435 (2) на примере синтеза β,β-rаро-

каротиноидов мы посчитали целесообразным про-

тин-3,3'-диилди(бензоата) 1.

вести эксперимент с использованием двух катали-

заторов. Этерификацию зеаксантина проводили в

смеси уменьшает выход целевого продукта. Сле-

присутствии Новозима 435 (Novozyme 435) - ли-

довательно, при разработке условий синтеза необ-

пазы Candida antarctica, иммобилизированной на

ходимо уделять особое внимание подбору темпе-

акриловой смоле по аналогии с синтезом эфиров

ратурного режима. Нами предлагается проводить

лютеина [1]. Параллельно были получены слож-

реакцию этерификации при температуре не более

ные эфиры зеаксантина с использованием биока-

40°С, которая одновременно является щадящей и

тализатора Amano Lipase PS, который представ-

для катализатора, и для структуры ксантофилла.

ляет собой фермент липазу Pseudomonas cepacia,

Вторая особенность иммобилизированных эн-

иммобилизированную на диатомите.

зимов связана с хрупкостью частиц носителя, поэ-

тому следует выбирать оптимальное число оборо-

Изучение зависимости выхода целевого про-

тов мешалки, так как интенсивное перемешивание

дукта от времени показало, что биокатализатор

приводит к потере активности фермента, а сни-

Amano Lipase PS в первые 2 ч обеспечивает более

жение оборотов увеличивает продолжительность

высокий выход - свыше 40%, в то время как Но-

синтеза. Однако самой важной проблемой, на наш

возим 435 - менее 40%. В интервале от 3 до 6 ч

взгляд, является то, что в реакционной среде про-

интенсивность выхода превалирует для системы с

Схема 1.

H₃C

CH₃

H₃C

CH₃

H₃C

CH₃

R =

(1);

(2);

(3);

(4);

H₃C

CH₃

(5);

(6);

(7).

H₃C

CH₃

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЗЕАКСАНТИНА

733

катализатором Новозимом 435. По истечении 6 ч

тура ионного источника - 120°C, газ-носитель -

достоверного различия в увеличении выхода це-

гелий, энергия CID - 40 эВ. Параметры ВЭЖХ: ко-

левого продукта при использовании обоих биока-

лонка Dionex Acclaim C30 (250x4.6 мм × 5 мкм),

тализаторов не наблюдается (см. рисунок). Таким

температура колонки - 20°С; подвижная фаза -

образом, и Новозим 435, и Amano Lipase PS могут

метанол (фаза А), трет-бутилметиловый эфир

использоваться в синтезе полусинтетических про-

(фаза Б), ацетонитрил (фаза В); линейный гради-

изводных зеаксантина.

ент: фазы А 80, Б 17, В 3% → А 25, Б 50 В 25%

за 45 мин; объем пробы 20 мкл, скорость подвиж-

В результате эксперимента были получены

ной фазы 1.0 мл/мин; объем пробы, автоматически

сложные эфиры зеаксантина 1-7 (схема 1). Струк-

вводимой в масс-детектор, 20 мкл. Температуры

тура полученных соединений подтверждена мето-

плавления определены на приборе ПТП (М).

дами ЯМР ¹H и масс-спектрометрии. В спектрах

ЯМР ¹H синтезированных сложных эфиров 1-7

Общая методика синтеза сложных эфиров

четко прослеживаются сигналы зеаксантина, а

зеаксантина 1-7. К смеси 2 ммоль зеаксантина

также сложноэфирных фрагментов. Отсутствие

и 4 ммоль соответствующей кислоты прибавляли

полос около 4.00 (2Н, Н3, Н3’) свидетельствует об

50 мл толуола и 3 мл метанола. В полученную

образовании сложноэфирной связи.

реакционную смесь вносили 0.2 г катализатора

Новозим 435 или Amano Lipase PS. Смесь переме-

Таким образом, получены шесть новых полу-

шивали 6 ч при 40°С, защищая от действия света,

синтетических эфиров зеаксантина с 4-метилбен-

скорость перемешивания составляла 30 об/мин.

зойной, 2-гидроксибензойной, фенилгликолевой,

Полученную смесь охлаждали до 20°С. Образо-

никотиновой кислотами, ибупрофеном, кетопро-

вавшийся осадок промывали 95%-нным этиловым

феном и полусинтетический сложный эфир зе-

спиртом, затем сушили 2 ч в вакууме (20- 25 мм рт.

аксантина и бензойной кислоты. На примере са-

ст.) при 40°С.

лициловой, никотиновой кислот, ибупрофена и

кетопрофена, показана возможность получения

β,β-Каротин-3,3'-диилди(бензоат) (1). Выход

сложных эфиров каротиноидов и лекарственных

1.01 г (62%, Новозим 435), 0.97 г (60%, Amano

средств. Оптимизированы условия синтеза эфи-

Lipase PS), т. пл. 184-186°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

ров ксантофиллов, в частности температура и ско-

(J, Гц): 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17 c (6Н, Ме^16,17),

рость перемешивания. Установлено, что при ис-

1.74 д. д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0), 1.77 c (6Н, Ме^5,5'),

пользовании обоих катализаторов (Новозима 435

1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0), 1.98 c (6Н, Ме^9,9'),

или Amano Lipase PS) выход целевых продуктов

1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д (1Н, Н⁴, J = 14.9, 10.0),

сопоставим. Полусинтетические сложные эфиры

2.59 д. д (2Н, Н^4', J = 15.4, 4.2), 5.55 м (2Н, Н^3,3'),

зеаксантина, по нашему мнению, обладают такими

6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17 д (2Н, Н^8,8', J = 15.0), 6.18 д

перспективными функциями, как целенаправлен-

(2Н, Н^10,10', J = 11.2), 6,27 м (2Н, Н^14,14'), 6.37 д (2Н,

ный транспорт лекарственных средств в макулу и

Н^12,12', J = 15.0), 6.63-6.67 м (4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.46

восполнение уровня зеаксантина как доминантно-

д (4Н, Н^{25,25',27,27'}, J = 8.5), 7.57 т (2Н, Н^26,26', J =

го макулярного ксантофилла.

7.3), 8.05 д (4Н, Н^{24,24',28,28'}, J = 2.0). Масс-спектр,

m/z: 777.4853 [M + Н]⁺ (вычислено для С₅₄Н₆₅О₄:

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

777.4877).

Зеаксантин был получен из зерен кукурузы по

β,β-Каротин-3,3'-диилди(пиридин-3-карбок-

ранее опубликованной методике [23-25].

силат) (2). Выход 0.99 г (61%, Новозим 435), 0.98 г

Регистрацию спектров ЯМР

¹Н проводи-

(60%, Amano Lipase PS), т. пл. 190-192°С. Спектр

ли на спектрометре Bruker AMXIII-400 при

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17 c

400 МГц в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС.

(6Н, Ме^16,17), 1.74 д. д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0), 1.77

Масс-спектры регистрировали на масс-спектроме-

c (6Н, Ме^5,5'), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0), 1.98

тре Agilent 6420, сопряженном с ВЭЖХ-системой

c (6Н, Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д (1Н,

Agilent HPLC 1100 методом химической иониза-

Н⁴, J = 14.9, 10.0), 2.59 д. д (2Н, Н^4', J = 15.4, 4.2),

ции при атмосферном давлении (APCI), темпера-

5.56 м (2Н, Н^3,3'), 6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17 д (2Н, Н^8,8',

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

734

ПЕЧИНСКИЙ и др.

J = 15.0), 6.18 д (2Н, Н^10,10', J = 11.2), 6,27 м (2Н,

м (4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.33 т (6Н, Н^{25,25',26,26',27,27'}, J =

Н^14,14'), 6.37 д (2Н, Н^12,12', J = 15.0), 6.63-6.67 м (4Н,

7.2), 7.41 д. д (4Н, Н^{23,23',28,28'}, J = 8.3, 1.2). Масс-

Н^{11,11',15,15'}), 7.49 д. д (2Н, Н^24,24', J = 8.3, 4.6), 8.57

спектр, m/z: 837.5062 [M + Н]⁺ (вычислено для

д. д (2Н, Н^23,23', J = 4.4, 1.9), 8.78 т (2Н, Н^25,25', J =

С₅₆Н₆₉О₆: 837.5089).

2.0), 9.01 т (2Н, Н^26,26', J = 2.0). Масс-спектр, m/z:

β,β-Каротин-3,3'-диилди[2-(4-изобутилфе-

779.4766 [M + Н]⁺ (вычислено для С₅₂Н₆₃N₂О₄:_.

нил)пропионат] (6). Выход 1.12 г (57%, Ново-

779.4782).

зим 435), 1.08 г (55%, Amano Lipase PS), т. пл.

β,β-Каротин-3,3'-диилди(2-гидроксибензоат)

171-173°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 0.89

(3). Выход 1.03 г (61%, Новозим 435), 1.01 г (60%,

д (6Н, Ме^30,31, J = 6.0), 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17

Amano Lipase PS), т. пл. 180-182°С. Спектр ЯМР

c (6Н, Ме^16,17), 1. 49 д (3Н, Ме²³, J = 3.2), 1.74 д.

¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17 c (6Н,

д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0), 1.77 c (6Н, Ме^5,5'), 1.85

Ме^16,17), 1.74 д. д (1Н, Н²', J = 10.0, 2.0), 1.77 c (6Н,

м (1Н, Н²⁹), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0), 1.98

Ме^5,5'), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0), 1.98 c (6Н,

c (6Н, Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д (1Н,

Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д (1Н, Н⁴, J =

Н⁴, J = 14.9, 10.0), 2.59 д. д (2Н, Н^4', J = 15.4, 4.2),

14.9, 10.0), 2.42 c (6Н, Ме^25,25'), 2.59 д. д (2Н, Н^4', J =

3.68 с (1Н, Н²²), 5.08 с (1Н, Н²²), 5.55 м (2Н, Н^3,3'),

15.4, 4.2), 5.55 м (2Н, Н^3,3'), 6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17

6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17 д (2Н, Н^8,8', J = 15.0), 6.18 д

д (2Н, Н^8,8', J = 15.0), 6.18 д (2Н, Н^10,10', J = 11.2),

(2Н, Н^10,10', J = 11.2), 6,27 м (2Н, Н^14,14'), 6.37 д (2Н,

6,27 м (2Н, Н^14,14'), 6.37 д (2Н, Н^12,12', J = 15.0),

Н^12,12', J = 15.0), 6.63-6.67 м (4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.09

6.63-6.67 м (4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.18 д (4Н, Н^{25,25',27,27'},

д (2Н, Н^25,25', J = 4.1), 7.21 д (2Н, Н^24,24', J = 4.1).

J = 8.2), 7.52 т (2Н, Н^26,26', J = 8.2), 7.99 д. д (2Н,

Масс-спектр, m/z: 945.6776 [M + Н]⁺ (вычислено

Н^24,24', J = 8.1, 1.4). Масс-спектр, m/z: 805.4769

для С₆₆Н₈₉О₄: 945.6755).

[M + Н]⁺ (вычислено для С₅₆Н₆₉О₄: 809.4776).

β,β-Каротин-3,3'-диилди[2-(3-бензоилфенил)-

β,β-Каротин-3,3'-диилди(4-метилбензоат)

пропионат] (7). Выход 1.14 г (53%, Новозим 435),

(4). Выход 0.99 г (59%, Новозим 435), 0.98 г (58%,

1.07 г (50%, Amano Lipase PS), т. пл. 162-164°С.

Amano Lipase PS), т. пл. 182-184°С. Спектр ЯМР

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 0.89 д (6Н, Ме^30,31,

¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17 c (6Н,

J = 6.0), 1.12 c (6Н, Ме^16',17'), 1.17 c (6Н, Ме^16,17),

Ме^16,17), 1.74 д. д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0), 1.77 c (6Н,

1. 49 д (3Н, Ме²³, J = 3.2), 1. 55 д (6Н, Ме^22,22',

Ме^5,5'), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0), 1.98 c (6Н,

J = 7.0), 1.74 д. д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0), 1.77 c (6Н,

Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д (1Н, Н⁴, J =

Ме^5,5'), 1.85 м (1Н, Н²⁹), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5,

14.9, 10.0), 2.42 c (6Н, Ме^25,25'), 2.59 д. д (2Н, Н^4',

10.0), 1.98 c (6Н, Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28

J = 15.4, 4.2), 5.55 м (2Н, Н^3,3'), 6.12 м (2Н, Н^7,7'),

д. д (1Н, Н⁴, J = 14.9, 10.0), 2.59 д. д (2Н, Н^4', J =

6.17 д (2Н, Н^8,8', J = 15.0), 6.18 д (2Н, Н^10,10', J =

15.4, 4.2), 3.68 с (1Н, Н²²), 5.08 с (1Н, Н²²), 5.55

11.2), 6,27 м (2Н, Н^14,14'), 6.37 д (2Н, Н^12,12', J =

м (2Н, Н^3,3'), 6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17 д (2Н, Н^8,8',

15.0), 6.63-6.67 м (4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.34 д. д (4Н,

J = 15.0), 6.18 д (2Н, Н^10,10', J = 11.2), 6,27 м (2Н,

Н^{24,24',26,26'}, J = 8.2, 1.4), 7.87 д. д (4Н, Н^{23,23',27,27'},

Н^14,14'), 6.37 д (2Н, Н^12,12', J = 15.0), 6.63-6.67 м

J = 8.2, 1.4). Масс-спектр, m/z: 805.5182 [M + Н]⁺

(4Н, Н^{11,11',15,15'}), 7.50 д (4Н, Н^{33,33',35,35'}, J = 8.0),

(вычислено для С₅₆Н₆₉О₄: 805.5190).

7.85 д (2Н, Н^{25,25',27,27'}, J = 8.8). Масс-спектр, m/z:

β,β-Каротин-3,3'-диилди(2-гидрокси-2-фе-

1041.6005

[M + Н]⁺ (вычислено для С₆₆Н₈₉О₄:

нилэтаноат) (5). Выход 1.01 г (58%, Новозим 435),

1041.6028).

0.98 г (56%, Amano Lipase PS), т. пл. 177-179°С.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.12 c (6Н, Ме^16',17'),

1.17 c (6Н, Ме^16,17), 1.74 д. д (1Н, Н^2', J = 10.0, 2.0),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1.77 c (6Н, Ме^5,5'), 1.94 д. д (1Н, Н², J = 17.5, 10.0),

интересов.

1.98 c (6Н, Ме^9,9'), 1.99 c (6Н, Ме^13,13'), 2.28 д. д

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(1Н, Н⁴, J = 14.9, 10.0), 2.59 д. д (2Н, Н^4', J = 15.4,

4.2), 5.55 м (2Н, Н^3,3'), 6.12 м (2Н, Н^7,7'), 6.17 д (2Н,

1. Курегян А.Г., Печинский С.В., Оганесян Э.Т., Сте-

Н^8,8', J = 15.0), 6.18 д (2Н, Н^10,10', J = 11.2), 6,27 м

панова Э.Ф. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 5. С. 721; Kure-

(2Н, Н^14,14'), 6.37 д (2Н, Н^12,12', J = 15.0), 6.63-6.67

gyan A.G., Pechinsky S.V., Oganesyan E.T., Stepano-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЗЕАКСАНТИНА

735

va E.F. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 5. P. 913.

son T., Li B., Bernstein P.S. // Struct. Biol. Commun. 2016.

doi 10.1134/S1070363219050098

Vol. 72. N 8. P. 609. doi 10.1107/S2053230X16010694

2. Krinsky N. Carotenoids in health and disease. New

14. Tanprasertsuk J., Li B., Bernstein P.S., Vishwanathan R.,

York: Dekker, 2004. P. 503.

Johnson M.A., Poon L., Johnson E.J. // PLOS One.

3. Nwachukwu I.D., Udenigwe C.C., Aluko R.E. // Trends

2016. Vol. 11. N 7. P. e0159877. doi 10.1371/journal.

Food Sci. Technol. 2016. Vol. 49. P. 74. doi 10.1016/j.

pone.0159877

tifs.2015.12.005

15. Britton G., Liaaen-Jensen S., Pfander H. Carotenoids

4. Delgado-Pelayo R., Hornero-Méndez D. // J. Agric.

Handbook. Basel: Birkhäuser, 2003. Р. 671.

Food Chem. 2012. Vol. 60. N 33. P. 8225. doi 10.1021/

16. Rivera S.M., Christou P., Canela-Garayoa R. // Mass

jf302719g

Spectr. Rev. 2014. Vol. 33. N 5. P. 353. doi 10.1002/

5. Mares J. // Annu. Rev. Nutr. 2016. N 36. Р. 571. doi

mas.21390

10.1146/annurev-nutr-071715-051110

17. Государственный реестр лекарственных средств.

6. Billsten H.H., Bhosale P., Yemelyanov A., Bernstein P.S.,

http://grls.rosminzdrav.ru

Polivka T. // Photochem. Photobiol. 2003. Vol. 78. N 2.

P. 138. doi 10.1562/0031-8655(2003)078<0138:ppoxi

18. Трухачева П., Ежов М.В. // Рациональная фармакоте-

c>2.0.co;2

рапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 3. С. 365.

7. Murillo A.G., Hu S., Fernandez M.L. // Antioxidants.

19. Коротких С.А., Борзунов О.И., Бирюкова Г.Л., Бо-

2019. Vol. 8. N 9. P. 390. doi 10.3390/antiox8090390

быкин Е.В. // Уральск. мед. ж. 2014. № 1 (115). С. 11.

8. Britton G. Carotenoids. Nutrition and Health. Basel;

20. Перечень ВОЗ основных лекарственных средств и

Boston; Berlin: Birkhäuser Verlag, 2009. Vol. 5. P. 464.

фармакологический справочник. https://www.who.

9. Ong B.B., Ah-Fat F.G. // Br. J. Hosp. Med. 2016.

int/selection_medicines/list/ru

Vol. 77. N 2. Р. 18. doi 10.12968/hmed.2016.77.2.C18

21. Приказ № 1276н «Об утверждении стандарта специ-

10. National Eye Institute USA. https://nei.nih.gov.

ализированной медицинской помощи при возраст-

11. Koo E., Neuringer M., SanGiovanni J.P. // Am.

ной макулярной дегенерации». https://minzdrav.

J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 100. P. 336S. doi 10.3945/

gov-murman.ru/documents/standarty-meditsinskoy-

ajcn.113.071563

pomoshchi

12. Breithaupt D.E., Weller P., Wolters M., Hahn A. //

22. Khoo H.E., Prasad K.N., Kong K.W., Jiang Y., Ismail A. //

Br. J. Nutr. 2004. Vol. 91. N 5. P. 707. doi 10.1079/

Molecules. 2011. Vol. 16. N 2. P. 1710. doi 10.3390/

BJN20041105

molecules16021710

13. Horvath M.P., George E.W., Tran Q.T., Baumgardner

23. Курегян А.Г., Печинский С.В., Степанова Э.Ф. Пат.

K., Zharov G., Lee S., Sharifzadeh H., Shihab S., Mattin-

РФ 2659165 (2018) // Б. И. 2018. № 19.

Synthesis of Zeaxanthin Esters

S. V. Pechinsky*, A. G. Kuregyan, and E. T. Oganesyan

Medical Pharmaceutical Institute of Pyatigorsk Branch of Volgograd Medical State University, Pyatigorsk, 357532 Russia

*e-mail: hplc@yandex.ru

Received September 17, 2019; revised October 14, 2019; accepted October 19, 2019

Six new zeaxanthin esters with 4-methylbenzoic, phenyl glycolic, 2-hydroxybenzoic (salicylic), nicotinic acids,

ibuprofen and ketoprofen were synthesized. A semisynthetic ester of zeaxanthin and benzoic acid was obtained.

Zeaxanthin was esterified in an anhydrous medium at a temperature of 40°C, which was ensured by the use of

Amano Lipase PS and Novozyme 435 biocatalysts.

Keywords: zeaxanthin, ibuprofen, ketoprofen, Amano Lipase PS, Novozim 435, age-related macular degen-

eration

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020