ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 5, с. 767-772

УДК 54-386:54.562:547.327

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ

СТРОЕНИЯ КОМПЛЕКСА ХЛОРИДА

МЕДИ(II) С МОРФОЛИНТИОАМИДОМ

2-БРОМФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013 Россия

*e-mail: mlpetrov@lti-gti.ru

Поступило в Редакцию 17 декабря 2019 г.

После доработки 17 декабря 2019 г.

Принято к печати 20 декабря 2019 г.

При проведении циклизации морфолинтиоамида 2-бромфенилуксусной кислоты в 2-морфолинобензо[b]-

тиофен в присутствии хлорида меди(II) из реакционной среды выделено промежуточное комплексное

соединение, содержащее две молекулы тиоамида и один катион меди во внутренней сфере. Выполне-

ны квантово-химические расчеты геометрических параметров молекулярной структуры выделенного

комплекса.

Ключевые слова: 1,2,3-тиадиазол, тиоамид уксусной кислоты, комплексы меди, циклизация, кванто-

во-химические расчеты

DOI: 10.31857/S0044460X20050169

В рамках исследования реакций циклизации с

зо[b]тиофена являются ключевыми соединениями

участием 1,2,3-тиадиазольного кольца [1] нами был

в синтезе селективного модулятора эстрогеновых

открыт новый способ получения 2-аминобензо[b]-

рецепторов ралоксифена и его аналогов [3, 4]

тиофенов из

4-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,2,3-тиа-

Недавно нами был разработан новый метод по-

диазола действием основания и вторичного ами-

лучения

2-аминобензо[b]тиофенов, основанный

на

[2].

4-(2-Хлор/бромфенил)-1,2,3-тиадиазолы

на взаимодействии 4-(2-бромфенил)-1,2,3-тиади-

под действием K₂CO₃, избытка вторичного ами-

азола со вторичными аминами в присутствии ос-

на (морфолина) в диметилформамиде разлага-

нования и каталитических количества солей меди

ются с выделением азота и образуют 2-(2-хлор/

(схема 1) [5].

бромфенил)этинтиолаты калия. Далее взаимодей-

То, что реакция проходит именно через обра-

ствие с морфолином приводиn к 2-(2-хлор/бром-

зование

2-(2-бромфенил)-1-диалкиламиноэтен-

фенил)-1-морфолиноэтентиолату калия. Однако

тиолата калия 3a, б, было доказано получением

последующая 5-экзо-триг-циклизация промежу-

2-морфолинобензо[b]тиофена 5a из промежуточ-

точных ентиолятов с участием галогена и тиолата

ного морфолинамида (2-бромфенил)тиоуксусной

калия не проходит независимо от природы галоге-

кислоты 4a в аналогичных условиях: под действи-

на. Подкисление анионов приводит к образованию

ем K₂CO₃ в диметилформамиде и в присутствии

морфолинамидов

2-(2-хлор/бромфенил)тиоксус-

соли меди (схема 1).

ной кислоты. Введение нитрогруппы в п-положе-

ние к хлору в 4-(2-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазоле

Исследование влияния природы основания и

позволило успешно получить 2-диалкиламино-

катализатора (соли меди) осуществляли на при-

бензо[b]тиофены [2]. Производные 2-аминобен-

мере реакции 4-(2-бромфенил)-1,2,3-тиадиазола 1

767

768

ПЕТРОВ и др.

Схема 1.

HNR₂

^-K⁺

NR₂

K₂CO₃, HNR₂

CuI

NR₂

', ȾɆɎȺ

^-K⁺

N₂

5a, ɛ

3a, ɛ

H⁺

CO₃, HNR₂

', ȾɆɎȺ

NR₂

R₂ = (CH₂CH₂)O (ɚ), (CH₂)₅ (ɛ).

с морфолином (схема 2, см. таблицу). Было пока-

да 4а и один катион меди во внутренней сфере.

зано, что в качестве катализатора в реакции могут

Сравнение спектральных данных ЯМР на ядрах

быть использованы соли меди(I) и меди(II). При

¹H морфолинамида 2-бромфенилтиоуксусной кис-

этом природа аниона в соли меди также не влия-

лоты [2] и полученного комплекса показало, что

ет на ход реакции. Использование микроволновой

в случае соединения 13 имеет место явное сме-

активации позволило сократить время реакции, но

щение сигналов протонов CH₂C=S группы в сла-

не оказало влияния на выход целевых продуктов.

бое поле и уширение и потеря тонкой структуры

В качестве оснований эффективными оказались

сигналов протонов, относящихся к морфолиново-

карбонаты калия и цезия, но не трет-бутилат ка-

му фрагменту, на фоне практически неизменной

лия.

формы и положения сигналов ароматических про-

При проведении реакции циклизации морфо-

тонов. Таким образом, можно предположить, что

линамида 4а в присутствии безводного хлорида

медь в данной реакции вначале координируется

меди(II) из реакционной смеси удалось выделить

по нуклеофильному центру, а не по связи C-Hlg,

соединение, которое было охарактеризовано как

и способствует атаке S-нуклеофила. Состав по-

комплекс 13, содержащий две молекулы тиоами-

лученного комплекса был подтвержден данными

Влияние природы основания и катализатора (соли меди) на протекание реакции 4-(2-бромфенил)-1,2,3-тиадиазола 1

с морфолином

№ опыта

Основание

Катализатор

Выход, %^a

K₂CO₃

CuI

K₃PO₄

CuI

K₂CO₃

CuCl

K₂CO₃

CuBr

K₂CO₃

CuCl₂

K₂CO₃

Cu(OAc)₂

Cs₂CO₃

CuI

t-BuOK-ДМФА

CuI

t-BuOK-ТГФ

CuI

K₂CO₃

CuI

82^б

^aВыход после выделения и очистки. ^б Реакцию проводили в условиях микроволновой активации (80°C, 600 В, 90 мин).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СТРОЕНИЯ КОМПЛЕКСА ХЛОРИДА МЕДИ(II)

769

Схема 2.

ɨɫɧɨɜɚɧɢɟ ɷɤɜ

ɤɚɬɚɥɢɡɚɬɨɪ

ɦɨɥ

HN O

N O

ɪɚɫɬɜɨɪɢɬɟɥɶ

ɚɪɝɨɧ

80^ɨɋ ɱ

масс-спектрометрии высокого разрешения (m/z

На первом этапе расчета в качестве начальной

662.9245 [2M + Сu]⁺). При нагревании комплекс-

структуры был выбран комплекс хлорида меди(II)

ное соединение разлагается (103.5-105.0°С), за-

с тиоамидом уксусной кислоты. На втором этапе

тем наблюдается кристаллизация тиоамида 4а,

структуру рассчитанного на первом этапе комплек-

который плавится при более высокой температуре

са усложняли и рассчитывали оптимальную гео-

(115-117°С [2]).

метрию комплекса (комплексного иона) хлорида

меди(II) с морфолинтиоамидом уксусной кислоты.

Современные квантово-химические расчеты

На третьем этапе проводили дальнейшее услож-

существенно облегчают понимание строения ко-

нение структуры лигандов, введение фенильных

ординационных соединений. Известные кванто-

колец и рассчитывали геометрию комплексного

во-химические расчеты соединений комплексов

иона комплекса хлорида меди(II) с морфолинти-

меди с тиоамидами и тиомочевинами ранее были

оамидом фенилуксусной кислоты. На следующем

выполнены с помощью метода функционала плот-

этапе фенильные заместители в лиганде дополня-

ности (DFT) [6] в приближении B3LYP/6-311G [7].

ли атомами брома и рассчитывали геометрию ком-

Геометрические параметры молекулярной струк-

плексного иона комплекса хлорида меди(II) с мор-

туры комплекса 13 оптимизировали по программе

фолинтиоамидом 2-бромфенилуксусной кислоты.

Gaussian 09 [8] на теоретическом уровне B3LYP/6-

Далее была изучена поверхность потенциальной

311G**[9] с последующим расчетом частот коле-

энергии (ППЭ) структуры комплекса поворотом

баний.

двугранных углов СССS в тиоамидных фрагмен-

Оптимизацию геометрии комплекса хлорида

тах комплекса на 360° с дискретностью 20°. Из 324

меди(II) с морфолинтиоамидом 2'-бромфенилук-

рассчитанных точек на ППЭ был рассмотрен гло-

сусной кислоты 4г (схема 3) проводили в несколь-

ко этапов, начиная от ядра комплекса с посте-

пенным приближением к комплексу. Так как по

данным масс-спектрометрии во внутренней сфере

комплекса присутствует только катион меди и две

молекулы тиоамида, то производили расчет геоме-

трии комплексного иона без учета наличия анио-

нов во внешней сфере комплексного соединения.

Схема 3.

CuCl₂

Модель комплексного иона 13, соответствующая ми-

нимуму энергии, согласно квантово-химическим рас-

четам, выполненным в программе Gaussian 09 с ис-

пользованием теории функционала плотности (DFT) в

приближении B3LYP в базисе 6-311++G**.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

770

ПЕТРОВ и др.

Схема 4.

N₂

HNR¹R²

NR¹R²

[CuL2]Cl2

+2L

CuI

I (Br)

L =

2L = 2 HNR¹R²

ɢɥɢ 4

+2L

NR¹R²

бальный минимум и найдено 4 минимума с энер-

тиоамида в комплексе согласуется с предположе-

гией, отличающихся от глобального минимума на

нием о координирующей роли меди в процессе

≤5 ккал/моль. При этом их энергия отличалась от

замещения галогена. Так, длина связи Cu-Br для

глобального минимума на 4.82-4.88 ккал/моль.

одной молекулы тиоамида (2.64 Å) почти совпада-

Согласно расчетным данным, структура комплекса

ет с суммой ковалентных радиусов меди (1.32 Å)

с минимальной энергией несимметрична. Конфор-

и брома (1.20 Å). В то время как для другой моле-

мация и бидентантность одной из двух молекул

кулы тиоамида длина связи Cu-Br (3.51 Å) значи-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СТРОЕНИЯ КОМПЛЕКСА ХЛОРИДА МЕДИ(II)

771

тельно превышает сумму ковалентных радиусов.

онную смесь оставляли на 48 ч при температуре

При этом длины связи C-S почти одинаковы (2.31,

6-12°С. После удаления ½ объема растворителя

2.28 Å) и почти совпадают с суммой ковалентных

в вакууме ярко-желтый осадок отфильтровывали

радиусов меди (1.32 Å) и серы (1.05 Å). Оптимизи-

и кристаллизовали из 1 мл метанола (растворя-

рованная структура показана на рисунке.

ли в теплом метаноле и упаривали до половины

объема, затем медленно охлаждали). Кристаллы

Исходя из полученных данных предполагае-

отфильтровывали и промывали холодным ме-

мый маршрут реакции на примере 4-(2-бромфе-

танолом. Выход 0.0394 г (78,4%), ярко-желтый

нил)-1,2,3-тиадиазола 1 приведен на схеме 4.

кристаллический порошок, т. пл. 103.5-105.0^°С

Мы полагаем, что медь-катализируемое пре-

(разл.). Спектр ЯМР ¹Н δ, м. д.: 3.53 м и 3.62 м (4H,

вращение

1→5 включает стадии разложения

CH₂OCH₂), 3.83 м и 4.40 м (4H, CH₂NCH₂), 4.58 с

4-(2-галогенфенил)-1,2,3-тиадиазола 1 под дей-

(2H, CH₂CS), 7.16 т (1H, H^4Ph, J = 8.0 Гц), 7.32 т

ствием основания с последующим превращением

(1H, H^5Ph, J = 8.0 Гц), 7.46 д (1H, H^6Ph, J = 8.0 Гц),

в тиокетен 9, взаимодействие которого с амином

7.58 д (1H, H^3Ph, J = 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С,

и последующая циклизации под действием соли

м. д.: 49.73, 51.44, 51.73, 66.10, 66.26 , 123.94,

меди приводит к образованию целевого 2-амино-

128.20, 129.05, 129.43, 133.07 ,134.91, 198.05 (С=S).

бензо[b]тиофена 5. Тиоамид 4 был получен при

Масс-спектр, m/z: 662.9245 [2M 4 + Cu]⁺ (вычисле-

нагревании тиадиазола с амином и карбонатом ка-

но для C₂₄H₂₈Br₂CuN₂O₂S₂:662.9234).

лия в среде ДМФА без катализатора, а в присут-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ствии катализатора тиадиазол 1 и тиоамид 4 пре-

вращались в искомый 2-аминобензо[b]тиофен 5.

Работа выполнена в рамках базовой части госу-

Включение в каталитический цикл комплекса 13,

дарственного задания Министерства образования

по нашему мнению, является необходимым усло-

и науки России (№ 785.00X6019) с использовани-

вием осуществления процесса.

ем оборудования ресурсных центров Санкт-Петер-

бургского государственного университета «Мето-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ды анализа состава вещества».

Температура плавления измерена на приборе

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Boetius. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C зарегистрированы

на приборе Bruker Avance III HD (400 и 100 МГц),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

внутренний стандарт - сигналы остаточных прото-

интересов.

нов (¹H) и ядер углерода (¹³C) дейтерохлороформа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Масс-спектр высокого разрешения (HRMS-ESI)

зарегистрирован на приборе Micromass 70-VSE

1. Антипин И.С., Казымова М.А., Кузнецов М.А., Василь-

ев А.В., Ищенко М.А., Кирюшкин А.А., Кукзнецо-

c электоспрей-ионизацией электронов. Контроль

ва Л.М., Макаренко С.В., Островский В.А., Пет-

за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на

ров М.Л., Солод О.В., Тришин Ю.Г., Ненайденко В.Г.

пластинах Silica Gel 60 F₂₅₄, проявление УФ све-

Белоглазкина Е.К., Белецкая И.П., Устынюк Ю.А.,

том и парами иода. Все растворители, использо-

Соловьев П.А., Иванов И.В., Малина Е.В., Сиво-

ванные в работе, очищены и абсолютированы по

ва Н.В., Негребецкий Н.В., Бауков Ю.И., Пожар-

стандартным методикам.

ская Н.А,, Травень В.Ф. Щекотихин А.Е., Варла-

Комплекс (CuL₂)Cl₂(13). К 0.1 г (0.335 ммоль)

мов А.В., Борисова Т.Н., Лесина Ю.А., Краснокут-

морфолинтиоамида

2-бромфенилуксусной кис-

ская Ю.А., Рогожников С.И., Шуров С.Н., Кусто-

ва Т.П., Клюев М.В., Кселенина О.Г., Стучин П.А.,

лоты [2] в 2 мл ДМФА при перемешивании в

Федоров А.Ю., Гущин А.В., Додонов В.А., Коло-

инертной атмосфере (аргон) и при температуре

бов А.В., Плахтицкий В.В., Орлов В.Ю., Кривен-

40-45°С приливали раствор 0.01 г (0.067 ммоль)

ко А.П., Федотова О.В., Пчелинцева Н.В., Чару-

безводного хлорида меди(II) в

1 мл ДМФА.

шин В.Н., Чупахин О.Н., Климочкин Ю.Н., Климоч-

Далее к реакционной смеси добавляли 0.046 г

кина А.Ю, Курятников В.Н., Малиновская Ю.А.,

(0.335 ммоль) безводного K₂CO₃. После 30 мин

Левина А.С., Журавлев О.Е., Ворончихина Л.И., Фи-

перемешивания при температуре 40-45°С реакци-

сюк А.С., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. //

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020

772

ПЕТРОВ и др.

ЖОХ. 2017. Т. 53. № 9. С. 1257; Antipin I.S., Kazymo-

2003. Vol. 11. N 17. P. 3649. doi 10.1016/S0968-

va M.A., Kuznetsov M.A., Vasilyev A.V., Ishchen-

0896(03)00362-6

ko M.A., Kiryushkin A.A., Kuznetsova L.M., Makaren-

5. Петров М.Л., Попова Е.А., Андросов Д.А. // ЖОрХ.

ko S.V., Ostrovskii V.A., Petrov M.L., Solod O.V., Tri-

2015. Т. 51. № 7. С. 1057,Petrov M.L., Popova E.A.,

shin Yu.G., Yakovlev I.P., Nenaidenko V.G., Beloglazki-

Androsov D.A. // Russ. J. Org. Chem. 2015. Vol. 51.

na E.K., Beletskaya I.P., Ustynyuk Yu.A., Solov’ev P.A.,

N 7. P. 1040. doi 10.1134/S1070428015070283

Ivanov I.V., Malina E.V., Sivova N.V., Negrebets-

6. Гарипов Р.Р. Дис

канд. физ.-мат. наук. Казань,

kii V.V., Baukov Yu.I., Pozharskaya N.A., Traven’ V.F.,

2005. 193 c.

Shchekotikhin A.E., Varlamov A.V., Borisova T.N.,

7. Vijayan P., Viswanathamurthi P., Velmurugan K.,

Lesina Yu.A., Krasnokutskaya E.A., Rogozhnikov S.I.,

Nandhakumar R., Balakumaran M.D., Kalaichel-

Shurov S.N., Kustova T.P., Klyuev M.V., Khelevi-

van P.T., Maleckid J.G. // RSC Adv. 2015. Vol. 5.

na O.G., Stuzhin P.A. Fedorov A.Yu., Gushchin A.V.,

P. 103321. doi 10.1039/C5RA18568H

Dodonov V.A., Kolobov A.V., Plakhtinskii V.V., Or-

8. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E.,

lov V.Yu., Kriven’ko A.P., Fedotova O.V., Pchelintse-

Robb M.A., Cheeseman J.R., Scalmani G., Barone V.,

va N.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Klimoch-

Mennucci B., Petersson G.A., Nakatsuji H., Caricato M.,

kin Yu.N., Klimochkina A.Yu., Kuryatnikov V.N.,

Li X., Hratchian H.P., Izmaylov A.F., Bloino J., Zheng G.,

Malinovskaya Yu.A., Levina A.S., Zhuravlev O.E.,

Sonnenberg J.L., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fuku-

Voronchikhina L.I., Fisyuk A.S., Aksenov A.V., Akse-

da R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y.,

nov N.A., Aksenova I.V. // Rus. J. Org. Chem. 2017.

Kitao O., Nakai H., Vreven T., Montgomery J.A. Jr.,

Vol. 53. N 9. P. 1275. doi 10.1134/S1070428017090019

Peralta J.E., Ogliaro F., Bearpark M.,Heyd J.J.,

2. Андросов Д.А., Попова Е.А., Петров М.Л., Поня-

Brothers E., Kudin K.N., Staroverov V.N.,Kobayashi R.,

ев А.И. // ЖОХ. 2014. Т. 84. № 12. С. 1987; Andro-

Normand J., Raghavachari K., Rendell A.,Burant J.C.,

sov D.A., Popova E.A., Petrov M.L., Ponyaev A.I. //

Iyengar S.S., Tomasi J., Cossi M., Rega N.,Millam J.M.,

Russ. J. Gen. Chem. 2014. Vol. 84. N 12. P. 2405. doi

Klene M., Knox J.E., Cross J.B., Bakken V.,Adamo C.,

10.1134/S1070363214120093

Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O.,

3. Grese T.A., Pennington L.D., Sluka J.P., Adrian M.D.,

Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J.W.,

Cole H.W., Fuson T.R., Magee D.E., Phillips D.L.,

Martin R.L., Morokuma K., Zakrzewski V.G., Voth G.A.,

Rowley E.R., Shetler P.K., Short L.L., Venugopalan M.,

Salvador P., Dannenberg J.J., Dapprich S., Daniels A.D.,

Yang N.N., Sato M., Glasebrook A.L., Bryant H.U. // J.

Farkas O., Foresman J.B., Ortiz J.V., Coslowski J.,

Med. Chem. 1998. Vol. 41. N 8. P. 1272. doi 10.1021/

Fox D.J. Gaussian 09, revision A.01, Gaussian, Inc.,

jm970688z

Wallingford, 2009.

4. Lee K.C., Moon B.C., Lee J.H., Chung K.-H.,

9. Becke A.D. // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98. P. 5648. doi

Katzenellenbogen J.A., Chi D.Y. // Bioorg. Med. Chem.

10.1063/1.464913

Synthesis and Study of The Structure of Copper(II) Chloride

Complex with 2-Bromophenylacetic Acid Morpholinthioamide

M. L. Petrov*, E. A. Popova, M. N. Krivchun, and A. V. Belyakov

St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St. Petersburg, 190013 Russia

*e-mail: mlpetrov@lti-gti.ru

Received December 17, 2019; revised December 17, 2019; accepted

During cyclization of 2-bromophenylacetic acid morpholintioamide to 2-morpholinobenzo[b]thiophene in the

presence of copper(II) chloride, an intermediate complex containing two thioamide molecules and one copper

cation in the inner sphere was isolated from the reaction medium. Quantum-chemical calculations of the

geometric parameters of the molecular structure of the isolated complex were performed.

Keywords: 1,2,3-thiadiazole, acetic acid thioamide, copper complexes, cyclization, quantum chemical calcu-

lations

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 5 2020