ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 7, с. 1054-1062

УДК 547.724

СИНТЕЗ 4-(2-ФТОР-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1,2,3-ТИА- И

-СЕЛЕНАДИАЗОЛОВ И ГЛИКОЗИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Н. Б. Соколова^а,А. В. Степаков^с

^aСанкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013 Россия

^bСеверо-западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова,

Санкт-Петербург, 195067 Россия

^cСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 198504 Россия

*e-mail: pevzner_lm@list.ru

Поступило в Редакцию 31 января 2020 г.

После доработки 31 января 2020 г.

Принято к печати 6 февраля 2020 г.

На основе 2-фтор-4-метоксиацетофенона с помощью реакции Хурда-Мори синтезирован 2-фтор-4-

гидроксифенил-1,2,3-тиадиазол, который в условиях межфазного катализа в системе вода-хлороформ

подвергается гликозилированию 1-α-бром-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопиранозой. 2-Фтор-4-гидрок-

си-1,2,3-селенадиазол может быть получен окислением семикарбазона 2-фтор-4-гидроксиацетофенона

двуокисью селена в среде уксусной кислоты. Гликозилирование 2-фтор-4-гидрокси-1,2,3-селенадиазола

с использованием 1-α-бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-галактопиранозы приводит к образованию соответ-

ствующего гликозида. Разработан альтернативный путь синтеза 1-β-[3-фтор-4-(1,2,3-селенадиазол-4-ил)-

фенил]-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопиранозы, включающий первоначальное получение ксилозида

2-фтор-4-гидроксиацетофенона с последующим формированием в его составе селенадиазольного кольца.

Ключевые слова: реакция Хурда-Мори, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,3-селенадиазол, гликозилирование, агликон,

межфазный катализ

DOI: 10.31857/S0044460X20070112

1,2,3-Тиа- и -селенадиазолы обладают широким

Оценка возможной биологической активности

спектром биологической активности и представля-

с помощью программы PASS [5] показала, что

ют интерес как перспективный класс соединений

O-ксилозиды и O-галактозиды, имеющие в своем

составе остаток

4-(4-гидроксифенил)-1,2,3-тиа-

для создания новых лекарственных средств и фун-

или -селенадиазола, могут, с вероятностью боль-

гицидов [1-3]. В то же время существенной про-

ше 0.7, проявлять ингибирующую активность в

блемой, сдерживающей широкое применение этих

отношении глицерофосфорансферазы, влиять на

веществ, является их невысокая биодоступность.

проницаемость клеточных мембран, выступать

С целью повышения биодоступности 4-фенил-

антагонистами анафилатоксиновых рецепторов, а

1,2,3-тиа- и -селенадиазолов мы предложили вве-

также оказывать антинеобластическое действие.

сти эти структурные фрагменты в состав агликона,

При введении атома фтора в орто-положение к

что, вероятно, может обеспечить их доставку к ор-

гетероциклическому фрагменту дополнительно

ганам-мишеням с помощью распространенных в

возможно проявление ноотропной и вазопротек-

живых организмах каналах транспорта углеводов

торной активности. Поэтому разработка методов

и их производных [4]. В настоящей работе рассмо-

синтеза подобных соединений является актуаль-

трен синтез ранее неизвестных 4-(2-фтор-4-гид-

ной задачей.

роксифенил)-1,2,3-тиа- и -селенадиазолов и глико-

В качестве исходного соединения был исполь-

зидов на их основе.

зован коммерчески доступный

2-фтор-4-меток-

1054

СИНТЕЗ 4-(2-ФТОР-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1,2,3-ТИА-

1055

Схема 1.

сиацетофенон

2. Синтез

4-(2-фтор-4-метокси-

при -112. 46 м. д. Деметилирование фенилтиадиа-

фенил)-1,2,3-тиадиазола 1 осуществляли в две

зола 1 проводили при нагревании в 40%-ной бро-

стадии в соответствии с методикой [6] (схема 1).

мистоводородной кислоте (схема 2), после обра-

ботки реакционной смеси продукт 4 был выделен

На первой стадии при нагревании 2-фтор-4-ме-

с выходом 64% в кристаллическом виде. В спектре

токсиацетофенона 2 с карбэтоксигидразином в

ЯМР ¹Н фенола 4 наблюдается уширенный сигнал

присутствии п-толуолсульфокислоты в толуоле

гидроксильного протона при 10.33 м. д. Тиадиазо-

был получен карбэтоксигидразон 3 с выходом

льное кольцо в условиях реакции не разрушалось.

31% (реакцию проводили при мольном соотно-

шении ацетофенон:карбэтоксигидразин:кислота =

Синтез гликозида 5 проводили по реакции

1:1.08:0.06). На основании данных спектроскопии

Кеннигса-Кнорра в условиях межфазного ката-

ЯМР (CDCl₃) установлено, что соединение 3 су-

лиза (система вода-хлороформ, межфазный ка-

ществует в растворе как смесь спектрально раз-

тализатор - триэтилбензиламмоний бромистый),

личимых син- и анти-форм в соотношении 4:1

используя в качестве гликозилирующего агента

1-α-бром-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопирано-

соответственно. Отнесение сигналов этих форм в

зу (схема 3) [4]. В результате реакции была по-

спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С проводили на основании

лучена

1-β-O-[3-фтор-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-

литературных данных [7-9], в соответствии с ко-

фенил]-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопираноза

5 с

торыми сигнал протонов метильной группы фраг-

выходом 35%. Как было показано ранее [4], ана-

мента -(СН₃)С=N анти-формы находится в более

логичный ксилозид, не содержащий атом фтора,

сильном поле. Изучение процесса плавления пока-

получен с выходом 41%, т. е. наличие атома фто-

зало, что при 105°С кристаллы продукта оплыва-

ра в ароматическом кольце агликона не оказывает

ют и теряют форму, а затем вновь образуются. По-

существенного влияния на выход конечного про-

вторное плавление наблюдается только при 109°С.

дукта. Строение соединения 5 подтверждено дан-

Таким образом, спектральные и физико-химиче-

ными ЯМР ¹Н, ¹³С и ¹⁹F. Химический сдвиг атома

ские данные показывают, что соединение 3 как в

углерода С¹ ксилозидного остатка находится при

растворе, так и в кристаллическом состоянии су-

97.97 м. д., что указывает на β-конфигурацию по-

ществует в виде двух форм, но отнести наблюдае-

лученного продукта [10]. Данные рентгенострук-

мые температуры плавления к той или иной форме

турного анализа для аналогичного нефториро-

без специальных исследований не представляется

ванного ксилозида приведены в работе [4]. Также

возможным.

следует отметить, что в процессе хроматографи-

Циклизацию соединения 3 в 1,2,3-тиадиазол 1

ческой очистки и последующей кристаллизации

проводили при кипячении в хлористом тиониле

ксилозида 5 имело место частичное разложение

(схема 1). Целевой продукт 1 был получен с вы-

Схема 2.

ходом 85%. Образование тиадиазольного кольца

подтверждается присутствием сигнала протона

Н⁵тиадиазольного цикла при 8.80 м. д. и сигна-

лов ядер углерода при 130.86 (С⁵-тиадиазол, ⁴J_CF=

4.5 Гц) и 156.42 м. д. (С⁴-тиадиазол, ³J_CF= 3.4 Гц).

Сигнал ядра фтора в этом соединении наблюдался

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1056

СТЕПАНОВА и др.

Схема 3.

Схема 4.

Схема 5.

тиадиазольного кольца с образованием элементар-

Согласно литературным данным [11], выход неза-

ной серы (S₈).

мещенного 4-(4-гидроксифенил)селенадиазола со-

ставляет 57%. Вероятно, введение фтора в арома-

4-(2-Фтор-4-гидроксифенил)селенадиазол

синтезировали из 2-фтор-4-гидроксиацетофенона

тическое кольцо снижает селективность процесса

окисления.

7, полученного по методу [12]. Реакцией кетона

7 с гидрохлоридом семикарбазида в присутствии

Реакцию Кеннигса-Кнорра между гидрокси-

ацетата натрия при нагревании в этаноле получен

фенилселенадиазолом 6 и 1-α-бром-2,3,4,6-тетра-

соответствующий семикарбазон 8 (схема 4). Целе-

O-ацетил-D-галактопиранозой проводили ана-

вой продукт был выделен с выходом 74% в виде

логично гликозилированию тиадиазола

индивидуального изомера.

(схема 5). 1-β-O-[2-Фтор-4-(1,2,3-cеленадиазол-4-

Окисление семикарбазона 8 до селенадиазола

ил)фенил]-2,3,4-три-O-ацетил-D-галактопираноза

6 проводили с использованием двуокиси селена в

9 была выделена в виде красноватых кристаллов

среде уксусной кислоте при 60°С. Соединение 6

с выходом 25%. Строение галактозида 9 было под-

было получено с выходом 22%. Выделение про-

тверждено спектрами ЯМР ¹Н, ¹³С и ¹⁹F. Сигнал

дукта реакции осложнялось образованием боль-

атома углерода С¹ галактозидного фрагмента на-

шого количества коллоидного селена в ходе ре-

ходится при 99.24 м. д., что указывает на β-кон-

акции. Формирование селенадиазольного кольца

фигурацию полученного продукта реакции [10].

подтверждалось наличием сигнала протона при

Введение атома фтора в ароматическое кольцо не-

9.79 м. д. (сателлиты с ²J_HSe = 42.0 Гц) и сигналов

значительно снижает выход целевого гликозида 9

атомов углерода при 131.86 (С⁵-тиадиазол, ⁴J_CF =

по сравнению с нефторированным аналогом (30%,

4.7 Гц) и 156.38 м. д. (С⁴-тиадиазол, ³J_CF = 3.7 Гц).

[4]). Вместе с тем фторированный продукт оказы-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ 4-(2-ФТОР-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1,2,3-ТИА-

1057

Схема 6.

Схема 7.

вается более чувствительным к действию света и

²J_HSe = 42.0 Гц) и сигналов атомов углерода при

быстро окрашивается в красный цвет за счет вы-

131.85 (С⁵, ⁴J_СF = 4.1 Гц) и 155.90 м. д. (С⁴, ³J_СF =

деления коллоидного селена.

4.1 Гц). Сигнал атома фтора в соединении 12 нахо-

Обнаружив, что при окислении гидразона 8,

дится при -112.15 м. д.

имеющего свободную гидроксильную группу,

Таким образом, окисление гликозилированного

селенадиазол 6 образуется с низким выходом,

семикарбазона 11 протекает более селективно и с

мы попытались изменить последовательность

более высоким выходом, чем окисление соедине-

стадий и вначале получить гликозид на основе

ния 8 с незащищенной гидроксильной группой.

кетона 7, а затем уже в составе гликозида сфор-

В то же время введение атома фтора в фенильное

мировать 1,2,3-селенадиазольное кольцо. В ка-

кольцо увеличивает выход соответствующего кси-

честве углеводной компоненты была исполь-

лозида селенадиазола по сравнению с незамещен-

зована 1-α-бром-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопира-

ным аналогом, где наблюдается образование сме-

ноза. Реакция Кеннигса-Кнорра между кетоном 7

си ксилозидов 4-(4-гидроксифенил)селенадиазола

и 1-α-бром-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопиранозой

и 4-гидроксиацетофенона с выходами 34 и 12%

приводит к образованию ксилозида 10 с выходом

соответственно [4].

31% (схема 6). На основании сигнала атома угле-

Из полученных результатов видно, что введе-

рода С¹ ксилозидного фрагмента при 97.46 м. д.

ние атома фтора в фенильное кольцо агликона не

продукту 10 приписана β-конфигурация.

вносит существенных изменений в методику син-

При взаимодействии гликозида 10 с гидрох-

теза и гликозилирования 4-(4-гидроксифенил)ти-

лоридом семикарбазида в присутствии ацетата

адиазола и незначительно влияет на выходы про-

натрия в качестве основания в этаноле был по-

дуктов. Напротив, в случае синтеза производных

лучен гликозид семикарбазона 11 с выходом 65%

(схема 7). Ксилозидный фрагмент в ходе реакции

Схема 8.

не затрагивался и сохранял β-конфигурацию.

Окисление ксилозида 11 двуокисью селена про-

водили при нагревании в среде уксусной кислоты

в соответствии с методикой [4] (схема 8). Выход

селенадиазола 12 составил 63%. Образование се-

ленадиазольного цикла подтверждается наличи-

ем сигнала протона при 9.58 м. д. (сателлиты с

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1058

СТЕПАНОВА и др.

селенадиазола селективность реакции фториро-

(С^4Ar, ³J_CF= 11.1 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F

ванного семикарбазона с двуокисью селена сильно

-112. 67 м. д.

снижается при наличии в фенильном кольце неза-

4-(2-Фтор-4-метоксифенил)-1,2,3-тиадиазол

щищенной гидроксильной группы и может быть

(1). Смесь 1.00 г (3.9 ммоль) карбэтоксигидразо-

повышена в случае окисления фторированного

на 3 и 12 мл хлористого тионила кипятили 8 ч до

β-арилксилозида.

прекращения выделения газа. Отгоняли избыток

хлористого тионила, остаток затирали с водой.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали,

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С, и ¹⁹F регистрировали

сушили на воздухе и перекристаллизовывали из

на приборе Bruker AVANCE-400 (400.13, 376.7 и

этанола. Выход 0.70 г (85%), т. пл. 130°С. Спектр

100.16 МГц соответственно). Масс-спектры вы-

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 3.90 с (3Н, ОСН₃), 6.79

сокого разрешения снимали на масс-спектрометре

д (1Н, Н^3Ar, J_FН= 12.8 Гц), 6.90 д (1Н, Н^5Ar, J_НН =

Bruker MicrOTOF. Температуры плавления изме-

7.8 Гц), 8.43 д. д (1Н, H^6Ar, J_FН= 8.4, J_НН= 7.8 Гц),

ряли на приборе Boёtius.

8.80 с (1Н, H⁵-тиадиазол). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

Карбэтоксигидразон 2-фтор-4-метоксиацето-

δ_С, м. д.: 55.77 (ОСН₃), 102.17 (С^3Ar, ²J_CF= 25.7 Гц),

фенона (3). Смесь 2.95 г (17.6 ммоль) 2-фтор-4-

110.76 д (С^5Ar, ⁴J_CF= 2.3 Гц), 111.64 д (С^1Ar, ²J_CF=

метоксиацетофенона, 1.98 г (19.0 ммоль) карб-

12.3 Гц), 130.86 д (С⁵-тиадиазол, ⁴J_CF= 4.5 Гц),

этоксигидразина, 0.17 г (1.0 ммоль) п-толуолсуль-

131.77 д (С^6Ar, ³J_CF= 12.8 Гц), 156.42 д (С⁴-тиа-

фокислоты и 30 мл толуола кипятили 8 ч с ловуш-

диазол, J_CF = 3.4 Гц), 160.56 (С², ¹J_CF= 247.7 Гц),

кой Дина-Старка. После прекращения выделения

161.61 (С⁴, ³J_CF=11.5 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃):

воды отгоняли толуол. Остаток затирали с водой,

δ_F-112. 46 м. д.

осадок отфильтровывали и перекристаллизовыва-

4-(2-Фтор-4-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазол

ли из этанола. Выход 2.00 г (31.0%), т. пл. 105°С,

(4). Смесь

5.4 г

4-(2-фтор-4-метоксифенил)-

109°С. анти-Изомер. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

1,2,3-тиадиазола 1 и 30 мл 40%-ной бромистоводо-

δ, м. д.: 1.30 т (3Н, CH₃-этил, J_НН= 7.2 Гц), 2.22

родной кислоты кипятили 48 ч при 122°С. После

с (3Н, СН₃С=N), 3.84 с (3Н, СН₃O), 4.24 к (2Н,

охлаждения реакционной смеси выделившийся

СН₂O-этил, J_НН= 7.2 Гц), 6.61 д. д (1Н, Н^3Ar, J_FН=

осадок отфильтровывали и перекристаллизовыва-

13.2, J_НН= 2.4 Гц), 6.71 д. д (1Н, Н^5Ar, J_НН= 8.8,

ли из водного этанола. Выход 3.22 г (64%), т. пл.

2.4 Гц), 7.48 д. д (1Н, H^6Ar, J_НН= J_FН= 8.8 Гц), 7.87

125°С. Спектр ЯМР ¹H (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 6.80 д.

уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_С, м. д.:

д (1Н, Н^3Ar, J_FН= 26.4, J_НН= 2.8 Гц), 6.81 д. д (1Н,

14.46 (CH₃-этил), 15.85 (СН₃С=N), 55.65 (СН₃О),

Н^5Ar, J_НН= 8.8, 2.8 Гц), 8.09 д. д (1Н, H^6Ar,J_FН=

62.02 (СН₂O-этил), 101.75 д (С^3Ar, ²J_CF= 25.9 Гц),

8.8, J_НН= 8.8 Гц), 9.22 д (1Н, H⁵-тиадиазол, J_FН=

110.19 д (С^5Ar, ⁴J_CF= 2.7 Гц), 119.50 д (С^1Ar, ²J_CF=

2.4 Гц), 10.33 уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С

12.1 Гц), 130.11 д (С^6Ar, ³J_CF= 4.8 Гц), 145.22 (С=N),

(ДМСO-d₆), δ_С, м. д.: 103.73 д (С^3Ar, ²J_CF= 24.0 Гц),

156.93 (С=О), 161.50 д (С^2Ar, ¹J_CF= 247.6 Гц),

109.99 д (С^1Ar, ²J_CF= 12.5 Гц), 112.95 д (С^5Ar, ⁴J_CF=

161.65 д (С^4Ar, ³J_CF=11.1 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F

2.4 Гц), 131.09 д (С⁵-тиадиазол, ⁴J_CF= 4.9 Гц),

(CDCl₃): δ_F -111.99 м. д. син-Изомер. спектр ЯМР

134.28 д (С^6Ar, ³J_CF=10.3 Гц), 156.42 д (С⁴-тиадиа-

¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 1.36 т (3Н, CH₃-этил, J_НН=

зол, ³J_CF= 3.4 Гц), 160.41 д (С^2Ar, ¹J_CF= 246.7 Гц),

7.2 Гц), 2.21 с (3Н, СН₃С=N), 3.82 с (3Н, СН₃О),

160.45 д (С^4Ar, ³J_CF= 12.0 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F

4.33 к (2Н, СН₂O-этил, J_НН= 7.2 Гц), 6.61 д. д (Н^3Ar,

(ДМСO-d₆): δ_F -113.05 м. д.

J_FН= 13.2, J_НН= 2.4 Гц), 6.71 д. д (Н^5Ar, J_НН= 8.8,

1-β-О-[3-Фтор-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фе-

2.4 Гц), 7.61 д. д (H^6Ar, J_НН= J_FН= 8.8 Гц), 7.93 уш. с

нил]-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопираноза

(5).

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_С, м. д.: 14.59

К смеси 2.52 г (12.8 моль) 4-(2-фтор-4-гидрок-

(CH₃-этил), 15.91 (СН₃С=N), 55.70 (СН₃О), 62.06

сифенил)-1,2,3-тиадиазола 4, 2.38 г (7.0 ммоль)

(СН₂O-этил), 101.95 д (С^3Ar, ²J_CF= 26.1 Гц), 110.24

1-α-бром-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопиранозы,

д (С^5Ar, ⁴J_CF= 2.7 Гц), 119.50 д (С^1Ar, ²J_CF= 12.1 Гц),

1.5 г (5.5 ммоль) бромида бензилтриэтиламмония

130.63 д (С^6Ar, ³J_CF= 5.2 Гц), 146.75 (С=N), 156.93

и 60 мл хлороформа прибавляли при перемешива-

(С=О), 161.50 д (С^2Ar, ¹J_CF= 247.6 Гц), 161.65 д

нии раствор 0.86 г (15.3 ммоль) гидроксида калия

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ 4-(2-ФТОР-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1,2,3-ТИА-

1059

в 25 мл воды. Полученную смесь кипятили при

4-(2-Фтор-4-гидроксифенил)-1,2,3-селенади-

перемешивании 6 ч, затем охлаждали и отделяли

азол (6). Смесь 2.84 г (13.5 ммоль) семикарбазона

водный слой. Органический слой промывали 0.6 н.

2-фтор-4-ацетофенона, 1.8 г (16.2 ммоль) диоксида

KOH (2×25 мл), затем 25 мл воды и сушили хлори-

селена и 27 мл уксусной кислоты перемешивали

стым кальцием. После удаления хлороформа оста-

20 ч при 60°С. После этого реакционную массу

ток перекристаллиззовывали из этанола. Выход

разбавляли 80 мл воды и отфильтровывали выпав-

1.11 г (35%), т. пл. 83°С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ,

шие кристаллы. Полученный осадок растворяли

м. д.: 2.13 с (9H, СН₃СО), 3.64 д. д (1Н, H⁵-ксилоза,

в ацетоне, выдерживали 1 ч для коагуляции кол-

J_АВ= 12.0, J_Н5_Н4 = 7.2 Гц), 4.28 д. д (1Н, H⁵-ксилоза,

лоидного селена и фильтровали через слой сили-

J_АВ= 12.0, J_Н5_Н4 = 4.4 Гц), 5.04 д. д. д (1Н, H⁴-кси-

кагеля. Отгоняли ацетон, остаток экстрагировали

лоза, J_Н4_Н5А = 7.2, J_Н4_Н5В = 4.4, J_Н4_Н3 = 7.2 Гц),

горячим гексаном. При испарении раствора обра-

5.21 д. д (1Н, H²-ксилоза, J_Н2_Н1 = 5.6, J_Н2_Н3 = 7.2 Гц),

зовывались кристаллы. Выход 0.73 г (22%), т. пл.

5.27 д. д (1Н, H³-ксилоза, J_Н3_Н2 = J_Н3_Н4 = 7.2 Гц),

124°С. Спектр ЯМР ¹H (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 6.78

5.30 д (1Н, H¹-ксилоза, J_Н1_Н2 = 5.6 Гц), 6.92 д. д (1Н,

д. д (1Н, Н³-фенил, J_FН= 13.2, J_НН= 2.4 Гц), 6.81

Н^2Ar, J_FН= 12.4, J_HH= 1.8 Гц), 7.00 д. д (1Н, Н^6Ar,

д. д (1Н, Н⁵-фенил, J_НН= 8.8, 2.4 Гц), 8.07 д. д

J_НН= 8.8, 1.8 Гц,), 8.45 д. д (1Н, H^5Ar,J_HH= 8.8, J_FН=

(1Н, H⁶-фенил,J_FН= 8.8, J_НН= 8.8 Гц), 9.79 д

8.8 Гц), 8.84 (1Н, H⁵-тиадиазол). Спектр ЯМР ¹³С

(1Н, H⁵-тиадиазол, сателлит J_НSe= 42.0 Гц), 10.32

(CDCl₃), δ_С, м. д.: 20.73 (СН₃СО), 20.77 (СН₃СО),

уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСO-d₆), δ_С,

20.81(СН₃СО), 61.81 (С⁵-ксилоза), 68.21 (С⁴-кси-

м. д.: 103.77 д (С³-фенил, ²J_CF= 24.2 Гц), 111.38 д (С¹-

лоза),

69.65 (С²-ксилоза),

70.14 (С³-ксилоза),

фенил, ²J_CF= 12.3 Гц), 112.86 д (С⁵-фенил, ⁴J_CF=

97.98 (С¹-ксилоза),

105.07 д (С²-фенил, 2JCF =

2.4 Гц), 131.86 д (С⁵-тиадиазол, ⁴J_CF= 4.7 Гц),

25.8 Гц), 113.15 д (С⁶-фенил, ⁴J_CF= 2.9 Гц), 113.88 д

141.66 д (С⁶-фенил, ³J_CF= 9.8 Гц), 156.38 д (С⁴-

(С⁴-фенил, ²J_CF= 11.9 Гц), 131.02 д (С⁵-тиадиазол,

тиадиазол, ³J_CF= 3.7 Гц), 159.97 (С⁴-фенил, ³J_CF=

⁴J_CF= 4.4 Гц), 132.52 д (С⁵-фенил, ³J_CF= 13.0 Гц),

12.2 Гц), 160.47 д (С²-фенил, ¹J_CF= 246.0 Гц).

155.90 д (С⁴-тиадиазол, ³J_CF=3.7 Гц), 158.61 д

Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСO-d₆): δ_F -113.31 м. д.

(С¹-фенил, ³J_CF= 11.4 Гц), 160.18 д (С³-фенил, ¹J_CF=

1-β-О-[3-Фтор-4-(1,2,3-cеленадиазол-4-ил)-

249.1 Гц), 169.35 (С=О), 169.83 (С=О). Спектр

фенил]-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-галактопира-

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -111. 80 м. д.

ноза (9). К смеси 0.64 г (2.6 ммоль) 4-(2-фтор-4-

Семикарбазон

2-фтор-4-гидроксиацето-

гидроксифенил)-1,2,3-селенадиазола

0.54 г

фенона (8). Смесь 2.80 г (18.2 ммоль) 2-фтор-4-

(1.3 ммоль)

1-α-бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-

гидроксиацетофенона, 4.45 г (40.0 ммоль) соляно-

галактопиранозы, 0.28 г (1.0 ммоль) бромида бен-

кислого семикабазида, 3.57 г (43.5 ммоль) ацетата

зилтриэтиламмония и 20 мл хлороформа прибавля-

натрия и 22 мл этанола кипятили при 80°С 48 ч.

ли при перемешивании раствор 0.16 г (2.9 ммоль)

После этого добавляли к реакционной массе 60 мл

гидроксида калия в 5 мл воды. Реакционную массу

воды, отфильтровывали розовые кристаллы и су-

кипятили при перемешивании 8 ч, затем охла-

шили. Выход 2.92 г (76%), т. пл. 174°С. Спектр

ждали и отделяли водный слой. Органический

ЯМР ¹H (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 2.13 с (3Н, СН₃CN,

слой промывали 0.6 н. KOH (2×5 мл), 5 мл воды

J_FH= 2.8 Гц), 6.35 уш. с (2Н, NH₂-амид), 6.56 д. д

и сушили хлористым кальцием. После удаления

(1Н, Н^3Ar, J_FН= 13.4, J_НН= 2.3 Гц), 6.61 д. д (1Н,

хлороформа остаток перекристаллизовывали из

Н^5Ar, J_НН= 8.4, 2.3 Гц), 7.50 д. д (1Н, H^6Ar, J_НН= 8.4,

этанола. Выход 0.19 г (25%), т. пл. 43°С. Спектр

J_FН= 9.2 Гц), 9.29 уш. с (1Н, NН), 10.24 уш. с (1Н,

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 2.04 с (3Н, СН₃СО), 2.11

ОН). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСO-d₆), δ_С, м. д.: 17.9 д

уш. с (6Н, СН₃СО), 2.21 с (3Н, СН₃СО), 4.14-4.29

(СН₃CN, ⁴J_CF= 5.7 Гц), 103.23 д (С³-фенил, ²J_CF=

м (3Н, H⁵-галактоза, H^6АВ), 5.15 д (1Н, H⁴-галак-

24.6 Гц), 112.15 д (С⁵-фенил, ⁴J_CF= 2.2 Гц), 118.38 д

тоза, J_H4_H3 = 7.8 Гц), 5.16 д. д (1Н, H²-галактоза,

(С¹-фенил,²J_CF=11.3 Гц), 130.89 д (С⁶-фенил, ³J_CF=

J_H2_H3 =10.2, J_H2_H1 = 3.6 Гц), 5.50 д (1Н, H¹-галакто-

5.5 Гц), 142.88 д (С=N, ³J_CF= 2.2 Гц), 157.75 (С=О),

за, J_H1_H2 = 3.6 Гц), 6.94 д. д (Н^3Ar, J_FН= 12.4, J_HH=

159.99 д (С⁴-фенил, ³J_CF= 2.0 Гц), 161.16 д (С²-

2.0 Гц), 6.98 д. д (Н^5Ar, J_HH= 8.4, 2.0 Гц), 8.41 д.

фенил,

¹J_CF

255.4 Гц). Спектр ЯМР

¹⁹F

д (H^6Ar,J_FН= J_HH= 8.4 Гц), 9.59 (1Н, H⁵-селена-

(ДМСO-d₆): δ_F -113. 57 м. д.

диазол, сателлит J_НSe= 42.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1060

СТЕПАНОВА и др.

(CDCl₃), δ_С, м. д.: 20.58 (СН₃СО), 20.66 (СН₃СО),

1-β-О-{3-Фтор-4-[1-(2-карбамоилгидразини-

20.75 (СН₃СО), 61.56 (С⁶-галактоза), 66.88 (С⁴-га-

лиден)этил]фенил}-2,3,4-три-O-ацетил-D-кси-

лактоза), 68.45 (С³-галактоза), 71.42 (С²-галактоза),

лопираноза

(11). Смесь

1.11 г

(2.7 ммоль)

70.75 (С⁵-галактоза), 99.24 (С¹-галактоза), 105.28 д

1-β-О-(3-фтор-4-ацетилфенил)-2,3,4-три-O-аце-

(С³-фенил, ²J_CF= 26.3 Гц), 113.27 д (С⁵-фенил, ⁴J_CF=

тил-D-ксилопиранозы 10, 0.45 г (4.0 ммоль) ги-

2.9 Гц), 115.34 (С¹-фенил, ²J_CF= 11.7 Гц), 131.85

дрохлорида семикарбазида и 0.44 г (5.4 ммоль)

д (С⁵-селенадиазол, ⁴J_CF= 4.1 Гц), 140.08 д (С⁶-

ацетата натрия в 20 мл этанола кипятили при 80°С

фенил, ³J_CF= 12.7 Гц), 155.90 д (С⁴-селенадиазол,

при перемешивании 11 ч. После этого реакцион-

³J_CF= 4.1 Гц), 157.81 д (С⁴-фенил, ³J_CF= 11.4 Гц),

ную массу выливали в 60 мл воды. При затирании

160.17 д (С²-фенил, ¹J_CF= 248.7 Гц), 169.38 (С=О),

наблюдалось образование осадка, который от-

фильтровывали и сушили на воздухе. Выход 0.82 г

170.11(С=О), 170.23(С=О), 170.43(С=О). Спектр

(65%), т. пл. 98°С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.:

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -112. 13 м. д.

2.11 с (9H, СН₃СО), 2.24 с (3Н, СН₃С=N), 3.59 д. д

1-β-О-(3-Фтор-4-ацетилфенил)-2,3,4-

(1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ= 12.4, J_Н5_Н4 = 7.2 Гц), 4.24 д.

три-O-ацетил-D-ксилопираноза

(10). К смеси

д (1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ= 12.4, J_Н5_Н4 = 4.4 Гц), 5.02

2.45 г (12.6 ммоль) 2-фтор-4-гидроксиацетофено-

д. д. д (1Н, H⁴-ксилоза, J_Н4_Н5A = 7.2, J_Н4_Н5B = 4.4,

на 7, 2.12 г (6.3 ммоль) 1-α-бром-2,3,4-три-O-аце-

Н4Н³ = 7.2 Гц), 5.17 д. д (1Н, H²-ксилоза, JН2Н1 =

тил-D-ксилопиранозы, 1.37 г (5.0 ммоль) броми-

5.4, J_Н2_Н3 = 7.2 Гц), 5.22 д (1Н, H¹-ксилоза, J_Н1_Н2 =

да бензилтриэтиламмония и 50 мл хлороформа

5.4 Гц), 5.26 д. д (1Н, H³-ксилоза, J_Н3_Н2 = 7.2, J_Н3_Н4 =

прибавляли при перемешивании раствор 0.8 г

7.2 Гц), 6.18 уш. с (2Н, NH₂), 6.77 д. д (1Н, Н^2Ar,

(13.9 ммоль) гидроксида калия в 18 мл воды.

= 12.4, J_HH= 1.6 Гц), 6.81 д. д (1Н, Н^6Ar, J_НН=

FН

Реакционную массу кипятили при перемеши-

8.8, J_HH= 1.6 Гц,), 7.47 д. д (1Н, H^5Ar,J_HH= 8.8, J_FН=

вании 8 ч, затем охлаждали и отделяли водный

8.8 Гц), 8.43 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

слой. Органический слой промывали 0.6 н. KOH

(CDCl₃), δ_С, м. д.: 16.04 д (СН₃С=N,⁴J_CF=5.7 Гц),

(2×20 мл), 20 мл воды и сушили хлористым каль-

20.69 (СН₃СО), 20.74 (СН₃СО), 20.78 (СН₃СО),

цием. После удаления хлороформа, остаток пере-

61.78 (С⁵-ксилоза),

68.21 (С⁴-ксилоза),

69.68

кристаллизовывали из спирта. Выход 0.80 г (31%),

(С²-ксилоза), 70.17 (С³-ксилоза), 97.46 (С¹-ксилоза),

т. пл. 113°С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 2.12

104.96 д (С²-фенил, 2JCF = 26.1 Гц), 112.49 д

с (9H, СН₃СО), 2.62 с (3Н, СН₃СO-фенил), 3.63 д.

(С⁶-фенил, ⁴J_CF= 3.0 Гц), 121.84 д (С⁴-фенил, ²J_CF=

д (1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ= 12.4, J_Н5_Н4 = 6.8 Гц), 4.24

11.6 Гц), 132.20 д (С⁵-фенил, ³J_CF= 4.7 Гц), 143.65

д. д (1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ=12.4, J_Н5_Н4 = 4.6 Гц), 5.01

(С=N), 157.52 (СO-амид), 157.92 д (С¹-фенил, ³J_CF=

д. д. д (1Н, H⁴-ксилоза, J_Н4_Н5A = 6.8, J_Н4_Н5B = 4.6,

11.1 Гц), 160.06 д (С³-фенил, ¹J_CF= 249.9 Гц),

J_Н4_Н3 = 7.2 Гц), 5.17 д. д (1Н, H²-ксилоза, J_Н2_Н1 =

169.34 (С=О),

169.84 (С=О). Спектр ЯМР 19F

5.4, J_Н2_Н3 = 7.2 Гц), 5.24 д. д (1Н, H³-ксилоза, J_Н3_Н2 =

(CDCl₃): δ_F -112.54 м. д.

7.2, J_Н3_Н4 = 7.2 Гц), 5.30 д (1Н, H¹-ксилоза, J_Н1_Н2 =

1-β-О-[3-Фтор-4-(1,2,3-cеленадиазол-4-ил)-

5.4 Гц), 6.77 д. д (1Н, Н^2Ar, J_FН= 12.4, J_HH= 2.4 Гц),

фенил]-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопирано-

6.85 д. д (1Н, Н^6Ar, J_НН= 8.8, J_HH= 2.4 Гц,), 7.90

за (12). К раствору 0.59 г (1.3 ммоль) 1-β-О-{3-

д. д (1Н, H^5Ar,J_HH= 8.8, J_FН= 8.8 Гц). Спектр

фтор-4-[1-(2-карбамоилгидразинилиден)этил]-

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_С, м. д.: 20.73 (СН₃СО), 20.77

фенил}-2,3,4-три-O-ацетил-D-ксилопиранозы

(СН₃СО), 20.81 (СН₃СО), 30.94 (СН₃СO-фенил),

в 10 мл уксусной кислоты прибавляли при пере-

61.72 (С⁵-ксилоза),

68.05 (С⁴-ксилоза),

69.37

мешивании 0.15 г (1.4 ммоль) двуокиси селена,

(С²-ксилоза), 69.85 (С³-ксилоза), 97.46 (С¹-ксилоза),

и полученный раствор перемешивали 8 ч при

105.07 д (С²-фенил, 2JCF = 25.8 Гц), 112.56 д

70°С. После этого реакционную смесь выливали в

(С⁶-фенил, ⁴J_CF= 2.7 Гц), 120.47 д (С⁴-фенил, ²J_CF=

50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (2×

12.9 Гц), 132.52 д (С⁵-фенил, ³J_CF= 4.2 Гц), 158.01 д

10 мл), промывали экстракт 10 мл насыщенного

(С¹-фенил, ³J_CF= 11.4 Гц), 160.18 д (С³-фенил, ¹J_CF=

раствора бикарбоната натрия, 10 мл воды и сушили

249.1 Гц), 169.29 (С=О), 169.75 (С=О),

169.81

сульфатом натрия. На следующий день отфильтро-

(С=О), 194.43 д (С=O-кетон,⁴J_CF= 3.8 Гц). Спектр

вывали через слой силикагеля коагулировавший

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -105.54 м. д.

селен, отгоняли этилацетат, остаток затирали с гек-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

СИНТЕЗ 4-(2-ФТОР-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-1,2,3-ТИА-

1061

саном, фильтровали и сушили на воздухе. Выход

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

0.33 г (63%), т. пл. 73°С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

1. Minkkila A., Myllymaki M.J., Saario S.M., Castillo-

δ, м. д.: 2.10 с (3H, СН₃СО), 2.11 с (3H, СН₃СО),

Mendez J.A., Koskinen A.M.P., Fowler C.J., Leppanen J.,

2.12 с (3H, СН₃СО), 3.63 д. д (1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ=

Nevalainen T. // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44.

12.0, J_Н4_Н5 = 6.8 Гц), 4.27 д. д (1Н, H⁵-ксилоза, J_АВ=

P. 2994. doi 10.10016/j.ejmech.2009.01.007

12.0, J_Н4_Н5 = 4.4 Гц), 5.02 д. д. д (1Н, H⁴-ксилоза,

2. Jadhav A.A., Dhavne V.P., Joshi P.G., Khanna P.K. //

J_Н4_Н5A =6.8, J_Н4_Н5B = 4.4, J_Н4_Н3 = 6.8 Гц), 5.16 д. д

Cogent Chem. 2016. Vol. 2. P. 1144670. doi

(1Н, H²-ксилоза, J_Н2_Н1 = 5.8, J_Н2_Н3 = 6.6 Гц), 5.21

10.1080/23312009.2016.1144670

д (1Н, H¹-ксилоза, J_Н1_Н2 = 5.8 Гц), 5.26 д. д (1Н,

3. Zuo X., Mi N., Fan Z., Zheng Q., Zhang H., Wang H.,

H³-ксилоза, J_Н3_Н2 = 6.6, J_Н3_Н4 = 6.6 Гц), 6.92 д. д

Yang Z. // J. Agric. Food Chem. 2010. Vol. 58. P. 2577.

(1Н, Н^2Ar, J_FН= 12.4, J_HH= 1.2 Гц), 6.97 д. д (1Н,

doi 10.1021/jf902863

Н^6Ar, J_НН= 8.8, J_HH= 1.2 Гц,), 8.40 д. д (1Н, H^5Ar,J_HH

4. Певзнер Л.М., Петров М.Л., Эрхитуева Е.Б., Полу-

= 8.8, J_FН= 8.8 Гц), 9.59 с (1Н, H⁵-селенадиазол,

кеев В.А., Степаков А.В. // ЖОХ. 2019. Т. 89. Вып. 7.

сателлит J_НSe= 42.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

С. 1038; Pevzner L.M., Petrov M.L., Erkhitueva E.B.,

δ_С, м. д.: 20.74 (СН3СО), 20.77 (СН3СО), 20.81

Polukeev V.A., Stepakov A.V. // Russ. J. Gen. Chem.

(СН₃СО), 61.80 (С⁵-ксилоза), 68.22 (С⁴-ксилоза),

2019. Vol. 89. N 7. P. 1398. doi 10.1134/

69.67 (С²-ксилоза),

70.17 (С³-ксилоза),

98.00

S1070363219070089

(С¹-ксилоза), 105.16 д (С²-фенил, ²J_CF=26.1 Гц),

113.11 д (С⁶-фенил, ⁴J_CF= 2.8 Гц), 115.11 д (С⁴-

6. Аbramov M.A., Dehaen W., D’hooge B., Petrov M.L.,

фенил, ²J_CF= 11.4 Гц), 131.85 д (С⁵-селенадиазол,

Smeets S., Toppet S., Voets M. // Tetrahedron. 2000.

⁴J_CF= 4.1 Гц), 139.99 д (С⁵-фенил, ³J_CF= 12.8 Гц),

Vol. 56. P. 3933. doi 10.1016/s0040-4020(00)00315-X

155.90 д (С⁴-селенадиазол, ³J_CF= 4.1 Гц), 157.53 д

7. Karabatsos G.R., Taller R.A. // J. Am. Chem. Soc. 1963.

(С¹-фенил, ³J_CF= 11.2 Гц), 160.20 д (С³-фенил, ¹J_CF

Vol 85. N 22. P. 3624. doi 10.1021/ja00905a020

= 249.9 Гц), 169.33 (С=О), 169.38 (С=О), 169.87

8. Karabatsos G.R., Taller R.A., Vane F.M. // J. Am.

(С=О). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -112.15 м. д.

Chem. Soc. 1963. Vol 85. N 15. P. 2327. doi 10.1021/

ja00898a033

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

9. Karabatsos G.R., Vane F.M., Taller R.A., Hsi N. // J. Am.

Работа выполнена в рамках базовой части госу-

Chem. Soc. 1964. Vol 86. N 16. P. 3351. doi 10.1021/

дарственного задания Министерства образования

ja00898a033

и науки России (№ 4.5554.2017/8.9) с использо-

10. An Investigation of the ¹³C NMR Spectroscopic Data

ванием оборудования Инжинирингового центра

of Monosaccharides and its Application to Structure

Санкт-Петербургского государственного техноло-

Determination. 2016. 43 p.

гического института.

11. Chaplin A. // J. Chem. Soc. Perkin 1. 1974. P. 30. doi

10.1039/P19740000030

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

12. Kees K.L., Musser J.H., Chang J., Skowronek M.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Lewis A.J. // J. Med. Chem. 1986. Vol. 29. P. 2329. doi

интересов.

10.1021/jm0161a031

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020

1062

СТЕПАНОВА и др.

Synthesis of 4-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-1,2,3-thia(selena)-

diazoles and Their Glycoside Derivatives

O. V. Stepanova^a, L. M. Pevznera,*, M. L. Petrov^a, N. P. Stepanova^b,

N. B. Sokolova^a, and A. V. Stepakov^c

^aSt. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St. Petersburg, 190013 Russia

^b I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, 195067 Russia

^c St. Petersburg State University, St. Petersburg, 198504 Russia

*e-mail: pevzner_lm@list.ru

Received January 31, 2020; revised January 31, 2020; accepted February 6, 2020

The Hurd-Mori reaction involving 2-fluoro-4-methoxyacetophenone afforded 2-fluoro-4-hydroxyphe-

nyl-1,2,3-thiadiazole, which was underwent glycosylation with 1-α-bromo-2,3,4-tri-O-acetyl-D-xylopyranose

under the phase transfer catalysis in the water-chloroform system. 2-Fluoro-4-hydroxy-1,2,3-selenadiazole was

obtained by oxidation of 2-fluoro-4-hydroxyacetophenone semicarbazone with selenium dioxide in acetic acid

medium. Glycosylation of 2-fluoro-4-hydroxy-1,2,3-selenadiazole using 1-α-bromo-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-

galactopyranose led to the formation of the corresponding glycoside. An alternative route for the synthesis of

1-β-[3-fluoro-4-(1,2,3-selenadiazol-4-yl)phenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-D-xylopyranose includes the initial obtaining

2-fluoro-4-hydroxyacetophenone xyloside followed by the formation of selenadiazole ring.

Keywords: Hurd-Mori reaction, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,3-selenadiazole, glycosylation, aglycone, phase transfer

catalysis

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 7 2020