ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 8, с. 1207-1215

УДК 547.461.3:547.518:547.724.1

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ДИЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 8-(ДИАЛКИЛАМИНО)-3-АРИЛ-

6-ОКСО-2,4-ДИЦИАНОБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-2,4-

ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

А. А. Исраилова^a, А. М. Магеррамов^a

^aБакинский государственный университет, ул. Академика З. Халилова 23, Баку, AZ1148 Азербайджан

^bКубанский государственный университет, Краснодар, 350040 Россия

^cСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

*e-mail: arif_ismiev@mail.ru

Поступило в Редакцию 3 января 2020 г.

После доработки 25 февраля 2020 г.

Принято к печати 28 февраля 2020 г.

Каскадным взаимодействием 2 экв. фурфурола (либо эквимольных количеств фурфурола и ароматиче-

ского альдегида) со вторичными аминами и этилцианоацетатом получены диэтиловые эфиры 8-(диалки-

ламино)-3-арил-6-оксо-2,4-дицианобицикло[3.2.1]октан-2,4-дикарбоновой кислоты с выходами 37-54%.

Изучена противомикробная активность ряда полученных соединений in vitro, проведен анализ биологи-

ческой активности in silico. Полученные производные бицикло[3.2.1]октана неактивны или проявляют

слабую фунгицидную активность, но обнаруживают заметный бактерицидный эффект.

Ключевые слова: фурфурол, соли Стенхауза, реакция Назарова, перегруппировка аза-Пианкателли,

бицикло[3.2.1]октан

DOI: 10.31857/S0044460X20080089

Соединения с бицикло[3.2.1]октановым фраг-

соединений [14-18], мы решили изучить возмож-

ментом являются объектом постоянного внимания

ность получения функциональных производных

исследователей [1, 2]. За последние 5 лет появил-

бицикло[3.2.1]октана последовательным взаимо-

ся ряд работ (см., например, [3–7]), посвященных

действием фурфурола с вторичными аминами и

разработке новых подходов к синтезу замещенных

циануксусным эфиром, а также исследовать био-

производных бицикло[3.2.1]октана. Такое внима-

логическую активность полученных соединений.

ние обусловлено, в первую очередь, интересным

Ранее нами было показано, что аналогичная реак-

и достаточно обширным профилем биологической

ция с участием изопропилцианоацетата приводит

активности. Так, среди бицикло[3.2.1]октанов об-

к образованию бициклооктанов 1 с умеренными

наружены ингибиторы переносчиков дофамина

выходами (схема 1) [17].

и серотонина [8, 9], вещества с противораковым

Установлено, что циануксусный эфир вступа-

действием [10]. Бициклооктановый скелет явля-

ет в реакцию с фурфуролом (2 экв.) и вторичны-

ется структурной основой ряда природных био-

ми аминами аналогично изопропилцианоацетату

активных терпенов, неолигнанов, алкалоидов,

с образованием ранее не описанных в литерату-

сесквитерпеноидов и их синтетических аналогов

ре диэтиловых эфиров

8-(R₂N)-6-оксо-3-(2-фу-

[2, 11-13].

рил)-2,4-дицианобицикло[3.2.1]октан-2,4-дикар-

В продолжение цикла исследований реакций

боновой кислоты 2а-в с умеренными выходами

карбо- и гетероциклизациии метиленактивных

(37-45%, схема 2). При последовательном введе-

1207

1208

ИСМИЕВ и др.

Схема 1.

Схема 2.

нии в реакцию фурфурола и вторичного амина, и

ка вторичного амина и образованием бициклоок-

далее циануксусного эфира и ароматического аль-

танов 2.

дегида удалось синтезировать соединения 2г-ж с

Нами была изучена антибактериальная и фунги-

выходами 43-54%. Строение соединений 2 под-

цидная активность новых соединений 2а-в, а также

тверждается данными ИК и ЯМР спектроскопии, а

полученного ранее диизопропилового эфира 8-мор-

также результатами элементного анализа.

фолин-4-ил-6-оксо-3-(2-фурил)-2,4-дициано-

Возможный механизм этой каскадной реакции

бицикло[3.2.1]октан-2,4-дикарбоновой кислоты

предполагает на первой стадии процесса взаимо-

1а [17] (схема 1, NR₂ = морфолин-4-ил). Противо-

действие фурфурола со вторичными аминами по

микробная активность бициклооктанов 1а, 2а-в

типу перегруппировки аза-Пианкателли [19-21] -

была изучена в отношении четырех штаммов

через образование соли Стенхауза 3, с последу-

грамположительных и четырех штаммов грамо-

ющей конротаторной 4π-электроциклизацией по

трицательных бактерий, а также трех штаммов

Назарову [22], приводящей к 4,5-диаминоцикло-

дрожжевых грибов. Для определения активно-

пентенонам 4 (схема 3). Возможность образова-

сти использовали стандартный метод диффузии

ния подобных соединений из аминов и фурфурола

в агар с дальнейшим сравнением диаметров зон

подтверждается литературными данными [21, 23].

угнетения роста патогенов. Полученные результа-

Как правило, перегруппировка аза-Пианкателли

ты представлены в табл. 1. Как можно заметить,

требует кислотного катализа (см., например, [24-

соединения обнаруживают активность при кон-

26]), однако известны и примеры перегруппиров-

центрации 0.3%, некоторые активны и при более

ки в отсутствие катализаторов [27]. Дальнейшая

низких концентрациях (1 мг/мл). Ни одно из тести-

тандемная реакция Кнёвенагеля-Михаэля этил-

руемых соединений не обнаруживает активности

цианоацетата с ароматическим альдегидом дает

при концентрации 0.05%. Соединение 2а более ак-

аддукт 5, который в присутствии аминов может

тивно в отношении грамотрицательных организ-

выступать как мягкий 1,3-бинуклеофил и реаги-

мов, тогда как соединения 2б, в оказались более

ровать с 4,5-диаминоциклопентеноном 4 - через

активными в отношении грамположительных бак-

последовательное присоединение по Михаэлю с

терий. Наиболее чувствительными среди грампо-

дальнейшим нуклеофильным вытеснением остат-

ложительных бактерий оказались Staphylococcus

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

1209

Таблица 1. Противомикробная активность соединений 1а, 2а-в

Средние значения зоны ингибирования при концентрациях 0.3 и 0.1%, мм^а

Микроорганизм

2б

2в

0.3%

0.1%

0.3%

0.1%

0.3%

0.1%

0.3%

0.1%

E. coli

16.5±0.2

13.4±0.3

13±0.2

16.7±0.2

K. pneumoniae

17.7±0.3

12.7±0.6

A. baumannii

25±0.8

14±0.3

22.3±0.5

20.3±0.4

19±0.6

P. aeruginosa

15.7±0.3

12.7±0.2

S. aureus

15.3±0.3

12.3±0.3

15.3±0.1

13.3±0.4

15±0.2

13.3±0.5

B. subtilis

B. megaterium

14.7±0.1

12.5±0.1

12±0.2

12.7±0.1

12±0.1

B. mesentericus

19±0.2

22.5±0.5

13.7±0.2

C. tropicalis

C. pelliculosa

C. pseudotropicalis

18.7±0.2

12.7±0.1

16.3±0.6

12.5±0.2

^a«-» - Cоединение неактивно.

aureus и Bacillus megaterium, в отношении которых

оказались активными в отношении Acinetobacter

активность обнаружена у всех образцов, кроме

baumannii, особенно бициклооктан 1а. Среди гра-

соединения 2а. Соединения 2б, в обнаруживают

мотрицательных бактерий наиболее устойчивой

выраженный противомикробный эффект в отно-

к действию препаратов оказалась Pseudomonas

шении Bacillus mesentericus, тогда как соединения

aeruginosa (только соединение 2а проявляет уме-

1а и 2а оказались неактивны. Ни одно из соеди-

ренную бактерицидную активность). Escherichia

нений не проявило активности в отношении па-

coli и Klebsiella pneumoniae чувствительны ко

тогена Bacillus subtilis. Напротив, все соединения

всем соединениям, кроме бициклооктана 1а. При

Схема 3.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1210

ИСМИЕВ и др.

Таблица 2. Расчетные параметры ADMET для бициклооктанов 1а, 2a-в^а

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug-likeness

drug score

1а

1.39

-3.95

497

142.8

-4.28

0.12

0.67

-3.2

469

142.8

-5.52

0.13

2б

1.51

-3.73

455

133.6

-4.87

0.13

2в

1.83

-4.09

467

133.6

-6.48

0.12

2г

2.64

-4.4

477

120.4

-6.00

0.11

2д

2.32

-4.05

465

120.4

-4.43

0.12

2е

3.25

-5.14

511

120.4

-5.04

0.09

2ж

2.93

-4.78

499

120.4

-3.40

0.10

^аЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности. A - Мутагенность, B -

канцерогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

оценке активности в отношении дрожжевых гри-

(logS), площади топологической полярной поверх-

бов рода Candida установлено, что ни одно из со-

ности (Topological Polar Surface Area, TPSA), ток-

единений не оказывает фунгицидного действия

сикологических параметров - рисков побочных

на Candida tropicalis и Candida pelliculosa. Только

эффектов (мутагенные, онкогенные, репродуктив-

соединения 1а и 2в обнаруживают умеренную ак-

ные эффекты), сходства с известными лекарствен-

тивность в отношении Candida pseudotropicalis.

ными препаратами (drug-likeness), а также общей

оценки фармакологического потенциала соедине-

Параллельный анализ противомикробной ак-

тивности, проведенный с использованием сервиса

ния (drug score). Полученные расчетные данные

представлены в табл. 2.

Way2Drug antiBac-Pred [28, 29], показал, что для

соединений 1а и 2а наиболее ожидаема актив-

Как можно заметить, во всех случаях значение

ность в отношении грамотрицательных бактерий

сLogP не превышает 3.25, что указывает на ве-

Prevotella disiens (Р = 0.41 и 0.43 соответственно;

роятную хорошую абсорбцию и проницаемость

Р > 0, если вероятность активности больше веро-

[30-32]. Значение показателя logS и молекулярной

ятности неактивности P_a > P_i) и Parabacteroides

массы всех соединений (кроме 2е) соответствует

merdae (0.38 и 0.39); с достоверностью 0.38 и 0.36

критериям пероральной биодоступности. Однако

прогнозируется резистентность микобактерий

все соединения демонстрируют риск раздражаю-

Mycobacterium ulcerans к действию соединений.

щего действия и возможного влияния на репро-

Для соединения 2б прогнозируется активность

дуктивную систему, а также невысокие значения

в отношении анаэробов Bacteroides stercoris (Р =

параметра сходства с лекарством (drug-likeness)

0.22), для соединения 2в ожидается активность

и показателя фармакологического потенциала со-

в отношении возбудителя бычьего туберкулеза

единения (drug score). Как показывает расчет, все

Mycobacterium bovis (Р = 0.39).

соединения имеют пограничные значения показа-

теля TPSA, близкие к 140 Å². Увеличение значения

Нами также был проведен сравнительный ана-

TPSA обычно сопряжено с уменьшением прони-

лиз in silico биологической активности и пара-

кающей способности при прохождении через кле-

метров биодоступности для бициклооктанов 1а,

точную мембрану или гематоэнцефалический ба-

2a-ж. Первичный анализ структур на соответ-

рьер (ГЭБ), и в целом более низкое значение TPSA

ствие «правилу пяти» К. Липински (сLogP ≤ 5.0,

(≤ 140) более благоприятно с позиций сходства с

молекулярная масса (MW) ≤ 500, TPSA ≤ 140, чис-

ло акцепторов водородных связей ≤ 10, доноров ≤

известными лекарственными препаратами.

5) [30-32] проведен с использованием программ-

Для прогнозирования биологической активно-

ного сервиса OSIRIS Property Explorer [33]. Были

сти также использовались открытые программные

рассчитаны параметры сLogP (рассчитанный ло-

продукты PASS Online [29, 34] и Molinspiration

гарифм коэффициента распределения между н-ок-

Property Calculation Service [35]. По данным, по-

танолом и водой log(c_octanol/c_water), растворимости

лученным с использованием сервиса PASS Online,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

1211

Таблица 3. Расчетные параметры ADMET для бициклооктанов 1а, 2a-в^а

Ингибирование цитохромов Р450

Проник-

Острая

Гастроинтес-

новение

Тест

токсичность

№

тинальная

через

Эймса

(крысы) LD₅₀,

абсорбция

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

ГЭБ

[1/(моль/кг)]

1а

2.5270

0.9258

0.5615

0.78

2а

2.7027

0.9358

0.7350

0.79

2б

2.7098

0.9382

0.5935

0.64

2в

2.7807

0.9178

0.8436

0.79

2г

3.677

0.9871

0.9786

0.85

2д

3.505

0.9894

0.9619

0.78

2е

3.518

0.9859

0.9815

0.83

2ж

3.637

0.9873

0.9695

0.77

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта, число означает вероятность эффекта в долях от единицы.

для всех соединений с вероятностью 0.74-0.80

трий-зависимые белки-транспортеры, кодируемые

ожидается кардиотоническое действие. Расчет

генами семейства SLC6A.

с использованием пакета Molinspiration Property

Таким образом, каскадной реакцией фурфу-

Calculation Service указывает на наиболее ве-

рола со вторичными аминами, ароматическими

роятную активность бициклооктанов 1а, 2а-ж

альдегидами и этилцианоацетатом получены ра-

в качестве лигандов рецепторов, сопряженных

нее не описанные диэтиловые эфиры 8-(диалкил-

с G-белком (GPCR-ligands, значения индекса

амино)-3-арил-6-оксо-2,4-дицианобицикло[3.2.1]-

Molinspiration bioactivity score в диапазоне 0.02-

октан-2,4-дикарбоновой кислоты. Полученные

0.15) и в качестве ингибиторов протеаз (значе-

соединения практически неактивны в отношении

ния индекса в диапазоне 0.06-0.18). Для про-

дрожжевых грибов Candida. В то же время, обна-

гнозирования параметров ADMET (Absorption,

руженное сильное бактерицидное действие новых

Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) и ве-

соединений в совокупности с оценкой потенциала

роятных мишеней использовали программные па-

биологической активности in silico позволяют рас-

кеты SwissADME [36], SwissTargetPrediction [37] и

сматривать соединения данного типа как перспек-

admetSAR [38]. Для всех соединений прогнозиру-

тивные объекты для дальнейшего биоскрининга.

ется хорошая гастроинтестинальная абсорбция и

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

возможность проникновения через гематоэнцефа-

лический барьер (кроме соединения 1а, табл. 3).

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С регистрировали на при-

Также для всех соединений прогнозируется от-

боре Bruker AC-300 (300.13 и 75.47 МГц соответ-

сутствие мутагенного/канцерогенного эффекта

ственно) и на приборе Varian Unity Plus 400 MHz

в тесте Эймса и отсутствие острой пероральной

(400.08 МГц) в растворе ДМСО-d₆ или CDCl₃, в

токсичности. По данным расчетов с использовани-

качестве стандарта использовали остаточные сиг-

ем сервиса SwissTargetPrediction, наиболее веро-

налы растворителя. ИК спектры регистрирова-

ятными мишенями для соединений являются на-

ли на ИК Фурье-спектрометре Varian 3600 FT-IR

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1212

ИСМИЕВ и др.

Excalibur Series в таблетках KBr. Элементный ана-

2,4-дикарбоновой кислоты (2б). Выход 37%, кре-

лиз на C, H, N проводили на приборе Carlo Erba

мовые кристаллы, т. пл. 147°С (EtOH). ИК спектр,

1106. Температуры плавления определяли на сто-

ν, см^-1: 2240 (C≡N), 1750 (С=О), 1654 (CO2Et).

лике Кофлера и не корректировали. Контроль за

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃), δ, м. д.: 1.03 т

чистотой полученных соединений осуществляли

(6Н, 2 NСН₂СН₃, ³J = 7.1 Гц), 1.28 т (6Н, OСН₂СН₃,

методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент -

³J = 7.1 Гц), 2.52-2.55 м (2Н, Н⁷), 2.69 квартет (4Н,

ацетон-гексан (1:1), проявитель - пары иода, УФ

NСН₂СН₃, ³J = 7.1 Гц), 2.94-2.95 м (1Н, Н⁸), 3.15-

детектор.

3.17 м (1Н, Н¹), 3.98-3.99 м (1Н, Н⁵), 4.25-4.32 м

(5Н, Н³ + 2OСН₂СН₃), 6.34-6.35 м (1Н, Н^4фурил),

Получение и характеристики диизопропило-

6.64 д (1Н, Н^3фурил, ³J_Н4_Н3 = 3.0 Гц), 7.37-7.38 м

вого эфира 8-морфолин-4-ил-6-оксо-3-(2-фурил)-

(1Н, Н^5фурил). Спектр ЯМР ¹³С (76 МГц, CDCl₃),

2,4-дицианобицикло[3.2.1]октан-2,4-дикарбоно-

δ_С, м. д.: 11.0 (NСН₂СН₃), 13.8 (OСН₂СН₃), 35.7

вой кислоты 1а описаны в работе [17].

(C³), 38.0 (C¹), 42.1 (NСН₂СН₃), 42.5 (C⁷), 50.1 (С⁸),

Общая методика синтеза диэтиловых эфиров

51.5 (C²), 54.5 (С⁴), 63.1 (С⁵), 64.2 (OСН₂СН₃), 64.3

8-(диалкиламино)-3-арил-6-оксо-2,4-дициано-

(OСН₂СН₃), 110.8 (C^4фурил), 110.9 (C^3фурил), 115.3

бицикло[3.2.1]октан-2,4-дикарбоновой кисло-

(C≡N), 116.2 (C≡N), 143.1 (C^5фурил), 146.4 (C^1фурил),

ты 2a-ж. Смесь 0.41 мл (0.48 г, 0.005 моль) фур-

163.8 (CO₂Et), 165.6 (CO₂Et), 206.9 (C⁶). Найдено,

фурола и 0.01 моль соответствующего вторичного

%: C 63.32; H 6.57; N 9.21. C₂₄H₂₉N₃О₆. Вычисле-

амина (Et₂NH, пиперидина или морфолина) в 10 мл

но, %: C 63.28; H 6.42; N 9.23.

96%-ного EtOH перемешивали 2 ч. К полученно-

Диэтиловый эфир

6-оксо-8-(пиперидин-

му раствору при перемешивании добавляли смесь

1-ил)-3-(2-фурил)-2,4-дицианобицикло[3.2.1]-

0.005 моль ароматического альдегида (фурфурола,

октан-2,4-дикарбоновой кислоты (2в). Выход

PhCHO, 4-ClC₆H₄CHO) и 1.13 г (0.01 моль) этил-

45%, кремовые кристаллы, т. пл. 161°С (EtOH).

цианоацетата. Реакционную массу выдерживали

ИК спектр, ν, см^-1: 2246 (C≡N), 1749 (С=О), 1654

24 ч при комнатной температуре. Кристаллы от-

(CO₂Et). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃), δ,

фильтровывали и очищали перекристаллизацией

м. д.: 1.28 т (6Н, OСН₂СН₃, ³J = 7.1 Гц), 1.45-1.53

из этанола.

м [6Н, (СН₂)₃], 2.49-2.50 м (2Н, Н⁷), 2.52-2.55 м

Диэтиловый эфир 8-морфолин-4-ил-6-оксо-

[4Н, N(СН₂)₂], 3.01-3.03 м (1Н, Н⁸), 3.26-3.28 м

3-(2-фурил)-2,4-дицианобицикло[3.2.1]октан-

(1Н, Н¹), 3.62-3.64 м (1Н, Н⁵), 4.23-4.31 м (5Н,

2,4-дикарбоновой кислоты (2а). Выход 42%, кре-

Н³ + 2OСН₂СН₃), 6.32-6.33 м (1Н, Н^4фурил), 6.63

мовые кристаллы, т. пл. 215°С (EtOH). ИК спектр,

д (1Н, Н^3фурил, ³J_Н4_Н3 = 3.2 Гц), 7.35-7.36 м (1Н,

ν, см^-1: 2246 (C≡N), 1749 (С=О), 1654 (CO2Et).

Н^5фурил). Спектр ЯМР ¹³С (76 МГц, CDCl₃), δ_C,

Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃), δ, м. д.:

м. д.: 13.7 (OСН2СН3), 24.0 (СН2СН2СН2), 25.5

1.24-1.32 м (6Н, OСН2СН3), 2.53-2.54 м (2Н,

(СН₂СН₂СН₂), 35.5 (C³), 37.9 (C¹), 42.1 (C⁷), 50.1

Н⁷), 2.58-2.61 м (4Н, СН₂NCH₂), 2.99-3.00 м (1Н,

(С⁸), 50.6 (СН2NCH2), 51.7 (С2), 53.9 (C4), 64.1

Н⁸), 3.23-3.25 м (1Н, Н¹), 3.64-3.68 м (5Н, Н⁵ +

(OСН₂СН₃),

64.2 (OСН₂СН₃),

66.6 (C⁵),

110.8

СН₂OCH₂), 4.24-4.32 м (5Н, Н³ + 2OСН₂СН₃), 6.34–

(C^4фурил), 110.9 (C^3фурил), 115.3 (C≡N), 116.2 (C≡N),

6.35 м (1Н, Н^4фурил), 6.63 д (1Н, Н^3фурил, ³J_Н4_Н3 =

143.0 (C^5фурил), 146.4 (C^1фурил), 163.7 (CO₂Et), 165.5

3.0 Гц), 7.37-7.38 м (1Н, Н^5фурил). Спектр ЯМР ¹³С

(CO₂Et), 206.7 (C⁶). Найдено, %: C 64.29; H 6.37; N

(76 МГц, CDCl₃), δ_С, м. д.: 13.7 (OСН₂СН₃), 35.5

8.96. C₂₅H₂₉N₃О₆. Вычислено, %: C 64.23; H 6.25;

(C³), 38.0 (C¹), 41.6 (C⁷), 50.0 (С⁸ + СН₂NCH₂), 51.5

N 8.99.

(С²), 53.3 (C⁴), 64.3 (OСН₂СН₃), 64.4 (OСН₂СН₃),

Диэтиловый эфир

6-оксо-8-(пиперидин-

66.5 (СН₂ОCH₂), 66.7 (C⁵), 110.8 (C^4фурил), 111.0

1-ил)-3-фенил-2,4-дицианобицикло[3.2.1]-

(C^3фурил), 115.1 (C≡N), 116.1 (C≡N), 143.1 (C^5фурил),

октан-2,4-дикарбоновой кислоты (2г). Выход

146.2 (C^1фурил),

163.6 (CO₂Et),

165.3 (CO₂Et),

54%, бежевый мелкокристаллический порошок,

206.1 (C⁶). Найдено, %: C 61.39; H 5.97; N 9.01.

т. пл. 194°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц,

C₂₄H₂₇N₃О₇. Вычислено, %: C 61.40; H 5.80; N 8.95.

CDCl₃), δ, м. д.: 1.00 т (3Н, OСН₂СН₃, ³J = 7.2 Гц),

Диэтиловый эфир 6-оксо-3-(2-фурил)-2,4-ди-

1.07 т (3Н, OСН₂СН₃, ³J = 7.2 Гц), 1.43-1.48 м [6Н,

циано-8-(диэтиламино)бицикло[3.2.1]октан-

(СН₂)₃], 2.52-2.55 м [6Н, Н⁷, N(СН₂)₂], 3.17-3.18 м

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

1213

(1Н, Н⁸), 3.52-3.54 м (2Н, Н¹, Н³), 3.84-3.85 м (1Н,

(1Н, Н⁵, ³J = 5.4 Гц), 3.85-3.86 м (1Н, Н¹), 3.89 уш. с

Н⁵), 4.03-4.10 м (4Н, OСН₂СН₃), 7.38-7.40 м (3Н,

(1Н, Н³), 4.09-4.15 м (4Н, OСН₂СН₃), 7.54 д (2Н,

Ph), 7.63-7.66 м (2Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (76 МГц,

Ar, ³J = 8.3 Гц), 7.67 д (2Н, Ar, ³J = 8.3 Гц). Найдено,

ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 13.48 и 13.52 (OСН₂СН₃), 23.9

%: C 62.39; H 6.12; N 8.37. C₂₆H₃₀ClN₃О₅. Вычис-

(СН₂СН₂СН₂), 25.2 (СН₂СН₂СН₂), 35.9 (C³), 41.6

лено, %: C 62.46; H 6.05; N 8.40.

(C¹), 42.5 (C⁷), 50.3 (СН₂NCH₂), 51.2 (С⁸), 52.7 (С²),

Исследование противомикробного действия.

53.7 (C⁴), 63.9 (OСН₂СН₃), 67.2 (C⁵), 116.3 (C≡N),

В качестве растворителя для соединений использо-

117.4 (C≡N), 128.6 (С³, С⁵ Ph), 129.6 (С⁴ Ph), 130.6

вали ДМСО. Тесты показали отсутствие действия

(С², С⁶ Ph), 131.9 (С¹Ph), 163.5 (CO₂Et), 165.1

ДМСО в отношении культур микроорганизмов.

(CO₂Et), 207.5 (C⁶). Найдено, %: C 67.89; H 6.67; N

Растворы соединений готовили в трех различных

8.76. C₂₇H₃₁N₃О₅. Вычислено, %: C 67.91; H 6.54;

концентрациях: 0.3% (3 мг тестируемого соеди-

N 8.80.

нения на 1.0 мл ДМСО), 0.1% (1 мг тестируемого

соединения на 1.0 мл ДМСО) и 0.05% (0.5 мг те-

Диэтиловый эфир

6-оксо-3-фенил-2,4-ди-

стируемого образца на 1.0 мл ДМСО). Для опре-

циано-8-(диэтиламино)бицикло[3.2.1]октан-

деления антибактериальных свойств образцов in

2,4-дикарбоновой кислоты

(2д). Выход

46%,

vitro в отношении штаммов Escherichia coli BDU-

бежевый мелкокристаллический порошок, т. пл.

12, Klebsiella pneumoniae BDU-44, Acinetobacter

207°С (EtOH). Спектр ЯМР

¹Н

(400 МГц,

baumannii BDU-32, Pseudomonas aeruginosa BDU-

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.94-1.01 м (9Н, СН₂СН₃), 1.08

49, Staphylococcus aureus BDU-23, Bacillus Subtilis

т (3Н, OСН₂СН₃, ³J = 7.1 Гц), 2.60-2.61 м (2Н, Н⁷),

BDU-50, Bacillus mesentericus BDU-51 и Bacillus

2.68-2.76 м (4Н, NСН₂СН₃), 3.07-3.08 м (1Н, Н⁸),

megaterium BDU-N20 использовали стандартный

3.30-3.31 м (1Н, Н¹), 3.88-3.89 м (1Н, Н⁵), 4.07-

метод диффузии в агар [39]. Исследования проти-

4.13 м (4Н, OСН₂СН₃), 4.26-4.31 м (1Н, Н³), 7.40-

вогрибковой активности проводили в отношении

7.42 м (3Н, Ph), 7.65-7.66 м (2Н, Ph). Найдено, %:

штаммов дрожжевых грибов Candida tropicalis

C 67.05; H 6.82; N 9.00. C₂₆H₃₁N₃О₅. Вычислено,

BDU LK30, Candida pelliculosa BDU KT55 и

%: C 67.08; H 6.71; N 9.03.

Candida pseudotropicalis BDU MA88. Все тестовые

Диэтиловый эфир

6-оксо-8-(пиперидин-

культуры взяты из собственной коллекции кафе-

1-ил)-3-(4-хлорфенил)-2,4-дицианобицикло-

дры микробиологии Бакинского государственного

[3.2.1]октан-2,4-дикарбоновой кислоты

(2е).

университета. Для тестирования антибактериаль-

Выход

51%, бежевый мелкокристаллический

ной активности использовали агар Мюллера-Хин-

порошок, т. пл. 204°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н

тона, для противогрибкового скрининга - агар

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.05 т (3Н, OСН₂СН₃,

Сабуро с декстрозой. Для эксперимента брали

³J = 7.0 Гц), 1.12 т (3Н, OСН₂СН₃, ³J = 7.1 Гц), 1.42-

100 мкл 24-часовой бульонной культуры тести-

руемого микроорганизма (0.5 ед. мутности по

1.50 м [6Н, (СН₂)₃], 2.54-2.59 м [6Н, Н⁷, N(СН₂)₂],

МакФарланду) и распределяли по всей поверх-

3.19-3.21 м (1Н, Н⁸), 3.51-3.52 м (1Н, Н¹), 3.57 уш. д

ности агара. С помощью стерильного пробкового

(1Н, Н⁵, ³J = 6.4 Гц), 3.88 уш. с (1Н, Н³), 4.08-4.14

сверла в чашке с агаром пробивали лунки диаме-

м (4Н, OСН₂СН₃), 7.53 д (2Н, Ar, ³J = 8.3 Гц), 7.67

тром 8 мм, далее в каждую лунку вносили 150 мкл

д (2Н, Ar, ³J = 8.3 Гц). Найдено, %: C 63.29; H 5.98;

раствора испытуемого соединения. Посевы инку-

N 8.16. C₂₇H₃₀ClN₃О₅. Вычислено, %: C 63.34; H

бировали при 37°С в течение 24 ч для бактерий и

5.91; N 8.21.

при 30°С в течение 72 ч для грибов. После инку-

Диэтиловый эфир

6-оксо-3-(4-хлорфенил)-

бации измеряли средний диаметр зоны ингибиро-

2,4-дициано-8-(диэтиламино)бицикло[3.2.1]-

вания вокруг каждой лунки. В качестве контроля

октан-2,4-дикарбоновой кислоты (2ж). Выход

использовали чистый ДМСО. Все эксперименты

43%, бежевый мелкокристаллический порошок,

проводили троекратно.

т. пл. 198°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.03 т (3Н, NСН₂СН₃, ³J =

7.0 Гц),1.10 т (3Н, NСН₂СН₃, ³J = 7.0 Гц), 1.23-1.28

Работа выполнена при финансовой поддержке

м (6Н, OСН₂СН₃), 2.52-2.54 м (2Н, Н⁷), 2.68-2.73

Министерства образования и науки Российской

м (4Н, NСН₂СН₃), 3.08-3.09 м (1Н, Н⁸), 3.46 уш. д

Федерации (тема 0795-2020-0031).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1214

ИСМИЕВ и др.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Magerramov A.M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2016.

Vol. 52. N 7. P. 473. doi 10.1007/s10593-016-1918-3

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

15. Hajiyeva K., Ismiev A., Franz M., Schmidtmann M.,

интересов.

Martens J., Maharramov A. // Synth. Commun.

2017. Vol. 47. N 22. P. 2031. doi 10.1080/

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

00397911.2017.1359845

1. Filippini M.H., Rodriguez J. // Chem. Rev. 1999.

16. Dotsenko V.V., Frolov K.A., Pekhtereva T.M., Pa-

Vol. 99. P. 27. doi 10.1021/cr970029u

paianina O.S., Suykov S.Yu., Krivokolysko S.G. // ACS

2. Presset M., Coquerel Y., Rodriguez J. // Chem. Rev.

Comb. Sci. 2014. Vol. 16. N 10. P. 543. doi 10.1021/

2013. Vol. 113. P. 525. doi 10.1021/cr200364p

co5000807

3. Lefranc A., Gremaud L., Alexakis A. // Org. Lett. 2014.

17. Исмиев А.И., Доценко В.В., Аксенов Н.А., Маме-

Vol. 16. N 20. P. 5242. doi 10.1021/ol502171h

дова Г.З.,Магеррамов А.М. // ЖОХ. 2018. Т. 88. №

4. He C., Bai Z., Hu J., Wang B., Xie H., Yu L., Ding H. //

7. С. 1198. doi 10.1134/S0044460X18070223; Ismi-

Chem. Commun. 2017. Vol. 53. P. 8435. doi 10.1039/

ev A.I., Dotsenko V.V., Aksenov N.A., Mamedova G.Z.,

c7cc04292b

Magerramov A.M. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88.

5. Takatori K., Ota S., Tendo K., Matsunaga K., Nagasa-

N 7. P. 1533. doi 10.1134/S1070363218070289

wa K., Watanabe S., Kishida A., Kogen H., Nagao-

18. Исмиев А.И., Доценко В.В., Беспалов А.В., Нетре-

ka H. // Org. Lett. 2017. Vol. 19. P. 3763. doi 10.1021/

ба Е.Е.,Магеррамов А.М. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 2.

acs.orglett.7b01604

С. 199. doi 10.31857/S0044460X20020043; Is-

6. Zhao J., Yang S., Xie X., Li X., Liu Y. // J. Org. Chem.

miyev A.I., Dotsenko V.V., Bespalov A.V.., Netre-

ba E.E., Maharramov A.M. // Russ. J. Gen. Chem. 2020.

2018. Vol. 83. N 3. P. 1287. doi 10.1021/acs.joc.7b02816

7. Yuan Z., Feng Z., Zeng Y., Zhao X., Lin A., Yao H. //

Vol. 90. N 2. P. 187. doi 10.1134/S1070363220020048

19. Piutti C., Quartieri F. // Molecules. 2013. Vol. 18. N 10.

Angew. Chem. 2019. Vol. 131. N 9. P. 2910. doi

P. 12290. doi 10.3390/molecules181012290

10.1002/ange.201900059

20. Verrier C., Moebs-Sanchez S., Queneau Y., Popo-

8. Meltzer P.C., Blundell P., Yong Y.F., Chen Z., George C.,

wycz F. // Org. Biomol. Chem. 2018. Vol. 16. N 5.

Gonzalez M.D., Madras B.K. // J. Med. Chem. 2000.

P. 676. doi 10.1039/C7OB02962D

Vol. 43. N 16. P. 2982. doi 10.1021/jm000191g

21. Piancatelli G., D’Auria M., D’Onofrio F. // Synthesis.

9. Meltzer P. C., Blundell P., Chen Z., Yong Y.F., Madras

1994. N 9. P. 867. doi 10.1055/s-1994-25591

B.K. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. Vol. 9. P. 857.

22. Tius M. A. // Eur. J. Org. Chem. 2005. P. 2193. doi

doi 10.1016/S0960-894X(99)00098-0

10.1002/ejoc.200500005

10. Зефиров Н.А., Лаврушкина Е.А., Кузнецов С.А., Зе-

23. Gomes R.F., Coelho J.A., Afonso C.A. // Chem.

фирова О.Н. // Биомед. хим. 2019. Т. 65. № 2. С. 86.

Eur. J. 2018. Vol. 24. N 37. P. 9170. doi 10.1002/

doi 10.18097/PBMC20196502086

chem.201705851

11. Santos M.F., Alcântara B.G., Feliciano C.D.R.,

24. Li H., Tong R., Sun J. // Angew. Chem. Int. Ed. 2016.

Silva A.F., Maiolini T.C., Neto A.K., Murgu M., Chagas

Vol. 55. N 48. P. 15125. doi 10.1002/anie.201607714

de Paula D.A.,Soares M.G. // Phytochem. Lett. 2019.

25. Tang W.B., Cao K.S., Meng S.S., Zheng W.H. //

Vol. 30. P. 31. doi 10.1016/j.phytol.2019.01.014

Synthesis. 2017. Vol. 49. N 16. P. 3670. doi 10.1055/s-

12. Liu Y., Liu F., Qiao M.M., Guo L., Chen M.H., Peng C.,

0036-1589040

Xiong L. // Org. Lett. 2019. Vol. 21. N 4. P. 1197. doi

26. Palmer L.I., de Alaniz J.R. // Synlett. 2014. Vol. 25.

10.1021/acs.orglett.9b00149

N 1. P. 8. doi 10.1055/s-0033-1340157

13. Peter C., Geoffroy P., Miesch M. // Org. Biomol. Chem.

27. Nardi M., Costanzo P., De Nino A., Di Gioia M.L.,

2018. Vol. 16. P. 1381. doi 10.1039/c7ob03124f

Olivito F., Sindona G., Procopio A. // Green Chem.

14. Доценко В.В., Исмиев А.И., Хрусталева А.Н., Фро-

2017. Vol. 19. N 22. P. 5403. doi 10.1039/C7GC02303K

лов К.А., Кривоколыско С.Г., Чигорина Е.А., Сниж-

28. Way2Drug. antiBac-Pred. Laboratory for Structure-

ко А.П., Громенко В.М., Бушмаринов И.С., Аске-

Function Based Drug Design, Institute of Biomedical

ров Р.К., Пехтерева Т.М., Суйков С.Ю., Папаяни-

Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. http://way2drug.

на Е.С., Мазепа А.В., Магеррамов А.М. // ХГС.

com/antibac/

2016. Т. 52. № 7. С. 473; Dotsenko V.V., Ismi-

29. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Ру-

ev A.I., Khrustaleva A.N., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

дик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Порой-

Chigorina E.A., Snizhko A.P., Gromenko V.M.,

ков В.В. // ХГС. 2014. № 3. С. 483; Filimonov D.A.,

Bushmarinov I.S., Askerov R.K., Pekhtereva T.M.,

Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilov-

Suykov S.Yu., Papayanina E.S., Mazepa A.V.,

skii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chem.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ

1215

Heterocycl. Compd. 2014. Vol. 50. N 3. P. 444. doi

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.pharmaexpert.ru/

10.1007/s10593-014-1496-1

passonline/predict.php

30. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

35. Molinspiration Property Calculation Service.

Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

Molinspiration Cheminformatics, Slovak Republic,

2002. www.molinspiration.com

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

36. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

31. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

37. Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-

32. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J.

lin O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.

// Adv. Drug. Deliv. Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

P. W32. doi 10.1093/nar/gku293

10.1016/j.addr.2012.09.019

38. Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

33. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharma-

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

ceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

chemistry.org/prog/peo/

39. Balouiri M., Sadiki M., Ibnsouda S.K. // J. Pharm.

34. PASS Online. Laboratory for Structure-Function

Analysis. 2016. Vol. 6. N 2. P. 71. doi 10.1016/j.

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

jpha.2015.11.005

Synthesis and Biological Activity of 8-(Dialkylamino)-3-aryl-

6-oxo-2,4-dicyanobicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylic Acids

Diethyl Esters

A. I. Ismieva,*, M. Shoaib^a, V. V. Dotsenkob,c, Kh. G. Ganbarov^a,

A. A. Israilova^a, and A. M. Magerramov^a

^aBaku State University, Baku, AZ1148 Azerbaijan

^bKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^cNorth Caucasus University, Stavropol, 355009 Russia

*e-mail: arif_ismiev@mail.ru

Received January 3, 2020; revised February 25, 2020; accepted February 28, 2020

Cascade reaction of 2 equiv. of furfural (or equimolar amounts of furfural and aromatic aldehyde) with secondary

amines and ethyl cyanoacetate afforded diethyl esters of 8-(dialkylamino)-3-aryl-6-oxo-2,4-dicyanobicyclo-

[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylic acids with yields of 37-54%. Antimicrobial activity of a number of obtained

compounds in vitro was studied, and biological activity in silico was analyzed. The obtained bicyclo[3.2.1]-

octanes are inactive or exhibit weak fungicidal activity, but exhibit moderate bactericidal effect.

Keywords: furfural, Stenhouse salts, Nazarov reaction, aza-Piancatelli rearrangement, bicyclo[3.2.1]octane

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020