ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 6, с. 980-984

ПИСЬМА

В РЕДАКЦИЮ

УДК 547.743.1

СИНТЕЗ НОВЫХ α-АМИНОФОСФОНАТОВ

НА ОСНОВЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА

Б. Ж. Джиембаев^b, А. Р. Бурилов^a, М. А. Пудовик^a, Р. А. Черкасов^c

^aИнститут органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Федерального исследовательского центра

«Казанский научный центр Российской академии наук», ул. Академика Арбузова 8, Казань, 420088 Россия

^bКазахский государственный женский педагогический университет, Алматы, 050000 Казахстан

^cКазанский федеральный университет, Казань, 420008 Россия

*e-mail: smolobochkin@iopc.ru

Поступило в Редакцию 19 февраля 2020 г.

После доработки 19 февраля 2020 г.

Принято к печати 28 февраля 2020 г.

Синтезирован ряд новых α-аминофосфонатов на основе кислотно-катализируемой реакции Кабачни-

ка-Филдса с участием диэтилфосфита, циклогексиламина и замещенного бензальдегида. Структура

продуктов реакции установлена методами ИК, ЯМР спектроскопии и масс-спектроскопии.

Ключевые слова: α-аминофосфонаты, диэтилфосфит, циклогексиламин, реакция Кабачника-Филдса

DOI: 10.31857/S0044460X20060212

Повышенный интерес исследователей к разра-

второго метода заключается в использовании как

ботке методов синтеза и изучению свойств новых

первичных, так и различных по природе вторич-

типов α-аминофосфорильных соединений связан

ных аминов. Введение в структуру аминофосфо-

с возможностями их использования благодаря вы-

рильных соединений циклогексильной группы в

сокой и разнообразной биологической активности

ряде случаев приводит к проявлению ими высо-

[1-6]. Синтетическая доступность этих соедине-

кой и разнообразной биологической активности.

ний, возможность широкого варьирования струк-

α-Аминофосфонаты, включающие такой струк-

турных фрагментов и введения фармакофорных

турный фрагмент, являются ингибиторами ацетил-

групп благоприятствуют их исследованию. Су-

холинэстеразы [14, 15], лизофосфолипазы D [16],

ществуют два наиболее разработанных и удобных

эпоксигидролазы

[17], лейцинаминопептидазы

препаративных метода их получения. Первый из

[18], аланинаминопептидазы [19], обладают про-

них базируется на использовании иминного вари-

тивораковой активностью [20, 21].

анта реакции Пудовика - на присоединении эфи-

С целью получения новых типов α-аминофос-

ров фосфористых кислот к иминам [7-9]; однако

фонатов, включающих фармакофорный циклогек-

синтетический потенциал этого метода ограничен

силаминный фрагмент, нами проведена реакция

применением для получения иминов-предше-

Кабачника-Филдса с участием ряда замещенных

ственников только первичных аминов. Большее

бензальдегидов 1а-е, диэтилфосфористой кисло-

распространение приобрел метод, основанный

ты 2 и циклогексиламина 3. На примере взаимо-

на однореакторной реакции Кабачника-Филдса -

действия 4-хлорбензальдегида, диэтилфосфита и

на конденсации в трехкомпонентной системе ги-

циклогексиламина мы оптимизировали условия

дрофосфорильное соединение-карбонильное со-

протекания реакции, варьируя температуру, при-

единение-амин [10-13]. Важное преимущество

роду растворителя и продолжительность взаимо-

980

СИНТЕЗ НОВЫХ α-АМИНОФОСФОНАТОВ

981

Схема 1.

действия компонентов. При проведении реакции

5a-в с количественным выходом. При обработке

Кабачника-Филдса в воде, бензоле и хлороформе

фосфоната 4г соляной кислотой происходил его

независимо от температуры во всех случаях были

частичный гидролиз с образованием соединения

получены трудноразделимые смеси веществ. Ос-

5г.

новываясь на принципах «зеленой» химии, мы

Таким образом, на основе кислотно-катализи-

предприняли попытку осуществить эту реакцию

руемой трехкомпонентной реакции Кабачника-

в отсутствие растворителя. Реакция проходит до

Филдса разработан однореакторный метод синтеза

конца при 90°С в течение 160 ч. При использо-

ранее неописанных замещенных диэтил[(фенил)-

вании в качестве катализатора п-толуолсульфоно-

(циклогексиламино)метил]фосфонатов. Включе-

вой кислоты время реакции удалось сократить до

ние в их структуру фармакофорного циклогекси-

45 ч. Наиболее оптимально проведение реакции

ламинного фрагмента предполагает появление но-

при кипячении реагентов с азеотропной отгонкой

вых биоактивных свойств, которые находятся в

воды в течение 30 ч в бензоле в присутствии 10%

стадии изучения.

п-толуолсульфоновой кислоты. Выход соединения

Диэтил[(4-хлорфенил)(циклогексиламино)-

4а составил 91%.

метил]фосфонат (4a). К смеси 0.24 г (2.10 ммоль)

Влияние структуры альдегида на протекание

диэтилфосфита в

50 мл бензола добавляли

реакции было исследовано при введении в реак-

0.20 г

(2.10 ммоль) гексиламина,

0.30 г

цию с диэтилфосфитом и циклогексиламином

(2.10 ммоль)

4-хлорбензальдегида и

0.04 г

замещенных бензальдегидов (схема 1). При вза-

(0.21 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты. Ре-

имодействии с альдегидами 1а и 1б, содержащи-

акционную смесь кипятили, используя насадку

ми в качестве заместителя атом галогена (хлор и

Дина-Старка, в течение 30 ч. Реакционной массы

бром), из реакционной смеси в результате 30-ча-

обрабатывали насыщенным водным раствором

сового нагревания были выделены соединения

гидрокарбоната натрия (3×10 мл). Органическую

4а и 4б с выходами 91 и 86% соответственно.

фазу отделяли и сушили в вакууме. Выход 0.69 г

Введение донорных заместителей в бензольное

(91%), желтое маслообразное вещество. Спектр

кольцо (альдегиды 1в, г) позволило уменьшить

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 0.98-1.15 м (4Н, СН₂),

время реакции до 8 ч; α-аминофосфонаты 4в, г

1.18 т (3Н, СН₃,₃J_HH = 7.1 Гц), 1.31 т (3Н, СН₃,

были выделены с выходами 77 и 89% соответ-

³J_HH = 7.1 Гц), 1.51-1.59 м (1Н, СН₂), 1.64-1.80 м

ственно.

(3Н, СН₂), 1.82-1.92 м (2Н, СН₂), 2.28-2.37 м (1Н,

С целью увеличения растворимости α-ами-

СН), 3.82-3.93 м (1Н, СН₂), 3.96-4.04 м (1Н, СН₂),

нофосфонатов

4a-г в воде их обрабатывали

4.07-4.15 м (2Н, СН₂), 4.19 д (1H, СН, ²J_HР = 21.9

водно-спиртовым раствором соляной кислоты при

Гц), 7.31-7.35 м (2Н, СН_Ar), 7.36-7.40 м (2Н, СН_Ar).

комнатной температуре и выделяли гидрохлориды

Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_Р 23.56 м. д.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 6 2020

982

СМОЛОБОЧКИН и др.

Диэтил[(4-бромфенил)(циклогексиламино)-

δ_Р 14.87 м. д. Масс-спектр (MALDI-TOF), m/z: 361

метил]фосфонат (4б). Выход 0.73 г (86%). Спектр

[M - Сl]⁺. Найдено, %: C 51.65; H 7.30; Cl 17.71;

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 0.97-1.13 м (4Н, СН₂),

N 3.69; P 7.99. C₁₇H₂₈Cl₂NO₃P. Вычислено, %: C

1.18 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.0 Гц), 1.34 т (3Н, СН₃,

51.52; H 7.12; Cl 17.89; N 3.53; P 7.82.

³J_HH =7.0 Гц), 1.55-1.64 м (1Н, СН₂), 1.64-1.82

N-[(4-Бромфенил)(диэтоксифосфорил)ме-

м (3Н, СН₂), 1.84-1.94 м (2Н, СН₂), 2.29-2.37 м

тил]циклогексанаминия хлорид

(5б). Выход

(1Н, СН), 3.83-3.94 м (1Н, СН₂), 3.95-4.05 м (1Н,

96%, т. пл. 119-121°C. ИК спектр ν, см^-1: 1034,

СН₂), 4.08-4.15 м (2Н, СН₂), 4.22 д (1H, СН, ²J_HР =

1254, 2411, 2464, 2585. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

21.8 Гц), 7.33 д (2H, СН_Ar, ³J_HH = 7.2 Гц), 7.40 д

м. д.: 1.01-1.17 м (4Н, СН₂), 1.23 т (3Н, СН₃, ³J_HH

(2H, СН_Ar, ³J_HH = 7.3 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃):

7.1 Гц), 1.38 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.0 Гц), 1.57-1.66 м

δ_Р 23.78 м. д.

(1Н, СН₂), 1.68-1.83 м (3Н, СН₂), 1.84-1.94 м (2Н,

Диэтил[(4-гидроксифенил)(циклогексил-

СН₂), 2.32-2.39 м (1Н, СН), 3.89-3.99 м (1Н, СН₂),

амино)метил]фосфонат (4в). Выход 0.55 г (77%).

4.00-4.08 м (1Н, СН₂), 4.09-4.18 м (2Н, СН₂), 4.66

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.86 т (3Н,

д (1H, СН, ²J_HР = 19.1 Гц), 7.41 д (2H, СН_Ar, ³J_HH =

СН₃, ³J_HH= 7.0 Гц), 0.99 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.0

7.2 Гц), 7.52 д (2H, СН_Ar, ³J_HH = 7.2 Гц). Спектр

Гц), 1.04-1.20 м (4Н, СН₂), 1.36-1.64 м (5Н, СН₂),

ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_Р 16.98 м. д. Масс-спектр

1.69-1.83 м (1Н, СН₂), 2.56-2.69 м (1Н, СН), 3.57-

(MALDI-TOF), m/z: 405 [M - Сl + H]⁺. Найдено,

3.67 м (2Н, СН₂), 3.69-3.90 м (3Н, СН,СН₂), 7.28 д

%: C 46.45; H 6.57; Br 18.36; Cl 7.94; N 3.03; P 6.84.

(2H, СН_Ar, ³J_HH = 8.0 Гц), 7.46 д (2H, СН_Ar, ³J_HH =

C₁₇H₂₈BrClNO₃P. Вычислено, %: C 46.33; H 6.40;

8.1 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р (ДМСО-d₆): δ_Р 25.08 м. д.

Br 18.13; Cl 8.04; N 3.18; P 7.03.

Диэтил[(4-гидрокси-3-метоксифенил)(ци-

N-[(4-Гидроксифенил)(диэтоксифосфорил)-

клогексиламино)метил]фосфонат

(4г). Выход

метил]циклогексанаминия

хлорид

(5в).

0.69 г (89%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.:

Выход 91%, т. пл. 143-145°C. ИК спектр ν, см^-1:

0.99-1.19 м (4Н, СН₂), 1.16 т (3Н, СН₃, ³J_HH =

2537, 2476, 2411, 1254, 1036. Спектр ЯМР 1Н

7.1 Гц), 1.31 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.1 Гц), 1.52-1.59 м

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.87 т

(3Н, СН₃, 3JHH =

(1Н, СН₂), 1.63-1.75 м (3Н, СН₂), 1.79-1.95 м (2Н,

7.0 Гц), 1.01 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.0 Гц), 1.04-1.20 м

СН₂), 2.18 с (3Н, СН₃), 2.33-2.42 (1Н, СН), 3.76-

(4Н, СН₂), 1.38-1.66 м (5Н, СН₂), 1.68-1.82 м (1Н,

3.86 м (1Н, СН₂), 3.92-4.00 м (2Н, СН₂), 4.08-4.12

СН₂), 2.59-2.72 м (1Н, СН), 3.59-3.68 м (2Н, СН₂),

м (1Н, СН₂), 4.13 д (1H, СН, ²J_HР= 21.1 Гц), 6.83-

3.69-3.91 м (3Н, СН,СН₂), 7.33 д (2H, СН_Ar, ³J_HH =

6.90 м (1Н, СН_Ar), 7.00-7.08 м (1Н, СН_Ar), 7.37 с

8.2 Гц), 7.57 д (2H, СН_Ar, ³J_HH = 8.2 Гц). Спектр

(1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_Р 24.35 м. д.

ЯМР ³¹Р (ДМСО-d₆): δ_Р 18.64 м. д. Масс-спектр

N-[(Диэтоксифосфорил)(4-хлорфенил)ме-

(MALDI-TOF): m/z: 343 [M - Сl + H]⁺, 365 [M -

тил]циклогексанаминия хлорид (5а). К 0.69 г

Сl + Na]⁺. Найдено, %: C 54.26; H 7.90; Cl 9.25;

N 3.89; P 8.29. C₁₇H₂₉ClNO₄P. Вычислено, %: C

(1.74 ммоль) α-аминофосфоната 4а в 10 мл эта-

54.04; H 7.74; Cl 9.38; N 3.71; P 8.20.

нола добавляли 0.5 мл конц. HCl. Смесь переме-

шивали при комнатной температуре 6 ч, затем

N-{(4-Гидрокси-3-метоксифенил)[гидрок-

удаляли растворитель. Остаток промывали 5 мл

си(этокси)фосфорил]метил}циклогексанами-

диэтилового эфира. Выход 0.67 г (98%), белый по-

ния хлорид (5г). Выход 98 %, т. пл. 170-173°C.

рошок, т. пл. 123-124°C. ИК спектр ν, см^-1: 2573,

ИК спектр ν, см^-1: 2858, 2557, 2459, 1284, 1033.

2491, 2418, 1252, 1032. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.99-1.06 м

м. д.: 0.96-1.07 м (1Н, СН₂), 1.07-1.18 м (3Н, СН₂),

(2Н, СН₂), 1.09 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.0 Гц), 1.23-

1.20 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.1 Гц), 1.36 т (3Н, СН₃,

1.36 м (2Н, СН₂), 1.39-1.49 м (1Н, СН₂), 1.52-1.61

³J_HH = 7.0 Гц), 1.52-1.66 м (2Н, СН₂), 1.74-1.86

м (1Н, СН₂), 1.69-1.76 м (2Н, СН), 2.09 с (3Н, СН₃),

м (3Н, СН₂), 1.94-2.05 м (1Н, СН₂), 2.45-2.54 м

2.10-2.17 м (2Н, СН₂), 2.81-2.88 м (1Н, СН), 3.82-

(1Н, СН), 3.99-4.10 м (1Н, СН₂), 4.13-4.23 м (2Н,

3.89 м (2Н, СН₂), 4.59 д (1H, СН, ²J_HР = 17.3 Гц),

СН₂), 4.26-4.37 м (1Н, СН₂), 4.64 д (1H, СН, ²J_HР=

6.81 д (1H, СН_Ar, ³J_HH = 8.2 Гц), 7.02 д (1H,

19.5 Гц), 7.48 д (2H, СН_Ar, ³J_HH = 8.2 Гц), 7.80 д

СН_Ar, ³J_HH = 8.6 Гц), 7.33 с (1H, СН_Ar). Спектр

(2H, СН_Ar, ³J_HH = 8.5 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃):

ЯМР ³¹Р (ДМСО-d₆): δ_Р 14.48 м. д. Масс-спектр

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 6 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ α-АМИНОФОСФОНАТОВ

983

(MALDI-TOF), m/z: 343 [M - Сl]⁺, 366 [M - Сl +

Med. Chem. 2019. Vol. 164. P. 47. doi 10.1016/

Na]⁺, 382 [M - Сl + K]⁺. Найдено, %: C 50.70; H

j.ejmech.2018.12.038

7.28; Cl 9.43; N 3.87; P 8.01. C₁₆H₂₇ClNO₅P. Вычис-

5. Wang Q., Zhu M., Zhu R., Lu L., Yuan C., Xing S., Fu

X., Mei Y., Hang Q. // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 49.

лено, %: C 50.60; H 7.17; Cl 9.33; N 3.69; P 8.15.

P. 354. doi 10.1016/j.ejmech.2012.01.03

ИК спектры регистрировали на спектрометре

6. Romero-Estudillo I., Viveros-Ceballos J.L., Cazares-

Bruker Tensor 27 в таблетках KBr. Спектры ЯМР

Carreño O., González-Morales A., de Jesús B.F., López-

¹Н записаны на спектрометре Bruker MSL 400

Castillo M., Razo-Hernández R.S., Castañeda-Corral G.,

(400 МГц) относительно сигналов остаточных

Ordóñez M. // Bioorg. Med. Chem. 2019. Vol. 27.

протонов дейтерированного растворителя (CDCl₃,

P. 2376. doi 10.1016/j.bmc.2018.12.041

ДМСО-d₆). Спектры ЯМР

³¹Р регистрировали

7. Пудовик А.Н. // Докл. АН СССР. 1952. Т. 83. С. 865.

на приборе Bruker Avance II-400 (161.9 МГц), в

8. Alfonsov V.A. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

качестве внешнего стандарта использовали 85%-

Relat. Elem. 2008. Vol. 183. P. 2637. doi 10.1080/

ную H₃PO₄. Масс-спектры МАЛДИ снимали на

10426500802344022

масс-спектрометре UltraFlex III TOF/TOF (Bruker

9. Zhao D., Mao L., Yang D., Wang R. // J. Org. Chem.

Daltonik GmbH, Bremen, Germany) в линейном

2010. Vol. 75. P. 6756. doi 10.1021/jo1014917

режиме. Лазер Nd:YAG, λ = 266 нм. Данные об-

10. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E.,

Forman D. // CA. Cancer J. Clin. 2011. Vol. 61. P. 69.

рабатывали с помощью программы FlexAnalysis

doi 10.3322/caac.20107

3.0 (Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Germany).

11. Черкасов Р.А., Галкин В.И. // Усп. хим. 1998.

Фиксировали положительно заряженные ионы.

Т. 67. С. 940; Cherkasov R.A., Galkin V.I. // Russ.

Использовали металлическую мишень. В качестве

Chem. Rev. 1998. Vol. 67. P. 857. doi 10.1070/

матрицы использовали 2,5-дигидроксибензойную

RC1998v067n10ABEH000421

кислоту. Элементный анализ выполнен на приборе

12. Fields E.K. // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 1528.

Carlo Erba марки EA 1108. Температуры плавления

doi 10.1021/ja01126a054

определяли в стеклянных капиллярах на приборе

13. Zefirov N.S., Matveeva E.D. // Arkivoc. 2008. Vol. 1.

Stuart SMP 10.

P. 1 doi 10.3998/ark.5550190.0009.101

14. Kaboudin B., Arefi M., Emadi S., Sheikh-Hasani V. //

БЛАГОДАРНОСТЬ

Bioorg. Chem. 2012. Vol. 41. Р. 22. doi 10.1016/

Авторы благодарят Коллективный спектро-

j.bioorg.2012.01.003

аналитический Центр физико-химических иссле-

15. Kaboudin B., Emadi S., Faghihi M.R., Fallahi M.,

дований строения и свойств Федерального иссле-

Sheikh-Hasani V. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2013.

довательского центра «Казанский научный центр

Vol. 28. P. 576. doi 10.3109/14756366.2012.663362

РАН» за техническую поддержку проведенных

16. Jiang G., Madan D., Prestwich G.D. // Bioorg. Med.

исследований.

Chem. Lett. 2011. Vol. 21. P. 5098. doi 10.1016/

j.bmcl.2011.03.068

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

17. Kim I.-H., Park Y.-K., Nishiwaki H., Hammock B.D.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Nishi K. // Bioorg. Med. Chem. 2015. Vol. 23. P. 7199.

doi 10.1016/j.bmc.2015.10.016

интересов.

18. Drąg M., Grembecka J., Pawełczak M., Kafarski P. //

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Eur. J. Med. Chem. 2005. Vol. 40. P. 764. doi 10.1016/j.

1. Mucha A., Kafarski P., Berlicki Ł. // J. Med. Chem.

ejmech.2005.02.011

2011. Vol. 54. P. 5955. doi 10.1021/jm200587f

19. Węglarz-Tomczak E., Berlicki Ł., Pawełczak M., Nocek B.,

2. Seto H., Kuzuyama T., Seto H., Kuzuyama T. // Nat.

Joachimiak A., Mucha A. // Eur. J. Med. Chem. 2016.

Prod. Rep. 1999. Vol. 16. P. 589. doi 10.1039/a809398i

Vol. 117. P. 187. doi 10.1016/j.ejmech.2016.04.018

3. Fields S.C. // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. P. 12237. doi

20. Shi L., Huang X.-F., Zhu Z.-W., Li H.-Q., Xue J.-Y., Zhu

10.1016/S0040-4020(99)00701-2

H.-L., Liu C.-H. // Aust. J. Chem. 2008. Vol. 61. P. 472.

4. Romanowska J., Kolodziej K., Sobkowski M., Rachwal-

doi 10.1071/CH08029

ak M., Jakubowski T., Golebiewska J., Kraszewski A.,

21. Abdou W.M., Bekheit M.S. // Arab. J. Chem. 2018. Vol. 11.

Boryski J., Dabrowska A., Stawinski J. // Eur. J.

P. 1260. doi 10.1016/j.arabjc.2015.04.014

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 6 2020