ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 7, с. 1033-1039

УДК 547.745

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

5-(ГЕТ)АРИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ГИДРОКСИЭТИЛ-4-

(ТИЕНИЛ-2-КАРБОНИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

В. В. Новикова^a, Н. Н. Касимова^a, А. Н. Янкин^b

^aПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^b Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 17 марта 2020 г.

После доработки 17 марта 2020 г.

Принято к печати 27 марта 2020 г.

При взаимодействии метилового эфира тиенил-2-карбонилпировиноградной кислоты со смесью арома-

тического или гетероциклического альдегида и этаноламина в среде диоксана синтезированы 5-(гет)-

арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-оны. Изучена антибактериальная

и противогрибковая активность синтезированных соединений.

Ключевые слова: 5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-оны,

антибактериальная активность, противогрибковая активность

DOI: 10.31857/S0044460X20070082

Синтез пирролидин-2-онов и их производных

акции замещенных пировиноградных кислот и их

является одним из наиболее перспективных на-

эфиров с основаниями Шиффа. Последние часто

правлений для поиска новых биологически ак-

заменяют смесью ароматического альдегида и

тивных соединений [1]. Пирролидин-2-оны и их

арил- или алкиламина [1, 9]. В литературе описа-

производные представлены во фрагментах ряда

но взаимодействие метилового эфира ароилпиро-

алкалоидов [2, 3] и являются важными компонен-

виноградной кислоты со смесью ароматического

тами в синтезе гетероциклических соединений

альдегида и 2-(2-аминоэтокси)-этанола с получе-

[3], обладающих антибактериальным [4], аналь-

нием соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрок-

гетическим [5], гомеостатическим [5], противоо-

си-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-

пухолевым [6] гипотензивным [7], противовоспа-

онов [14], а также были проведены исследования,

лительным [8] и гипогликемическим действием.

касающиеся изучения взаимодействия метилового

Существует ряд широко известных лекарствен-

эфира ароилпировиноградной кислоты со смесью

ных препаратов, содержащих в своей структуре

ароматического альдегида и этаноламина с получе-

фрагмент пирролидин-2-она. Такими примерами

нием соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-

служат пирацетам, атропин, цианокобаламин, гли-

1-(2-гидроксиэтил)-3-пирролин-2-онов [10]. Неко-

мепирид, линкомицин, клиндамицин, каптоприл,

торые исследования были посвящены изучению

эналаприл. Возможность введения различных за-

взаимодействия метилового эфира гетарилпирови-

местителей в кольцо пирролидин-2-онов имеет ре-

ноградной кислоты, а именно фурил-2-карбонил-

шающее значение для получения новых молекул

и тиенил-2-карбонилпировиноградной кислот со

с улучшенной биологической активностью [9-15].

смесью ароматического альдегида и 2-аминоти-

Наиболее распространенный метод синтеза

азола, в результате которого были получены со-

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов заключается в ре-

ответствующие

5-арил-1-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(ти-

1033

1034

ГЕЙН и др.

Схема 1.

ен-2-илкарбонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны

местителе, наблюдаются сигналы гидроксиэтиль-

и 5-арил-1-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(фуран-2-илкарбо-

ного остатка: мультиплеты протонов метиленовой

нил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [15]. Однако

группы рядом с атомом азота в области 2.64-2.86

несмотря на подобный интерес исследователей к

(С^αН_АН_В) и 3.61-3.69 м. д. (С^αН_АН_В) и два муль-

синтезу 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, отметим,

типлета протонов метиленовой группы при спир-

что реакции эфиров гетарилпировиноградных

товой гидроксильной группе в области

3.40-

кислот с ароматическими альдегидами и функци-

3.55 м. д. (C^βH₂). В области 4.66-4.77 м. д. наблю-

онализированными алкиламинами мало изучены.

дается уширенный синглет спиртовой гидроксиль-

ной группы. Также в спектрах ЯМР ¹Н присут-

С целью синтеза новых 4-замещенных 5-(гет)-

ствуют синглет метинового протона в положении

арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-3-пирролин-2-

5 гетероцикла в области 5.47-6.04 м. д., триплет

онов нами была изучена трехкомпонентная реак-

или дублет дублетов и два дублета тиенилкарбо-

ция метилового эфира тиенил-2-карбонилпирови-

нильного остатка в положении 4 гетероцикла при

ноградной кислоты со смесью ароматического или

6.85-7.22, 7.47-8.19 и 7.94-8.49 м. д. соответствен-

гетероциклического альдегида и этаноламина в сре-

но и уширенный синглет енольной гидроксильной

де диоксана при комнатной температуре (схема 1).

группы в положении 3 гетероцикла при 8.08-

Как показали проведенные исследования, един-

11.78 м. д. Отсутствие сигнала протона гидрок-

ственным продуктом данной реакции являются со-

сильной группы в положении 3 гетероцикла в не-

ответствующие 5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидрок-

которых спектрах ЯМР ¹Н обусловлено, вероятно,

сиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-оны

его значительным уширением в результате обмен-

1а-у.

ных процессов [2].

Соединения 1а-у представляют собой белые

В масс-спектрах соединений 1а-у присутству-

или желтые кристаллические вещества, раствори-

ют пики молекулярных ионов, подтверждающих

мые в ДМСО, ДМФА, при нагревании - в ледяной

указанную структуру.

уксусной кислоте, диоксане, нерастворимые в эта-

Соединения 1а-у были исследованы на нали-

ноле и воде.

чие антибактериальной и противогрибковой ак-

В ИК спектрах соединений 1а-у присутствуют

тивности в отношении типовых штаммов золоти-

полосы валентных колебаний спиртовой гидрок-

стого стафилококка Staphylococcus aureus ATCC

сильной группы при 3595-3381 см^-1, енольной

6538-P, кишечной палочки Escherichia coli ATCC

ОН-группы при 3183-3025 см^-1, лактамной кар-

25922 и дрожжеподобных грибов рода Candida

бонильной группы при 1680-1639 см^–1 и кетон-

albicans NCTС 885-653. Результаты испытаний

ной группы при 1614-1591 см^-1. В спектрах ЯМР

представлены в таблице. Установлено, что сое-

соединений 1а-у наряду с сигналами ароматиче-

динения 1а-у независимо от природы радикала

ских протонов и связанных с ними групп в С⁵-за-

в положении 5 гетероцикла обладают невысокой

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

1035

Антибактериальная и противогрибковая активность

5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбо-

нил)-3-пирролин-2-онов 1а-у

Противогрибковая

Антибактериальная активность, МПК, мг/мл

активность, МПК, мг/мл

Соединение

S. aureus

E. coli

C. albicans

ATCC 6538-P

ATCC 25922

NCTС 885-653

1а

C₆H₅

500.0

1000.0

˃1000.0

1б

C₆H₄

˃1000.0

1000.0

˃1000.0

1в

C₆H₄

˃1000.0

1г

C₆H₄

˃1000.0

1д

C₆H₄

1000.0

125.0

1е

C₆H₄

˃1000.0

500.0

250.0

1ж

C₆H₄

˃1000.0

1з

C₆H₄

1000.0

˃1000.0

1и

C₆H₄

1000.0

˃1000.0

1к

C₆H₄

˃1000.0

1л

C₆H₃

1000.0

250.0

1м

C₆H₃

˃1000.0

125.0

1н

C₆H₃

˃1000.0

1000.0

250.0

1о

C₆H₃

˃1000.0

1000.0

250.0

1п

C₆H₄

1000.0

˃1000.0

1р

C₆H₄

˃1000.0

250.0

1с

C₆H₄

˃1000.0

1т

3-Пиридил

1000.0

125.0

1у

2-Тиенил

1000.0

˃1000.0

антибактериальной активностью. При изучении

Общая методика синтеза 5-(гет)арил-3-ги-

противогрибковой активности было обнаружено,

дрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбо-

что соединения 1д, 1м и 1т обладают выраженным

нил)-3-пирролин-2-онов (1а-у). В 15 мл диоксана

противогрибковым действием, что, по-видимому,

при нагревании растворяли 0.01 моль метилового

связано с присутствием в структуре фтора, двух

эфира 2-тиенилкарбонилпировиноградной кисло-

метоксигрупп или гетероциклического заместите-

ты. К раствору добавляли смесь 0.01 моль этанола-

ля в 5 положении.

мина и 0.01 моль соответствующего ароматическо-

го альдегида. Смесь перемешивали и оставляли на

Таким образом, нами разработан удобный метод

сутки при комнатной температуре. Осадок отфиль-

синтеза новых 5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидрок-

тровывали и перекристаллизовывали из этилового

сиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов

спирта.

и исследована их антибактериальная и противо-

грибковая активность.

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-фенил-

4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

(1а).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выход 52%, т. пл. 224-226°С. ИК спектр, ν,

ИК спектры получены на приборе Shimadzu

см^-1: 3420 (CβOH), 3086 (С3ОН), 1676 (CSO),

IRAffinity-1 в интервале 4000-400 см^-1 в таблетках

1607 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.67 м (1H,

KBr. Масс-спектры высокого разрешения записа-

C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂), 3.67

ны на приборе Bruker maXis в режиме электрос-

м (1H, C^αH_AH_B), 4.74 уш. с (1Н, C^βОН), 5.59 с (1Н,

прей-ионизации. Спектры ЯМР ¹Н записаны на

С⁵Н), 7.20 т (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.25-7.34 м

спектрометре Bruker Avance III HD 400 с рабочей

(5Н, C₆H₅), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.05

частотой 400 МГц в ДМСО-d₆, внутренний стан-

д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

дарт - ТМС. Температуры плавления определены

ESI+), m/z: 330.0795 [M + H]+ (вычислено для

на приборе Melting Point M-565.

C₁₇H₁₅NO₄S: 330.0799).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1036

ГЕЙН и др.

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-ни-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-ги-

трофенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

дроксифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

лин-2-он (1б). Выход 25%, т. пл. 180-182°С. ИК

лин-2-он (1е). Выход 33%, т. пл. 216-218°С. ИК

спектр, ν, см^-1: 3389 (C^βOH), 3046 (С³ОН), 1639

спектр, ν, см^-1: 3463 (C^βOH), 3107 (С³ОН), 1669

(CSO), 1531 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.60 м

(CSO), 1612 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.70 м

(1H, C^αH_AH_B), 3.39 м (1Н, C^βH₂), 3.47 м (1Н, C^βH₂),

(1H, C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂),

3.62 м (1H, C^αH_AH_B), 4.72 уш. с (1Н, C^βОН), 5.41

3.66 м (1H, C^αH_AH_B), 4.69 уш. с (1Н, C^βОН), 5.50

с (1Н, С⁵Н), 7.06 т (1H, C⁴H_фуран, J = 4.0 Гц), 7.52-

с (1Н, С⁵Н), 6.65-7.13 м (4Н, C₆H₄ОН), 7.21 т (1H,

7.92 м (4Н, C₆H₄NO₂), 8.04 д (1H, C³H_фуран, J =

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.94 д (1H, C³H_тиофен, J =

4.0 Гц), 9.29 д (1H, C⁵H_фуран, J = 8.0 Гц). Масс-

4.0 Гц), 8.02 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц), 9.36 с (1Н,

спектр (HRMS-ESI+), m/z: 397.0465 [M + Na]⁺ (вы-

C₆H₄ОН), 11.78 уш. с (1Н, С³ОН). Масс-спектр

числено для C₁₇H₁₄N₂O₆SNa: 397.0467). РДД-19

(HRMS-ESI+), m/z: 346.0744 [M + H]⁺ (вычислено

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(2-хлорфе-

для C₁₇H₁₅NO₅S: 346.0747).

нил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-изо-

(1в). Выход 25%, т. пл. 183-185°С. ИК спектр,

пропилфенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пир-

ν, см^-1: 3538 (C^βOH), 3086 (С³ОН), 1678 (CSO),

ролин-2-он (1ж). Выход 71%, т. пл. 231-233°С.

1605 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.64 м (1H,

ИК спектр, ν, см^-1: 3591 (C^βOH), 3087 (С³ОН),

C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂),

1672 (CSO), 1612 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

3.64 м (1H, C^αH_AH_B), 6.04 с (1Н, С⁵Н), 7.13 д (1H,

1.15 д [6Н, С₆Н₄СН(СН₃)₂,J = 8.0 Гц], 2.67 м (1H,

C⁴H_тиофен, J = 8.0 Гц), 7.20-7.32 м (4Н, C₆H₄Cl), 7.47

C^αH_AH_B), 2.84 м [1Н, С₆Н₄СН(СН₃)₂],3.45 м (1Н,

д (1H, C³H_тиофен, J = 8.0 Гц), 7.94 д (1H, C⁵H_тиофен,

C^βH₂), 3.52 м (1Н, C^βH₂), 3.68 м (1H, C^αH_AH_B),

J = 4.0 Гц), 8.14 с (1Н, С³ОН). Масс-спектр (HRMS-

4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.59 с (1Н, С⁵Н), 7.20 т (1H,

ESI+), m/z: 386.0224 [M + Na]⁺ (вычислено для

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.20 с [4Н, С₆Н₄СН(СН₃)₂],

C₁₇H₁₄NO₄ClSNa: 386.0210).

7.91 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.07 д (1H,

C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц), 11.76 уш. с (1Н, С³ОН). Масс-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-хлорфе-

спектр (HRMS-ESI+), m/z: 394.1083 [M + Na]⁺

нил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

(вычислено для C₂₀H₂₁NO₄SNa: 394.1090).

(1г). Выход 30%, т. пл. 212-214°С. ИК спектр,

ν, см^-1: 3530 (C^βOH), 3092 (С³ОН), 1673 (CSO),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-ме-

1609 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.68 м (1H,

токсифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂),

лин-2-он (1з). Выход 50%, т. пл. 216-218°С. ИК

3.68 м (1H, C^αH_AH_B), 5.60 с (1Н, С⁵Н), 7.20 т (1H,

спектр, ν, см^-1: 3593 (C^βOH), 3088 (С³ОН), 1673

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.30-7.39 м (4Н, C₆H₄Cl),

(CSO), 1613 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.69 м

7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.08 д (1H,

(1H, C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂),

C⁵H_тиофен, J

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

3.65 м (1H, C^αH_AH_B), 3.71 с (3Н, С₆Н₄ОСН₃), 4.71

ESI+), m/z: 364.0405 [M + H]+ (вычислено для

уш. с (1Н, C^βОН), 5.54 с (1Н, С⁵Н), 6.86-7.18 м (4Н,

C₁₇H₁₄NO₄ClS: 364.0408).

С₆Н₄ОСН₃), 7.20 т (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.93

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-фторфе-

д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.04 д (1H, C⁵H_тиофен,

нил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

J = 4.0 Гц), 11.76 уш. с (1Н, С³ОН). Масс-спектр

(1д). Выход 26%, т. пл. 204-206°С. ИК спектр,

(HRMS-ESI+), m/z: 360.0900 [M + H]⁺ (вычислено

для C₁₈H₁₇NO₅S: 360.0905).

ν, см^-1: 3591 (C^βOH), 3092 (С³ОН), 1671 (CSO),

1607 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.67 м (1H,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3-ме-

C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂),

токсифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

3.66 м (1H, C^αH_AH_B), 4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.60

лин-2-он (1и). Выход 44%, т. пл. 192-194°С. ИК

с (1Н, С⁵Н), 7.12-7.34 м (4Н, C₆H₄F), 7.21 т (1H,

спектр, ν, см^-1: 3558 (C^βOH), 3083 (С³ОН), 1673

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.94 д (1H, C³H_тиофен, J =

(CSO), 1610 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.71 м

4.0 Гц), 8.07 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-

(1H, C^αH_AH_B), 3.43 м (1Н, C^βH₂), 3.51 м (1Н, C^βH₂),

спектр (HRMS-ESI+), m/z: 348.0700 [M + H]⁺ (вы-

3.67 м (1H, C^αH_AH_B), 3.71 с (3Н, С₆Н₄ОСН₃), 4.70

числено для C₁₇H₁₄NO₄FS: 348.0704).

уш. с (1Н, C^βОН), 5.56 с (1Н, С⁵Н), 6.82-7.26

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

1037

м (4Н, С₆Н₄ОСН₃), 7.22 д (1H, C⁴H_тиофен, J =

дрокси-3-метоксифенил)-4-(тиенил-2-карбо-

4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 8.0 Гц), 8.05 д (1H,

нил)-3-пирролин-2-он (1н). Выход 25%, т. пл.

C⁵H_тиофен, J

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

203-205°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3584 (C^βOH), 3089

ESI+), m/z: 382.0720 [M + Na]⁺ (вычислено для

(С³ОН), 1677 (CSO), 1606 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н,

C₁₈H₁₇NO₅SNa: 382.0722).

δ, м. д.: 2.75 м (1H, C^αH_AH_B), 3.41 м (1Н, C^βH₂),

3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.63 м (1H, C^αH_AH_B), 3.70 с [3Н,

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-эток-

С₆Н₃ОН(ОСН₃)], 4.74 уш. с (1Н, C^βОН), 5.48 с (1Н,

сифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

лин-2-он (1к). Выход 26%, т. пл. 202-204°С. ИК

С⁵Н), 6.68-6.76 м [3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₃)], 7.21 т (1H,

спектр, ν, см^-1: 3590 (C^βOH), 3089 (С³ОН), 1672

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.94 д (1H, C³H_тиофен, J =

(CSO), 1612 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.28

4.0 Гц), 8.03 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.94 с

[1Н, С₆Н₃ОН(ОСН₃)], 11.58 уш. с (1Н, С³ОН).

т (3Н, С₆Н₄ОСН₂СН₃, J = 8.0 Гц), 2.69 м (1H,

Масс-спектр (HRMS-ESI+), m/z: 376.0849 [M + H]⁺

C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н, C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂), 3.65

м (1H, C^αH_AH_B), 3.97 к (2Н, С₆Н₄ОСН₂СН₃, J =

(вычислено для C₁₈H₁₇NO₆S: 376.0853).

8.0 Гц), 4.71 уш. с (1Н, C^βОН), 5.54 с (1Н, С⁵Н),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-ги-

6.85 д (1H, C⁴H_тиофен, J = 8.0 Гц), 6.84-7.21 м (4Н,

дрокси-3-этоксифенил)-4-(тиенил-2-карбо-

С₆Н₄ОСН₂СН₃), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц),

нил)-3-пирролин-2-он (1о). Выход 25%, т. пл.

8.04 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-спектр

213-215°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3569 (CβOH),

(HRMS-ESI+), m/z: 396.0876 [M + Na]⁺ (вычислено

3183 (С³ОН), 1669 (CSO), 1614 (С=О). Спектр

для C₁₉H₁₉NO₅SNa: 396.0873).

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 т [3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(3,4-диме-

J = 8.0 Гц], 2.76 м (1H, C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н,

токсифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂) 3.64 м (1H, C^αH_AH_B),

лин-2-он (1л). Выход 53%, т. пл. 229-231°С. ИК

3.95 к [2Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃),J = 8.0 Гц], 4.75

спектр, ν, см^-1: 3588 (C^βOH), 3098 (С³ОН), 1674

уш. с (1Н, C^βОН), 5.48 с (1Н, С⁵Н), 6.68-6.75 м

(CSO), 1611 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.77 м

[3Н, С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃)], 7.21 т (1H, C⁴H_тиофен,

(1H, C^αH_AH_B), 3.44 м (1Н, C^βH₂), 3.52 м (1Н, C^βH₂),

J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц),

3.66 м (1H, C^αH_AH_B), 3.70 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 3.71

8.02 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 8.0 Гц), 8.85 с [1Н,

с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 4.77 уш. с (1Н, C^βОН), 5.54 с

С₆Н₃ОН(ОСН₂СН₃)], 11.58 уш. с (1Н, С3ОН).

(1Н, С⁵Н), 6.80-6.90 м [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 7.21 т

Масс-спектр (HRMS-ESI+), m/z: 390.1006 [M + H]⁺

(1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_тиофен,

(вычислено для C₁₉H₁₉NO₆S: 390.1010).

J = 8.0 Гц), 8.05 д (1H, C⁵H_фуран, J = 8.0 Гц), 11.61

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-этилфе-

уш. с (1Н, С³ОН). Масс-спектр (HRMS-ESI+), m/z:

нил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

412.0825 [M + Na]⁺ (вычислено для C₁₉H₁₉NO₆SNa:

(1п). Выход 45%, т. пл. 206-208°С. ИК спектр,

412.0830).

ν, см^-1: 3590 (C^βOH), 3086 (С³ОН), 1672 (CSO),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(2,4-диме-

1612 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.14 т (3Н,

токсифенил)-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирро-

С₆Н₄СН₂СН₃,J = 8.0 Гц), 2.56 к (2Н, С₆Н₄СН₂СН₃,

лин-2-он (1м). Выход 25%, т. пл. 165-167°С. ИК

J = 8.0 Гц), 2.66 м (1H, C^αH_AH_B), 3.42 м (1Н,

спектр, ν, см^-1: 3595 (C^βOH), 2082 (С³ОН), 1674

C^βH₂), 3.50 м (1Н, C^βH₂), 3.66 м (1H, C^αH_AH_B),

(CSO), 1607 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.66 м

4.71 уш. с (1Н, C^βОН), 5.56 с (1Н, С⁵Н), 7.14-7.17

(1H, C^αH_AH_B), 3.40 м (1Н, C^βH₂), 3.47 м (1Н, C^βH₂),

м (4Н, С₆Н₄СН₂СН₃), 7.20 т (1H, C⁴H_тиофен, J =

3.61 м (1H, C^αH_AH_B), 3.73 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.04 (1H,

3.79 с [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂], 4.66 уш. с (1Н, C^βОН),

C⁵H_тиофен, J

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-

5.80 с (1Н, С⁵Н), 6.44-7.00 м [3Н, С₆Н₃(ОСН₃)₂],

ESI+), m/z: 380.0927 [M + Na]⁺ (вычислено для

7.22 т (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H,

C₁₉H₁₉NO₄SNa: 380.0931).

C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.02 д (1H, C⁵H_тиофен, J =

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-N,Nʹ-ди-

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI+), m/z: 412.0825

метиламинофенил)-4-(тиенил-2-карбо-

+ Na]⁺ (вычислено для C₁₉H₁₉NO₆SNa:

нил)-3-пирролин-2-он (1р). Выход 39%, т. пл.

412.0830).

234-236°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3580 (CβOH),

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-ги-

3083 (С³ОН), 1669 (CSO), 1607 (С=О). Спектр

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1038

ГЕЙН и др.

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.71 м (1H, C^αH_AH_B), 2.85 с

ляли пробирочным методом двукратных серийных

[6Н, С₆Н₄N(СН₃)₂], 3.41 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н,

разведений в жидкой питательной среде [16, 17].

C^βH₂), 3.62 м (1H, C^αH_AH_B), 4.77 уш. с (1Н, C^βОН),

Исследуемое соединение массой 0.05 г растворяли

5.47 с (1Н, С⁵Н), 6.63-7.07 м [4Н, С₆Н₄N(СН₃)₂],

в 5 мл ДМСО, 1 мл полученного разведения 1:100

7.21 д (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H,

объединяли с 4 мл мясопептонного бульона. Гото-

C³H_тиофен, J = 4.0 Гц), 8.01 д (1H, C⁵H_тиофен, J =

вили ряд серийных разведений соединения с дву-

4.0 Гц). Масс-спектр (HRMS-ESI+), m/z: 373.1217

кратно уменьшающейся концентрацией. Культуры

[M + H]⁺ (вычислено для C₁₉H₂₀N₂O₄S: 373.1218).

выращивали в пробирках на скошенной агаризо-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-(4-N,Nʹ-ди-

ванной среде (мясопептонный агар). Для опреде-

этиламинофенил)-4-(тиенил-2-карбо-

ления антимикробной активности использовалась

нил)-3-пирролин-2-он (1с). Выход 25%, т. пл.

18-20 часовая культура. Рабочий раствор (кон-

211-213°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3570 (C^βOH), 3025

центрация - 5 млн. микробных тел в 1 мл) в ко-

(С³ОН), 1670 (CSO), 1614 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н,

личестве 0.1 мл вносили в пробирки с серийными

δ, м. д.: 1.05 т [6Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂,J = 8.0 Гц],

разведениями изучаемого соединения. Для опре-

2.70 м (1H, C^αH_AH_B), 3.28 м [4Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂],

деления противогрибковой активности применяли

3.41 м (1Н, C^βH₂), 3.49 м (1Н, C^βH₂), 3.62 м (1H,

взвеси двухсуточных дрожжевых культур, выра-

C^αH_AH_B), 4.76 уш. с (1Н, C^βОН), 5.44 с (1Н, С⁵Н),

щенных на агаре Сабуро. Концентрация микроб-

6.56-7.03 м [4Н, С₆Н₄N(СН₂СН₃)₂], 7.21 т (1H,

ных клеток в опыте составила (2-5)×10⁵ КОЕ/мл

C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.93 д (1H, C³H_тиофен, J =

(для бактерий), (2-5)×10⁴ КОЕ/мл (для грибов).

8.0 Гц), 8.02 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-

спектр (HRMS-ESI+), m/z:

401.1530

[M + H]⁺

Учет результатов производили через

18-

(вычислено для C₂₁H₂₄N₂O₄S: 401.1547).

20 часов выдержки контрольных и опытных проби-

рок в термостате при температуре 25±2°С (для гри-

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-пириди-

нин-3-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

бов), 37±2°С (для бактерий). Регистрировали нали-

(1т). Выход 81%, т. пл. 240-242°С. ИК спектр,

чие или отсутствие роста бактериальных культур

ν, см^-1: 3381 (C^βOH), 3048 (С³ОН), 1680 (СSO),

под действием исследуемых соединений. За дей-

1591 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.69 м (1H,

ствующую дозу принимали минимальную пода-

C^αH_AH_B), 3.45 м (1Н, C^βH₂), 3.51 м (1Н, C^βH₂), 3.69

вляющую концентрацию веществ (МПК, мкг/мл),

м (1H, C^αH_AH_B), 4.86 уш. с (1Н, C^βОН), 5.62 с (1Н,

которая задерживает рост соответствующей

С⁵Н), 7.20 т (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц), 7.33-8.56

тест-культуры. Последняя пробирка с задержкой

м (4Н, С₅Н₄N), 8.19 д (1H, C³H_тиофен, J = 4.0 Гц),

роста (прозрачный бульон) соответствует МПК

8.49 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-спектр

препарата в отношении данного штамма.

(HRMS-ESI+), m/z: 331.0747 [M + H]⁺ (вычислено

БЛАГОДАРНОСТИ

для C₁₆H₁₄N₂O₄S: 331.0744).

3-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-тиен-2-

Работа выполнена с использованием оборудо-

ил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-он

вания ресурсных центров Научного парка СПбГУ

(1у). Выход 25%, т. пл. 207-209°С. ИК спектр,

«Методы анализа состава вещества», «Вычисли-

ν, см^-1: 3557 (C^βOH), 3079 (С³ОН), 1675 (CSO),

тельный центр», «Магнитно-резонансные методы

1607 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.86 м (1H,

исследования» и Ресурсного образовательного

C^αH_AH_B), 3.48 м (1Н, C^βH₂), 3.55 м (1Н, C^βH₂),

центра по направлению «Химия».

3.69 м (1H, C^αH_AH_B), 4.68 уш. с (1Н, C^βОН), 5.96

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

с (1Н, С⁵Н), 6.98 д (1H, C⁴H_тиофен, J = 4.0 Гц),

7.22-7.44 м (3Н, С₄Н₃S), 7.96 д (1H, C³H_тиофен, J =

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

8.0 Гц), 8.03 д (1H, C⁵H_тиофен, J = 4.0 Гц). Масс-

интересов.

спектр (HRMS-ESI+), m/z:

336.0359

[M + H]⁺

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(вычислено для C₁₅H₁₃NO₄S₂: 336.0363).

Антибактериальную и противогрибковую

1. Марьясов М.А., Гейн В.Л. Тетрагидропиррол-2,3-ди-

активность полученных соединений 1а-у опреде-

оны. Пермь: ПГФА, 2013. 155 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

1039

2. Wei X., Sumithran S.P., Deaciuc A.G., Burton H.R.,

С. 1673. Gein V.L., Varkentin L.I., Kazantseva M.I.,

Bush L.P., Dwoskin L.P., Crooks P. A. // Life Sci. 2005.

Dmitriev M.V., Yankin A.N. // Russ. J. Gen. Chem.

Vol. 78. N 5. P. 495. doi 10.1016/j.lfs.2005.09.009

2019. Vol. 89. N 11. P. 2156. doi 10.1134/

3. Ren D.-M., Guo H.-F., Yu W.-T., Wang S.-Q., Ji M.,

S1070363219110057

Lou H.-X. // Phytochem. 2008. Vol. 69. N 6. P. 1425. doi

12. Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

10.1016/j.phytochem.2008.01.013

Dmitriev M.V. // Polycycl. Arom. Compd. 2019. doi

4. Saurav K., Kannabiran K. // Saudi J. Biol. Sci. 2012.

10.1080/10406638.2019.1602061

Vol. 19. N 1. P. 81. doi 10.1016/j.sjbs.2011.07.003

13. Янкин А.Н., Носова Н.В., Дмитриев М.В., Гейн В.Л. //

5. Гейн В.Л., Касимова Н.Н., Чащина С.В., Старко-

ЖОрХ. 2016. Т. 52. № 2. С. 222; Yankin A.N.,

ва А.В., Янкин А.Н. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 2. С. 218;

Nosova N.V., Dmitriev M.V., Gein V.L. // Russ. J. Org.

Gein V.L., Kasimova N.N., Chashchina S.V., Starko-

Chem. 2016. Vol. 52. N 2. P. 206. doi 10.1134/

va A.V., Yankin A.N. // Pharm. Chem. J. 2020. Vol. 90.

S107042801602007X

N 2. P. 218. doi 10.31857/S0044460X20020067

14. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Рогачев С.Н., Бобылева А.А.,

6. Ramachandran G., Karthikeyan N.S., Giridharan P.,

Sathiyanarayanan K.I. // Org. Biomol. Chem. 2012.

Гейн Л.Ф. // Хим.-фарм. ж. 2015. Т. 49. №3. С. 32;

Vol. 10. N 28. P. 5343. doi 10.1039/c2ob25530h

Gein V.L., Odegova T.F., Rogachev S.N., Bobyleva A.A.,

7. Malawska B., Kulig K., Filipek B., Sapa J., Maciąg D.,

Gein L.F. // Pharm. Chem. J. 2015. Vol. 49. N 3. P. 32.

Zygmunt M., Antkiewicz-Michaluk L. // Eur. J. Med.

doi 10.30906/0023-1134-2015-49-3-32-34

Chem. 2002. Vol. 37. N 3. P. 183. doi 10.1016/s0223-

15. Гейн В.Л., Марьясов М.А. // Хим.-фарм. ж. 2015.

5234(01)01321-6

Т. 51. № 1. С. 112; Gein V.L., Mar’yasov M.A. // Pharm.

8. Ikuta H., Shirota H., Kobayashi S., Yamagishi Y.,

Chem. J. 2015. Vol. 51. N 1. P. 112. doi 10.1134/

Yamada K., Yamatsu I., Katayama K. // J. Med. Chem.

S1070428015010194

1987. Vol. 30. N 11. P. 1995. doi 10.1021/jm00394a011

16. Руководство по экспериментальному (доклиническо-

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие

му) изучению новых фармакологических веществ /

для врачей. М.: Новая волна, 2010. 788 с.

Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. 829 с.

10. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Король А.Н., Варкентин Л.И.,

17. Руководство по проведению доклинических ис-

Бобылева А.А., Гейн Л.Ф., Вахрин М.И. // Хим.-фарм.

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

ж. 2013. Т. 47. № 10. С. 30; Gein V.L., Odegova T.F.,

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Вер-

Korol’ A.N., Varkentin L.I., Bobyleva A.A., Gein L.F.,

стаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, И.В.

Vakhrin M.I. // Pharm. Chem. J. 2013. Vol. 47. N 10.

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Са-

P. 30. doi 10.30906/0023-1134-2013-47-10-30-32

11. Гейн В.Л., Варкентин Л.И., Казанцева М.И., Дми-

каевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского, М.: Гриф и

триев М.В., Янкин А.Н. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 11.

К, 2012. 944 с.

Synthesis and Antimicrobial Activity of 5-(Het)Aryl-3-hydroxy-

1-hydroxyethyl-4-(thienyl-2-carbonyl)-3-pyrrolin-2-ones

V. L. Geina,*, D. D. Rubtsova^a, A. A. Bobyleva^a, O. V. Ryabova^a, V. V. Novikova^a,

N. N. Kasimova^a, and A. N. Yankin^b

^a Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Perm, 614990 Russia

^b ITMO University, St. Petersburg, 197101 Russia

* e-mail: geinvl48@mail.ru

Received March 17, 2020; revised March 17, 2020; accepted March 27, 2020

A series of novel 5-(het)aryl-3-hydroxy-1-hydroxyethyl-4-(thienyl-2-carbonyl)-3-pyrrolin-2-ones was

synthesized by reacting methyl thienyl-2-carbonylpyruvate with a mixture of aromatic or heterocyclic aldehyde

and ethanolamine in dioxane. Antibacterial and antifungal activity of the synthesized compounds was studied.

Keywords: 5-(het)aryl-3-hydroxy-1-hydroxyethyl-4-(thienyl-2-carbonyl)-3-pyrrolin-2-ones, antibacterial

activity, antifungal activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020