ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 8, с. 1199-1206

УДК 547.281.1:547.299:547.435.43

N-ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ

3-АРИЛ-2-ЦИАНОПРОП-2-ЕНТИОАМИДОВ

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

^cНациональный исследовательский центр «Курчатовский институт» - ИРЕА, Москва, 107076 Россия

^dНациональный исследовательский центр «Курчатовский институт», Москва, 123182 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 4 апреля 2020 г.

После доработки 4 апреля 2020 г.

Принято к печати 14 апреля 2020 г.

(Е)-3-Арил-2-цианопроп-2-ентиоамиды легко гидроксиметилируются при нагревании с водно-спиртовым

раствором формальдегида с образованием (E)-3-арил-N-(гидроксиметил)-2-цианопроп-2-ентиоамидов.

Проведен прогнозный анализ биологической активности полученных соединений in silico.

Ключевые слова: 2-цианоэтантиоамид, (Е)-3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамиды, N-гидроксиметилиро-

вание, N-(гидроксиметил)тиоамиды, реакция Манниха

DOI: 10.31857/S0044460X20080077

Продукты конденсации 2-цианоэтантиоамида

первоначального N-гидроксиметилирования с об-

1 с альдегидами - (Е)-3-арил-2-цианоакрилтиоа-

разованием N-(гидроксиметил)тиоамидов 6. Ни

миды 2 (3-арил-2-цианопроп-2-ентиоамиды) - за-

один из интермедиатов 5-7 не был выделен в ин-

рекомендовали себя в качестве легкодоступных

дивидуальном виде.

и многофункциональных исходных реагентов в

Нами изучено взаимодействие формальдегида с

химии S,N-соединений [1-3], в первую очередь,

3-арил-2-цианоакрилтиоамидами 2 в качестве воз-

гетероциклического ряда - производных тиофена,

можного способа получения N-(гидроксиметил)-

тиеноазинов, 1,3,5-тиадиазина и др. [4-11].

тиоамидов 6 - перспективных тиоамидоалкилиру-

Непредельные тиоамиды 2 в условиях реакции

ющих агентов и возможных интермедиатов в син-

Манниха в результате каскадных превращений

тезе конденсированных гетероциклов 1,3,5-тиа-

легко образуют производные гексагидропирими-

диазинового ряда.

до[4,3-b][1,3,5]тиадиазина 3 [12–15] или декаги-

N-(Гидроксиметил)тиоамиды достаточно легко

дропиримидо[4ʹ,5ʹ:4,5]пиримидо[2,1-b][1,3,5]-

образуются из формальдегида и тиоамидов с пер-

тиадиазина 4 [16] (схема 1). Производные 1,3,5-ти-

вичными либо вторичными аминогруппами часто в

адиазина обладают широким спектром биологиче-

присутствии основания [20-28]. Такие соединения

ской активности и практически полезных свойств

обладают повышенной гидрофильностью (в срав-

[10, 11, 17-19], в связи с чем разработка простых

нении с тиоамидами), могут использоваться как

методов получения конденсированных 1,3,5-тиа-

бидентатные лиганды для создания селективных

диазинов является актуальной задачей.

сорбентов для ионов тяжелых металлов [29-31],

На первой стадии, вероятно, протекает N-амино-

как тиоамидоалкилирующие агенты [20, 24-25,

метилирование тиоамидов 2, на второй - цикли-

32-34], а также как реагенты в синтезе произво-

зация N-(аминометил)тиоамидов 5 в пергидропи-

дных 1,3-тиазина 8 [26, 35, 36], 1,2,4-дитиазола 9

римидины 7, на третьей - замыкание 1,3,5-тиа-

с выраженным фунгицидным действием [37-39],

диазинового цикла. Однако нельзя исключать и

6H-1,3,5-оксатиазина 10 [27, 40], 4H-1,3,5-дити-

1199

1200

ДОЦЕНКО и др.

Схема 1.

Схема 2.

азина

11 [41, 42], 4H-1,3,5-тиадиазина 12 [43],

тил)тиоамиды 6 обладают чуть более интенсивной

тиазолидина 13 [44] (схема 2). Кроме того, N-(ги-

окраской, чем исходные соединения 2. Умерен-

дроксиметил)тиоамиды обнаруживают антибакте-

ные выходы (46-60%) можно объяснить заметно

риальные [22, 45, 46], антилепрозные свойства [47]

большей (в сравнении с исходными тиоамидами

и являются ключевыми интермедиатами в синтезе

2) растворимостью соединений в водно-спирто-

ряда биологически активных веществ [23, 48-50].

вой среде, а также протеканием побочной реакции

сольволиза (ретро-Кнёвенагеля) исходных акрил-

Нами установлено, что непредельные тиоа-

тиоамидов 2. Добавление как основных (K₂CO₃),

миды 2a-д легко реагируют с избытком водного

так и кислотных (водн. HCl) катализаторов приво-

37%-ного формалина при нагревании в EtOH в

дит к осмолению реакционной массы.

отсутствие катализаторов с образованием ранее

не описанных в литературе продуктов N-гидрок-

Строение полученных соединений подтверж-

симетилирования 6a-д (схема 3). N-(Гидроксиме-

дено данными ЯМР, ИК спектроскопии и ВЭЖХ-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

N-ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ

1201

Схема 3.

Схема 4.

МС. В спектрах ЯМР ¹H соединений 6 наблюдают-

согласно данным ВЭЖХ-МС и ЯМР, труднораз-

ся характерные сигналы: синглет протона Ar-CH=

делимую смесь исходного соединения 2а, N-(ги-

при 7.90-8.09 м. д., уширенный сигнал протона

дроксиметил)тиоамида 6а, тиоамида 14 и 1Н-бен-

NH при 10.22-10.99 м. д., мультиплет протонов

зотриазол-1-илметанола 15 (схема 4) [56].

группы СН₂ (5.00-5.07 м. д.) и триплет протона

С целью первичной оценки перспектив прак-

группы OH (5.87-6.33 м. д.). В ИК спектрах об-

тического использования соединения 6a-д были

наруживаются полосы поглощения, соответству-

подвергнуты анализу in silico на сходство с ле-

ющие валентным колебаниям связей N-H, O-H и

карственными препаратами (drug-likeness). Были

сопряженной связи C≡N.

спрогнозированы параметры ADMET (Absorption,

Получение и использование N-(1Н-бензотриа-

Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) и

зол-1-илметил)тиоамидов как эффективных тио-

предполагаемая биологическая активность. Для

амидоалкилирующих агентов описано в работах

расчетов использовали программные продукты:

[51-55]. При попытке получить N-(1Н-бензотри-

OSIRIS Property Explorer [57], SwissADME [58],

азол-1-илметил)-3-(2-хлорфенил)проп-2-ентиоа-

admetSAR [59], Molinspiration Property Calculation

мид 14 при кратковременном кипячении 1Н-бен-

Service [60], AntiBac-Pred [61] и PASS Online [62,

зотриазола, тиоамида 2а и HCHO в EtOH нами

63]. Сервис OSIRIS Property Explorer был исполь-

получен продукт реакции, представляющий,

зован для оценки сLogP (меры липофильности),

Таблица 1. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 6а-д, вычисленные с помощью сервиса

OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^a

Физико-химические параметры

№

сLogP

LogS

TPSA^б

drug likeness^в

drug Score^г

1.86

-4.26

252

88.14

-3.25

0.071

6б

1.86

-4.26

252

88.14

-3.03

0.072

6в

0.44

-3.2

208

101.2

-4.32

0.059

6г

1.15

-3.56

261

91.38

-8.22

0.056

6д

0.84

-3.24

264

117.6

-3.26

0.08

^aЗнак «±» указывает на прогнозируемую умеренно-высокую токсичность, «+» - высокий риск токсичности. A - Мутагенность,

B - канцерогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

^б Topological Polar Surface Area, площадь топологической полярной поверхности.

^в Сходство с лекарственными препаратами.

^г Фармакологический потенциал соединения.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1202

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 2. Расчетные параметры ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) для соединений

6а-д

Ингибирование цитохромов Р450*

Острая

Проник-

Тест

токсичность

№

новение через

Эймса^a

(крысы) LD₅₀,

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

ГЭБ^a

log[1/(моль/кг)]

2.4684

0.8544

0.8122

0.5363

6б

2.5466

0.8624

0.8406

0.5128

6в

2.6156

0.8999

0.8577

0.5790

6г

2.5859

0.7173

0.6971

0.5214

6д

2.5286

0.8789

0.7855

0.5061

^aЗнаки «+» или «-» означают наличие или отсутствие эффекта, число - вероятность эффекта в долях от единицы.

logS (растворимости), TPSA (Topological Polar

барьер (ГЭБ) (кроме соединения 6д, табл. 2). Со-

Surface Area, площади топологической полярной

гласно расчету с использованием admetSAR [59],

поверхности), рисков побочных эффектов (мута-

все соединения относятся к III категории по кри-

генные, онкогенные, репродуктивные эффекты),

териям острой пероральной токсичности US EPA

параметра drug-likeness, а также общей оценки

(500 мг/кг < LD₅₀ < 5000 мг/кг). Расчеты также по-

фармакологического потенциала соединения (drug

казывают незначительную вероятность мутаген-

score) [57]. Был проведен первичный анализ струк-

ного/канцерогенного эффекта в тесте Эймса (кро-

туры на соответствие «правилу пяти» К. Липински

ме соединений 6в, д). Расчет с использованием

(сLogP ≤ 5.0, молекулярная масса (M) ≤ 500, TPSA ≤

сервиса Molinspiration Property Calculation Service

140, число акцепторов водородных связей ≤ 10,

указывают на наиболее вероятную активность со-

доноров ≤ 5) [64-66]. Расчетные данные, получен-

единений 6г, д в качестве ингибиторов киназ (ин-

ные с помощью сервиса OSIRIS Property Explorer,

декс Molinspiration bioactivity score -0.24).

представлены в табл. 1.

Расчет вероятной антибактериальной активно-

Как видно из представленных результатов, со-

сти с помощью сервиса AntiBac-Pred [61] указыва-

единения 6a-д демонстрируют соответствие кри-

ет на вероятную активность соединения 6г в отно-

териям «правила пяти» Липински по параметрам

шении патогенных грамположительных бактерий

растворимости, липофильности, TPSA и молеку-

Nocardia transvalensis [показатель confidence (С)

лярной массы. Однако для всех соединений рас-

0.34, рассчитывается как превышение вероятно-

четы дают низкие оценки фармакологического

сти активности над вероятностью неактивности,

P_A > P_I]. По данным, полученным с использовани-

потенциала соединения (drug score) и сходства с

известными лекарственными препаратами (drug-

ем сервиса PASS Online [62, 63], для соединений

likeness); кроме того, прогнозируются высокие

6а, б, г, д ожидается противоопухолевое действие

риски токсичности. Расчет параметров ADMET

(ингибирование тирозинкиназ с вероятностью

[58, 59] дает для всех соединений прогноз хоро-

0.77-0.87).

шей гастроэнтеральной абсорбции и возможно-

Таким образом, (Е)-3-арил-2-цианопроп-2-ен-

сти проникновения через гематоэнцефалический

тиоамиды легко реагируют с формальдегидом

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

N-ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ

1203

с образованием (E)-3-арил-N-(гидроксиметил)-

10.98-10.99 м (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

2-цианопроп-2-ентиоамидов. Прогноз биологиче-

235.1 [M - H₂O + H]⁺, 331.1 [M + ДМСО + H]⁺,

ской активности показал невысокие перспекти-

487.3 [2M -H₂O + H]⁺, 522.5 [2M + NH₄]⁺, 741.5

вы включения синтезированных соединений в их

[3M - H₂O + H]⁺. Найдено, %: С 52.17; H 3.71; N

дальнейший биоскрининг. Реакции тиоамидоалки-

11.16. С₁₁Н₉ClN₂ОS. Вычислено, %: С 52.28; H

лирования с участием полученных соединений и

3.59; N 11.08. M_выч 252.72.

перспективы их использования в агрохимии в на-

(E)-N-(Гидроксиметил)-3-(4-хлорфенил)-2-

стоящее время изучаются.

цианопроп-2-ентиоамид (6б). Выход 46%, оран-

жевый порошок. ИК спектр, ν, см^-1: 3390, 3325

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(O-H, N-H), 2222 (C≡N). Спектр ЯМР ¹Н (200 МГц,

Спектры ЯМР ¹Н записаны на спектрометрах

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.00-5.06 м (2H, СH₂), 6.32

Bruker DPX-400 (400.40 MГц) и Bruker WP200

т (1H, OH, ³J = 7.1 Гц), 7.64 д (2H, H^3,5Ar, ³J =

(199.97 МГц) в ДМСО-d₆ или в CDCl₃. Внутрен-

8.6 Гц), 7.90 с (1H, CH=), 7.92 д (2H, H^2,6Ar, ³J =

ний стандарт - ТМС или остаточные сигналы рас-

8.6 Гц), 10.90-10.92 м (1H, NH). Спектр ЯМР ¹Н

творителя. ИК спектры записаны на спектрометре

(400 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 4.29 т (1H, OH, ³J =

ИКС-29 в вазелиновом масле. ВЭЖХ-МС анализ

8.4 Гц), 5.22-5.26 м (2H, СH₂), 7.49 д (2H, H^3,5Ar,

проведен на жидкостном хроматографе Shimadzu

³J = 8.6 Гц), 7.93 д (2H, H^2,6Ar, ³J = 8.6 Гц), 8.59-8.62

LC-10AD с детекторами Shimadzu SP D-10A UV-

м (1H, NH), 8.72 с (1H, CH=). Масс-спектр, m/z

Vis (254 нм) и Sedex 75 ELSD, совмещенном с

(I_отн, %): 235.3 [M - H2O + H]+, 253.1 [M + H]+,

масс-спектрометром PE SCIEX API 150EX, метод

331.1 [M + ДМСО + H]⁺, 487.3 [2M - H₂O + H]⁺,

ионизации - ES-API. Элементный анализ выпол-

522.3 [2M + NH₄]⁺. Найдено, %: С 52.26; H 3.63;

нен на C,H,N-анализаторе Carlo Erba 1106. Чи-

N 11.05. С₁₁Н₉ClN₂ОS. Вычислено, %: С 52.28; H

стоту полученных соединений контролировали

3.59; N 11.08. M_выч 252.72.

методом ТСХ на пластинах Silufol UV254, элюент -

(E)-N-(Гидроксиметил)-3-(фуран-2-ил)-2-ци-

ацетон-гексан (1:1), проявитель - пары иода, УФ

анопроп-2-ентиоамид (6в). Выход 54%, оран-

детектор.

жево-коричневый порошок. ИК спектр, ν, см^-1:

Исходные (Е)-3-арил-2-цианопроп-2-ентиоами-

3420, 3210 (O-H, N-H), 2215 (C≡N). Спектр ЯМР

ды 2 получали при взаимодействии 2-цианоэтан-

¹Н (200 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.00-5.04 м (2H,

тиоамида 1 [67] с ароматическими альдегидами в

СH₂), 6.20 т (1H, OH, ³J = 7.2 Гц), 6.83-6.84 м (1H,

присутствии каталитических количеств Et₃N [68].

H^4фурил), 7.41 д (1H, H^3фурил, ³J = 3.7 Гц), 7.90 с (1H,

Общая методика получения (E)-3-арил-N-

CH=), 8.13-8.14 м (1H, H^5фурил), 10.63-10.64 м (1H,

(гидроксиметил)-2-цианопроп-2-ентиоамидов

NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 209.1 [M + H]⁺,

6а-д. К суспензии 0.5 г непредельного тиоамида

269.3 [M -H₂O + ДМСО + H]⁺, 287.1 [M + ДМСО +

2а-д в 3-4 мл EtOH добавляли равный объем 37%-

H]⁺, 399.1 [2M - H₂O + H]⁺, 434.4 [2M + NH₄]⁺,

ного водного раствора НСНО. Смесь кипятили 3-

607.5 [3M - H₂O + H]⁺. Найдено, %: С 51.87; H

5 мин. При охлаждении из образовавшегося свет-

3.93; N 13.46. С₉Н₈N₂О₂S. Вычислено, %: С 51.91;

ло-красного раствора кристаллизовался продукт

H 3.87; N 13.45. M_выч 208.24.

реакции, который отфильтровывали на фильтре

(E)-N-(Гидроксиметил)-3-[(4-диметиламино)-

Шотта, промывали охлажденным EtOH и сушили.

фенил]-2-цианопроп-2-ентиоамид

(6г).

Вы-

Получали аналитически чистые образцы соедине-

ход 60%, красные кристаллы. Спектр ЯМР ¹Н

ний 6а-д.

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.02-5.05 м (2H,

(E)-N-(Гидроксиметил)-3-(2-хлорфенил)-

СH₂), 6.07 т (1H, OH, ³J = 7.1 Гц), 6.82 д (2H,

2-цианопроп-2-ентиоамид

(6а). Выход

49%,

H^3,5Ar, ³J = 8.8 Гц), 7.87 д (2H, H^2,6Ar, ³J = 8.8 Гц),

оранжевые кристаллы. ИК спектр, ν, см^-1: 3415,

7.96 с (1H, CH=), 10.31-10.32 м (1H, NH). Масс-

3300-3210 (O-H, N-H), 2222 (C≡N). Спектр ЯМР

спектр, m/z (I_отн, %): 262.3 [M + H]⁺, 379.5 [M +

¹Н (200 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.02-5.07 м (2H,

ДМСО + K]⁺, 397.3 [M + H₂O + ДМСО + K]⁺, 523.3

СH₂), 6.33 т (1H, OH, ³J = 7.0 Гц), 7.49-7.67 м

[2M + H]⁺. Найдено, %: С 59.70; H 5.83; N 16.11.

(3H, H_Ar), 7.96-7.99 м (1H, H_Ar), 8.09 с (1H, CH=),

С₁₃Н₁₅N₃ОS. Вычислено, %: С 59.74; H 5.79; N

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1204

ДОЦЕНКО и др.

16.08. M_выч 261.34.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(E)-3-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-N-(ги-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

дроксиметил)-2-цианопроп-2-ентиоамид

(6д).

интересов.

Выход 51%, желтый порошок. Спектр ЯМР ¹Н

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.06-5.07 м (2H,

СH₂), 5.87 т (1H, OH, ³J = 7.0 Гц), 6.89 д (1H, H^5Ar,

1. Литвинов В.П. // Усп. хим. 1999. Т. 68. № 9. С. 817;

³J = 8.4 Гц), 7.40 д (1H, H^6Ar, ³J = 8.4 Гц), 7.71 с (1H,

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 1999. Vol. 68. N 9.

H^3Ar), 8.03 с (1H, CH=), 10.02 уш. с (1Н, ArOH),

P. 737. doi 10.1070/RC1999v068n09ABEH000533

2. Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. //

10.22-10.23 м (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн,

Усп. хим. 2018. Т. 87. № 9. С. 1; Dyachenko V.D.,

%): 265.3 [M + H]⁺, 382.3 [M + NH₄]⁺, 546.3 [2M +

Dyachenko I.V., Nenajdenko V.G. // Russ. Chem. Rev.

NH₄]⁺. Найдено, %: С 54.61; H 4.55; N 10.66.

2018. Vol. 87. N 1. P. 1. doi 10.1070/RCR4760

С₁₂Н₁₂N₂О₃S. Вычислено, %: С 54.53; H 4.58; N

3. Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д., Дя-

10.60. M_выч 264.30.

ченко И.В., Ненайденко В.Г. α-Цианотиоацетамид.

Взаимодействие

3-(2-хлорфенил)-2-циано-

М.: Техносфера, 2018. 224 с.

проп-2-ентиоамида

2а с формальдегидом

4. Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 11.

1Н-бензотриазолом. К суспензии

500 мг

С. 2123; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998.

(2.25 ммоль) соединения 2а и 270 мг (2.27 ммоль)

Vol. 47. N 11. P. 2053. doi 10.1007/BF02494257

1H-бензотриазола в 5 мл 96%-ного этанола при

5. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. //

перемешивании добавляли избыток (1.0 мл) 37%-

ХГС. 1999. № 5. С. 579; Litvinov V.P., Krivokolys-

ko S.G., Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd.

ного водного раствора формальдегида. Смесь

1999. Vol. 35. N 5. P. 509. doi 10.1007/BF02324634

кипятили 5 мин, из образовавшегося светло-крас-

6. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

ного раствора при охлаждении через ~15 мин

Изв. АН. Сер. хим. 2005. № 4. С. 847; Litvinov V.P.,

выпадал осадок, который отфильтровывали, про-

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

мывали этанолом и сушили. Получили 379 мг

2005. Vol. 54. N 4. P. 864. doi 10.1007/s11172-005-

оранжевого порошка, который, по данным ЯМР

0333-1

¹Н, представляет собой смесь N-(гидроксиметил)

7. Литвинов В.П. // Рос. хим. ж. 2005. Т. 49. № 6. С. 11.

тиоамида 6а (~ 37 мол%), 1-Н-бензотриазол-1-ил-

8. Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv.

метанола 15 (~ 40 мол%), исходного тиоамида 2а

Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117. doi 10.1016/

(~ 14 мол%) и продукта аминометилирования 14

S0065-2725(06)93003-7

(~ 9 мол%). Идентифицированные сигналы компо-

9. Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7. С. 645;

нентов смеси в спектре ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМ-

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75. N 7.

СО-d₆), δ, м. д.: соединение 2а, 8.27 с (1Н, CH=),

P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619

9.73 уш. с (CSNH₂), 10.25 уш. с (CSNH₂); соедине-

10. Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. //

ние 6а, 5.03-5.07 м (2H, СH₂), 6.32 м (1H, OH), 8.10 с

ХГС. 2015. Т. 51. № 2. С. 109; Dotsenko V.V., Fro-

(1H,CH=), 10.98-10.99 м (1H, NH); 1-Н-бензотриа-

lov K.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

зол-1-илметанол 15, 6.02 д (2H, CH₂OH, ³J = 7.0 Гц),

Compd. 2015. Vol. 51. N 2. P. 109. doi 10.1007/s10593-

015-1668-7

7.19 т (1H, OH, ³J = 7.0 Гц), 8.06 д (1H, H^4Ar, ³J =

11. Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хруста-

8.6 Гц); соединение 14, 6.60 д (2H, CH₂NH, ³J =

лева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. // Изв.

5.1 Гц), 8.17 с (1H, CH=), 11.66 (1H, CH₂NH, ³J =

АН. Сер. хим. 2019. № 4. С. 691; Dotsenko V.V., Fro-

5.1 Гц). Масс-спектр, m/z: 120.4 [M (BtH) + H]⁺,

lov K.A., Chigorina E.A., Khrustaleva A.N., Bibik E.Yu.,

150.1 [M (15) + H]⁺, 223.3 [M (2а) + H]⁺, 331.1

Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2019. Vol. 68.

[M (6a) +ДМСО + H]⁺, 354.1 [M (14) + H]⁺, 487.0

N 4. P. 691. doi 10.1007/s11172-019-2476-5

[2M (6а) - H₂O + H]⁺, 522.2 [2M (6а) + NH₄]⁺, 709.2

12. Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. //

[2M (14) + H]⁺, 1062.2 [3M (14) + H]⁺.

ХГС. 2012. № 4. С. 689; Dotsenko V.V., Frolov K.A.,

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖА

Vol. 48. N 4. P. 642. doi 10.1007/s10593-012-1038-7

Работа выполнена при финансовой поддержке

13. Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г.,

Министерства образования и науки Российской

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 2009. № 7.

Федерации (тема 0795-2020-0031).

С. 1436; Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

N-ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ

1205

Litvinov V.P., // Russ. Chem. Bull. 2009. Vol. 58. N 7.

P. 305. doi 10.1134/S1070363216020171

P. 1479. doi 10.1007/s11172-009-0199-8

29. Liu C.Y., Hu C.C., Yeh K.Y., Chen M.J. // Fresenius J.

14. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

Anal. Chem. 1991. Vol. 339. N 12. P. 877. doi 10.1007/

Изв. АН. Сер. хим. 2007. № 7. С. 1420; Dotsen-

BF00321669

ko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Russ. Chem.

30. Liu C.Y., Chang H.T., Hu C.C. // Inorg. Chim. Acta.

Bull. 2007. Vol. 56. N 7. P. 1474. doi 10.1007/s11172-

1990. Vol. 172. N 2. P. 151. doi 10.1016/S0020-

007-0226-6

1693(00)80850-6

15. Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

31. Liu C.Y., Chen M.J., Chai T.J. // J. Chromatogr. (A).

Chernega A.N., Litvinov V.P. // Monatsh. Chem. 2006.

1991. Vol. 555. N 1-2. P. 291. doi 10.1016/S0021-

Bd 137. N 8. S. 1089. doi 10.1007/s00706-006-0512-2

9673(01)87192-2

16. Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

32. Мартинович Ю.А., Рамш С.М., Хамуд Ф., Фунда-

ХГС. 2012. № 10. С. 1668; Frolov K.A., Dotsenko V.V.,

менский В.С., Гуржий В.В., Захаров В.И., Храбро-

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013.

ва Е.С. // ЖОрХ. 2018. Т. 54. Вып. 6. С. 876;

Vol. 48. N 10. P. 1555. doi 10.1007/s10593-013-1173-9

Martinovich Y.A., Ramsh S.M., Hamoud F., Funda-

17. Shobana N., Farid P. // Compr. Heterocycl. Chem. III.

menskii V.S., Gurzhii V.V., Zakharov V.I., Khrabrova E.S. //

2008. Vol. 9. P. 457. doi 10.1016/B978-008044992-

Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54. N 6. P. 878. doi

0.00809-9

10.1134/S107042801806009X

18. Bermello J.C., Piñeiro R.P., Fidalgo L.M., Cabrera H.R.,

33. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Синтезы

Navarro M.S. // The Open Med. Chem. J. 2011. Vol. 5.

азотсодержащих гетероциклических соединений на

P. 51. doi 10.2174/1874104501105010051

основе амидоалкилирующих агентов. Киев: Наукова

19. Rodríguez H., Suárez M., Albericio F. // Molecules.

думка, 1992. 176с.

2012. Vol. 17. N 7. P. 7612. doi 10.3390/

34. Лазарев Д.Б., Рамш С.М., Иваненко А.Г. // ЖОХ.

molecules17077612

2000. Т. 70. Вып. 3. С. 475; Lazarev D.B., Ramsh S.M.,

20. Хамуд Ф., Рамш С.М., Фундаменский В.С., Гур-

Ivanenko A.G. // Russ. J. Gen. Chem. 2000. Vol. 70.

жий В.В., Брусина М.А., Архипова Н.Г., Седуно-

N 3. P. 442.

ва П.А., Медведский Н.Л., Храброва Е.С. // ЖОрХ.

35. Simon L., Talpas G.S., Fülöp F., Bernáth G., Sohár P. //

2016. Т. 52. Вып. 1. С. 127; Hamoud F., Ramsh S.M.,

Acta Chim. Hung. 1985. Vol. 118. N 1. P. 37.

Fundamenskii V.S., Gurzhii V.V., Brusina M.A.,

36. Giordano C. // Synthesis. 1972. Vol. 1972. N 1. P. 34.

Arkhipova N.G., Sedunova P.A., Medvedskii N.L.,

doi 10.1055/s-1972-21822

Khrabrova E.S. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52.

37. Böhme H., Ahrens K.H. // Tetrahedron Lett. 1971.

N 1. P. 121. doi 10.1134/S1070428016010231

Vol. 12. N 2. P. 149. doi 10.1016/S0040-4039(01)96382-8

21. Yamada T., Nobuhara Y., Yamaguchi A., Ohki M. // J.

38. Böhme H., Ahrens K.H. // Arch. Pharm. 1974. Vol. 307.

Med. Chem. 1982. Vol. 25. N 8. P. 975. doi 10.1021/

N 11. P. 828. doi 10.1002/ardp.19743071104

jm00350a018

39. Böhme H., Ahrens K.H. US Pat. 3718659 (1973).

22. Yamamoto S., Toida I., Watanabe N., Ura T. //

40. Giordano C., Belli A., Erbea R., Panossian S. //

Antimicrob. Agents Сhemother. 1995. Vol. 39. N 9.

Synthesis. 1979. Vol. 1979. N 10. P. 801. doi 10.1055/s-

P. 2088. doi 10.1128/AAC.39.9.2088

1979-28836

23. Pastor A., Machelart A., Li X., Willand N., Baulard A.,

41. Giordano C., Belli A. // Synthesis. 1977. Vol. 1977. N 3.

Brodin P., Gref R., Desmaёle D. // Org. Biomol. Chem.

P. 193. doi 10.1055/s-1977-24319

2019. Vol. 17. N 20. P. 5129. doi 10.1039/C9OB00680J

42. Giordano C., Belli A., Bellotti V. // Synthesis. 1978.

24. Böhme H., Hotzel H.-H. // Arch. Pharm. 1967. Vol. 300.

Vol. 1978. N 6. P. 443. doi 10.1055/s-1978-24774

N 3. P. 241. doi 10.1002/ardp.19673000309

43. Giordano C., Belli A., Bellotti V. // Synthesis. 1975.

25. Böhme H., Ahrens K.H., Hotzel H.-H. // Arch.

Vol. 1975. N 4. P. 266. doi 10.1055/s-1975-23728

Pharm. 1974. Vol. 307. N 10. P. 748. doi 10.1002/

44. Böhme H., Matusch R., Tippmann E. // Arch.

ardp.19743071004

Pharm. 1976. Vol. 309. N 9. P. 761. doi 10.1002/

26. Trivedi J.P., Sanghvi J.S. // J. Ind. Chem. Soc. 1978.

ardp.19763090914

Vol. 55. N 2. P. 195.

45. Plech T., Wujec M., Kosikowska U., Malm A.,

27. Giordano C., Belli A. // Synthesis. 1975. Vol. 1975.

Barylka M., Chalas A., Kapron B. // Lett. Drug

N 12. P. 789. doi 10.1055/s-1975-23928

Design Discovery. 2012. Vol. 9. N 6. P. 633. doi

28. Калдрикян М.А., Минасян Н.С., Мелик-Оганджа-

10.2174/157018012800673056

нян Р.Г. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 2. С. 277;

46. Mazzone G., Bonina F., Blandino G. // Farmaco. 1981.

Kaldrikyan M.A., Minasyan N.S., Melik-Ogandza-

Vol. 36. N 12. P. 1004

nyan R.G. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 2.

47. Shepard C.C., Jenner P.J., Ellard G.A., Lancaster R.D. //

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1206

ДОЦЕНКО и др.

Int. J. Lepr. 1985. Vol. 53. N 4. P. 587.

Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic,

48. Chaturvedi S.C., Bhatia A., Sharma A., Mishra S.H. //

2002. www.molinspiration.com

Ind. J. Pharm. Sci. 1984. Vol. 46. N 1. P. 10.

61. Way2Drug, AntiBac-Pred. Avail. Laboratory for

49. Wijma J., Van Daalen J.J., Daams J., Van Deursen F.W. //

Structure-Function Based Drug Design, Institute of

J. Agric. Food Chem. 1970. Vol. 18. N 4. P. 674. doi

Biomedical Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. http://

10.1021/jf60170a013

way2drug.com/antibac/

50. El Barbary A.A., Hammouda H.A. // Arch. Pharm. 1984.

62. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Ру-

Vol. 317. N 6. P. 547. doi 10.1002/ardp.19843170611

дик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Порой-

51. Katritzky A. R., Denisko O., Lang H. // Tetrahedron.

ков В.В. // ХГС. 2014. № 3. С. 483; Filimonov D.A.,

1995. Vol. 51. N 32. P. 8703. doi 10.1016/0040-

Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii

4020(95)00483-O

D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chem. Heterocycl.

52. Katritzky A.R., Huang T.B., Voronkov M.V., Wang M.,

Compd. 2014. Vol. 50. N 3. P. 444. doi 10.1007/s10593-

Kolb H. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 25. P. 8819.

014-1496-1

doi 10.1021/jo001160w

63. PASS Online. Laboratory for Structure-Function

53. Katritzky A.R., Celik I., Abdel-Fattah A.A.A. //

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

Synthesis. 2007. Vol. 2007. N 11. P. 1655. doi 10.1055/

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.pharmaexpert.ru/

s-2007-966064

passonline/predict.php

54. Katritzky A.R., Drewniak M. // Tetrahedron Lett.

64. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

1988. Vol. 29. N 15. P. 1755. doi 10.1016/S0040-

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

4039(00)82034-1

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

55. Katritzky A.R., Drewniak M., Lue P. // J. Org. Chem.

65. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

1988. Vol. 53. N 25. P. 5854. doi 10.1021/jo00260a011

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

56. Denisko O.V., Bischoff L., Wang M., Lu P., Zakarian A.

66. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

In: Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis.

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

2018. doi 10.1002/047084289X.rn00357.pub3

10.1016/j.addr.2012.09.019

57. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia

67. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Половинко В.В.,

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

chemistry.org/prog/peo/

Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 2. С. 328; Dotsen-

58. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Reports. 2017.

ko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V., Litvinov V.P. //

Vol. 7. Article N 42717. doi doi 10.1038/srep42717

Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. P. 309. doi

59. Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

10.1007/s10593-012-0991-5

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

68. Brunskill J.S.A., De A., Ewing D.F. // J. Chem. Soc.

N 11. P. 3099-3105. doi 10.1021/ci300367a

Perkin Trans. 1. 1978. N 6. P. 629. doi 10.1039/

60. Molinspiration Property Calculation Service.

P19780000629

N-Hydroxymethylation of 3-Aryl-2-cyanoprop-2-enethioamides

V. V. Dotsenkoa,b,*, E. A. Chigorinac,d, and S. G. Krivokolysko^a

^aKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^b North Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

^c National Research Center “Kurchatov Institute” - IREA, Moscow, 107076 Russia

^dNational Research Center “Kurchatov Institute”, Moscow, 123182 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Received April 4, 2020; revised April 4, 2020; accepted April 14, 2020

Hydroxymethylation of (E)-3-aryl-2-cyanoprop-2-enethioamides with an aqueous alcohol solution of

formaldehyde afforded (E)-3-aryl-N-(hydroxymethyl)-2-cyanoprop-2-enethioamides. The predictive analysis

of the biological activity of the obtained compounds in silico was carried out.

Keywords: 2-cyanoethanethioamide, (E)-3-aryl-2-cyanoprop-2-enethioamides, N-hydroxymethylation, N-(hy-

droxymethyl)thioamides, Mannich reaction

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020