ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 8, с. 1272-1282

УДК 544.354.081.7:004.021

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ

КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ С ИОНОФОРНЫМИ

АНТИБИОТИКАМИ

Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, пл. Свободы 4, Харьков, 61022 Украина

*e-mail: bondarev_n@rambler.ru

Поступило в Редакцию 19 марта 2020 г.

После доработки 19 марта 2020 г.

Принято к печати 27 марта 2020 г.

Разработаны разведочные (факторная, кластерные, дерево решений), регрессионная (множественная

линейная регрессия), нейросетевые (регрессия, классификация) модели кластеризации, аппроксимации и

прогнозирования констант устойчивости комплексов катионов с антибиотиками-ионофорами (нонактин,

монактин, динактин, тринактин, энниатин В, моненсин А и валиномицин) по свойствам органических

растворителей (метанол, этанол, ацетонитрил, нитробензол) и катионов (Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, Tl⁺, Ag⁺,

NH₄₊, Mg²⁺,Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺, Mn²⁺). Показано, что производительность нейронной сети лучше, чем у мно-

жественной линейной регрессии (коэффициент корреляции на обучающей выборке 0.756 против 0.697).

Нейросетевой классификатор и дерево классификации на 97.2% подтвердили кластеризацию устойчи-

вости комплексов ионофор-катион, проведенную разведочным методом k-средних. Демонстрируются

прогностические возможности построенного многослойного персептрона.

Ключевые слова: антибиотики-ионофоры, компьютерный анализ, многослойный персептрон, нейро-

сетевой классификатор, нейросетевой аппроксиматор

DOI: 10.31857/S0044460X20080156

Существующие мембраны разделяются на два

специфический калиевый ионофор. К другим ио-

больших класса - природные (биологические) и

нофорам, способным переносить как одно-, так

синтетические (искусственные) мембраны

[1].

и двухвалентные ионы, относятся циклические

В свою очередь биологические мембраны могут

макротетралиды группы нактинов (нонактин,

подразделяться на мембраны живых организмов

монактин, динактин, тринактин); энниатины А и

и мембраны, способные функционировать вне ор-

B (грибы рода Fusarium); моненсин, нигерицин,

ганизма - липосомы и везикулы фосфолипидов,

антибиотик А-537 и кальцимицин (антибиотик

которые используются в медицине и медицинской

А-23187), содержащие незамкнутую полиэфир-

биологии для исследования разделительных про-

ную цепь; макроциклические полиэфиры (крау-

цессов [2].

ны), жирорастворимые слабые кислоты (протоно-

Ионофоры образуют комплексы с катионом и

форы) и др.

затем транспортируют его в виде липидораствори-

Биологически важным ионам металлов (Na, K,

мого комплекса через липидный бислой. Антибио-

Mg, Ca, V, Cr, Mo, Mn, Fe, Co, Ni, Cu) [4] отводится

тики-ионофоры применяются в качестве инстру-

первое место среди неорганических компонентов,

мента для изучения процессов транспорта ионов

участвующих в метаболизме клеток и тканей.

через искусственные мембраны [3].

Валиномицин входит в группу естественных

Примером подвижного переносчика служит

нейтральных ионофоров. Авторы [5] предполо-

депсипептид - валиномицин, продуцируемый од-

жили, что валиномицин воздействует на элек-

ним из штаммов Streptomyces, используемый как

трические свойства клеточной мембраны путем

1272

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ

1273

избирательного перемещения ионов калия через

и инсектицидный препарат. Он был обнаружен в

мембрану. Разработаны [6] биомиметические мем-

качестве загрязняющего вещества в некоторых

браны для транспорта солей сложных эфиров ами-

продуктах питания, особенно в зерновых, наряду

нокислот и солей тяжелых и переходных металлов

с другими микотоксинами.

валиномицином и нонактиновыми антибиотиками

Овчинниковым Ю.А. с сотр. [14] сообщается,

в небиологических условиях.

что энниатины образуют комплексы со стехио-

Методы моделирования потенциала средней

метрией макроцикл:катион = 1:1, 2:1 и 3:2; опре-

силы (PMF), возмущения свободной энергии

делены их константы устойчивости и условия,

(FEP) и молекулярной динамики (MD) использо-

благоприятствующие

комплексообразованию.

ваны авторами работы [7] для изучения процессов

Показано, что энниатины являются комплексона-

комплексообразования K⁺ и Na⁺ с валиномицином

ми очень широкого спектра действия с низкими

в метаноле. В работах [8, 9] сообщаются резуль-

содержанием ионов металлов и селективностью

таты молекулярно-динамического моделирования

в спиртовых растворах. Отмечается, что получен-

захвата гидратированных и негидратированных

ные в работе данные могут служить основой для

ионов калия валиномицином [8] и проведено мо-

интерпретации зависимости между структурой,

делирование молекулярной динамики адсорбции

комплексообразующим поведением металлов и

валиномицина и реакции диссоциации его кали-

мембрано-чувствительными свойствами в серии

евого комплекса на двух границах гидрофобного

встречающихся в природе ионофоров энниатина и

взаимодействия мембраны с водой [9].

их синтетических аналогов.

Квантово-химические исследования комплек-

Проведены стационарные измерения катион-

сообразующих и топологических свойств системы

ной (Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺) проводимости липидных

валиномицин-М⁺ (M = K или Na) в растворителях

бислойных мембран в присутствии энниатинов А

различной полярности, проведенные в работе [10],

и В и боверицина в сравнении с проводимостью

позволили объяснить природу K⁺/Na⁺ избиратель-

некоторых катионных комплексов валиномицина

ности.

[15]. Механизм действия энниатина B, вызываю-

щий мощную цитотоксическую активность у мле-

Методами молекулярной динамики проведена

копитающих, обусловлен в основном его ионо-

[11] оценка величины электрического поля (потен-

форными характеристиками, но точный механизм

циала) для систем валиномицин-K⁺ и валиноми-

до сих пор неясен [16].

цин-Na⁺в водных растворах. Авторы утверждают,

что результаты моделирования методом молеку-

Нонактин, монактин, динактин и тринактин яв-

лярной динамики могут быть предпосылкой для

ляются родственными антибиотиками. Они были

оценки ионного транспорта в клеточной мембране

выделены из Streptomyces sp. и имеют небольшую

и физиологического мембранного потенциала.

или нулевую антимикробную активность. Иссле-

довано влияние нонактина, монактина, динакти-

Работа авторов [12] демонстрирует довольно

на и тринактина на окислительное фосфорили-

сильное связывание валиномицина с Са²⁺ в рас-

рование и стимуляцию аденозинтрифосфатазы

творителе ацетонитрил-вода, хотя и не такое силь-

[17]. Показано, что в присутствии катионов Na⁺,

ное, как связывание с K⁺. Присутствие воды меня-

K⁺, Rb⁺ или Cs⁺ монактин, динактин и тринактин

ет характер связывания Ca²⁺ и снижает прочность

были более сильными стимуляторами АТФазной

валиномицинового комплекса. Исследование рас-

активности, чем нонактин. Ни один из нактиновых

крывает роль комплексов валиномицин-Ca²⁺ в

гомологов не проявлял активности в присутствии

биологических процессах. Методами квантовой

катиона лития.

механики проведено моделирование процессов

транспорта K⁺и Na⁺валиномицином и 18-краун-6

Изучено влияние монактина и нонактина на

эфиром через клеточные мембраны [13].

скорость дыхания, поглощение и выброс катионов

Микотоксин энниатин B является вторичным

K⁺, Na⁺, Li⁺ и H⁺ митохондриями печени крысы

[18].

продуктом метаболизма грибов Fusarium. Это

хорошо известный антибактериальный, анти-

В работе [19] определены константы устойчи-

гельминтный, противогрибковый, гербицидный

вости комплексов макротетралидных антибиоти-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1274

БОНДАРЕВ

ков c катионами в метаноле и этаноле осмометри-

с моненсином. Большинство соединений показали

ческим методом. Показано, что ряд селективности

сильные противомалярийные свойства в наномо-

связывания катионов ионофорами имеет вид: K⁺ >

лярном диапазоне при тестировании in vitro про-

Rb⁺> Cs⁺ > Na⁺ > Ba²⁺, а последовательность кон-

тив Plasmodium falciparum [25].

стант экстракции макротетролидами ионов щелоч-

Получены новые кислотные комплексы мо-

ных и щелочноземельного металла (тринактин >

ненсина А с молекулой воды, хлоридом натрия

динактин > монактин > нонактин) согласуется с

и перхлоратом натрия и изучены их свойства с

полученными в работе константами комплексо-

помощью рентгеновского метода, ЯМР ¹H, ¹³C и

образования в пределах ошибки эксперимента.

ИК спектроскопии с Фурье-преобразованием, а

Определены [20] константы устойчивости ком-

также расчетов ab initio [26]. Спектроскопические

плексов макроциклических антибиотиков (но-

исследования комплексов в дихлорметане показа-

нактина, монактина, динактина и тринактина) с

ли, что псевдоциклическая структура соединений

Li⁺, Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, NH₄₊ и комплексов Na⁺ с

сохраняется. Как следует из расчетов ab initio,

нециклическими антибиотиками (нигерицином

взаимодействия между катионом Na⁺ и электро-

и моненсином) со стехиометрией 1:1 в метаноле

отрицательными атомами кислорода моненсино-

релаксационными методами. Показано, что ряды

вой кислоты резко изменяют электростатический

селективности, выраженные константами равно-

потенциал вокруг надмолекулярного катионного

весия, аналогичны наблюдаемым для транспорта

комплекса моненсиновая кислота-Na⁺ относитель-

ионов металлов через мембраны в присутствии

но нейтральной молекулы моненсиновой кислоты.

антибиотиков.

Моненсин А широко используется в кормах

Авторы работы [21] сопоставляют и обсужда-

для жвачных животных. В настоящее время груп-

ют результаты спектроскопии комбинационного

па карбоновых ионофоров состоит из почти сот-

рассеяния комплексов нонактина, монактина и ди-

ни соединений. Однако лишь немногие из них

нактина с катионами Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, Tl⁺, NH₄₊,

были одобрены для использования в ветеринарной

NH₃OH⁺, C(NH₂)₃₊ и Ba²⁺ в смеси метанол-хлоро-

практике [27].

форм (4:1, по объему) и в твердом состоянии.

В работе [28] продемонстрировано, что для био-

В работе [22] проведен анализ влияния экстрак-

синтеза моненсина, наряду с образованием эфира,

тов Streptomyces sp. [23] на подвижность и жизне-

стадия гидроксилирования на заключительном

способность зооспор P. viticola (плазмопара вино-

этапе имеет решающее значение для образования

градная, вызывающая заболевание виноградной

комплекса моненсина с катионом натрия. Рентге-

лозы). Обнаружено, что макротетралидные анти-

ноструктурный анализ показал, что конформация

биотики, такие как нонактин, монактин, динактин

диметилмоненсина натрия очень схожа с конфор-

и тринактин нарушают подвижность и вызывают

мацией моненсина натрия. Однако координация

последующий лизис зооспор P. viticola в зави-

иона натрия в комплексе дегидроксимоненсина

симости от дозы и времени. При этом динактин

натрия значительно отличается от таковой в ком-

является наиболее активным соединением (MIC

плексе моненсина натрия.

0.3 мкг/мл).

Авторы [29] недавно выявили, что уже при

Моненсин A представляет собой нецикличе-

концентрации 10 нМ. (10^-6 мM.) моненсин вы-

ский природный полиэфирный антибиотик, вы-

зывает остановку клеточного цикла, апоптоз (ре-

деленный из Streptomyces cinnamonensis. Син-

гулируемый процесс прогнозируемой клеточной

тезировано восемь производных моненсина с

смерти) и образование активных форм кислорода

модифицированным фрагментом C²⁵-C²⁶. Их ио-

в клетках TEM 4-18 в течение 72 ч. Клоногенный

нофорные свойства были изучены на эритроцитах

анализ также показал, что необратимые вредные

человека путем измерения притока Na⁺ с помощью

эффекты моненсина при этой концентрации про-

ЯМР ²³Na и сопутствующего оттока K⁺ и H⁺ потен-

явились уже через 6 часов. Такое влияние монен-

циометрическим методом [24]. Показано, что мо-

сина на ингибирование роста, апоптоз, клеточный

дификация ОН-26 привела к инверсии селектив-

цикл и окислительный стресс ранее было описано

ности транспорта в пользу K⁺/Na⁺ по сравнению

на множественных линиях раковых клеток. Одна-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ

1275

Таблица 1. Описательная статистика показателей комплексообразования в разных растворителях, отобранных для

разведочного анализа

lgK

3.54

0.60

7.30

1.39

0.16

0.42

0.41

0.58

0.03

0.00

B_KT

0.64

0.30

0.75

0.10

0.01

E_T

0.70

0.32

0.76

0.11

0.01

31.57

24.55

35.94

3.51

0.42

r_M

1.30

0.67

1.70

0.28

0.03

ко эти эффекты обычно оценивались при гораздо

зованы константы lgK устойчивости ионофорных

более высоких дозах моненсина по сравнению с

комплексов катионов [19, 32-38], полученные раз-

дозой 10 нМ.

ными авторами, в метаноле, этаноле, ацетонитри-

ле и нитробензоле.

Исследования последних лет свидетельствуют,

что ионофорные антибиотики и их производные

Построены корреляционные матрицы свойств

являются перспективными антипаразитарными

растворителей и катионов. Для разработки эмпи-

препаратами-кандидатами [30]. Особый интерес

рических моделей методом главных компонент

представляют шесть ионофоров, а именно лаза-

отобраны свойства растворителей [39]: диэлек-

лоцидная кислота, мадурамицин, моненcин, на-

трическая проницаемость DP, параметры Димро-

разин, салиномицин и семдурамицин, так как они

та-Райхардта E_T и Камлета-Тафта B_KT, диаметр

широко используются в ветеринарии в качестве

молекулы растворителя d, а также свойство катио-

негормональных стимуляторов роста и противо-

нов - эффективный ионный кристаллохимический

кокцидиальных лекарственных средств. Авторы

радиус r для координационного числа 6 [40-42].

работы [31] представили обзор литературы по экс-

Поставленная цель достигнута путем решения

периментальным и теоретическим методам иссле-

следующих задач: (1) первичный анализ данных,

дования комплексов антибиотик-катион металла.

вычисление описательных статистик, провер-

Цель данной работы - разработка моделей

ка нормальности распределения; (2) факторный

устойчивости комплексов антибиотиков-ионо-

анализ - построение корреляционных матриц,

форов с катионами в метаноле, этаноле, ацетони-

выделение латентных факторов; (3) кластерный

триле и нитробензоле. Объектами исследования

анализ - алгоритм древовидной кластеризации,

являлись комплексы антибиотиков (нонактина,

итерационный алгоритм k-средних; (4) деревья

монактина, динактина, тринактина, энниатина В,

классификации - построение правил классифика-

моненсина А и валиномицина) с катионами (Li⁺,

ции устойчивости комплексов; (5) регрессионный

Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, Tl⁺, Ag⁺, NH₄₊, Mg²⁺,Ca²⁺, Sr²⁺,

анализ зависимости устойчивости комплексов от

Ba²⁺, Mn²⁺) cо стехиометрией 1:1 в метаноле, эта-

свойств среды и катионов; (6) нейросетевой ана-

лиз - нейросетевой классификатор, нейросетевой

ноле, ацетонитриле и нитробензоле. Предмет ис-

следования - термодинамическая устойчивость

аппроксиматор; (7) прогностические возможности

комплексов ионофорных антибиотиков с катиона-

нейросетевых моделей.

ми в зависимости от свойств катионов и среды, а

Первичный анализ данных. В табл. 1 приве-

также модели прогнозирования устойчивости ком-

дены количественные параметры описательной

плексов. В качестве методов исследования исполь-

статистики отобранных для анализа показателей.

зовали математическое моделирование и методы

Среднее квадратическое отклонение (стандартное

химической информатики. Для анализа исполь-

отклонение) данных меньше половины среднего

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1276

БОНДАРЕВ

Таблица 2. Парные коэффициенты корреляции показателей равновесия комплексообразования

Коэффициенты корреляции

Показатели

E_T

r_M

lgK

1.000

-0.130

-0.686

-0.536

-0.119

0.491

B_KT

-0.130

1.000

0.743

-0.724

0.058

-0.222

E_T

-0.686

0.743

1.000

-0.079

0.095

-0.456

-0.536

-0.724

-0.079

1.000

0.017

-0.147

r_M

-0.119

0.058

0.095

0.017

1.000

0.398

lgK

0.491

-0.222

-0.456

-0.147

0.398

1.000

Таблица 3. Факторные нагрузки, собственные значения и веса факторов

Факторные нагрузки

Показатели

Фактор 1 (F

)

Фактор 2 (F₂)

lgK

-0.6378

0.6449

-0.9085

-0.0466

E_T

0.8933

0.0425

r_M

0.1298

0.9439

Собственные значения

2.0471

1.3107

Вес фактора, %

0.5118

0.3277

арифметического, поэтому распределение можно

ортогонального варимакс-вращения факторов. Для

считать симметричным.

анализа отобраны два фактора, собственные зна-

Критерии Хи-квадрат Пирсона χ² (n > 30) и Кол-

чения которых больше единицы. Первый фактор

могорова-Смирнова D (n > 50) на уровне значимо-

объясняет 51.18 % суммарной дисперсии, второй

сти р = 0.05 подтверждают гипотезу нормального

фактор 32.77 % (табл. 3). Переменные d, E_T кор-

распределения констант устойчивости комплексов

релируют с фактором 1, коэффициент корреляции

катион-ионофор: χ^2расч= 3.029, χ^2табл= 11.070; D_расч=

равен -0.9085 и -0.8933 соответственно, а пере-

0.052,D_табл = 0.159 (χ^2табл> χ^2расчи D_табл> D_расч).

менная r_M коррелирует с фактором 2 (0.9439). Та-

ким образом, первый фактор связан с вариациями

Факторный анализ. В табл. 2 приведены

свойств растворителей, а второй фактор - с изме-

парные коэффициенты корреляции показате-

лей равновесия комплексообразования катионов

нением свойств катионов.

с антибиотиками. Методом главных компонент

Математические факторные модели имеют сле-

по выборочной совокупности значений четырех

дующий вид:

отобранных показателей lgK, d, E_T, r_M получена

F₁= -0.266lgK - 0.455d + 0.447E_T + 0.139r_M,

положительно определенная корреляционная ма-

F₂= 0.450lgK - 0.108d + 0.104E_T + 0.742r_M.

трица системы используемых для анализа данных

Анализ рассчитанных факторов F₁ и F₂по-

(табл. 2) и вычислены ее собственные значения,

зволяет выяснить, какие эффекты превалируют в

факторные нагрузки и веса факторов (табл. 3).

устойчивости комплексов ионофора с катионом в

Надежность вычислений элементов положи-

растворе - эффекты среды или свойства катионов.

тельно определенной корреляционной матрицы

Кластерный анализ. Для проведения кластер-

[43] и целесообразность ее описания с помощью

ного анализа (агломеративного и дивизивного)

факторного анализа подтверждены мерой адекват-

ности выборки Кайзера-Мейера-Олкина (крите-

проведена процедура стандартизации исходных

рий КМО = 0.565) и коэффициентом сферичности

данных (z-оценки) путем вычитания среднего и

Бартлетта (критерий Хи-квадрат = 88.81, значи-

деления на стандартное отклонение.

мость критерия Бартлетта р < 0.001).

Агломеративная кластеризация. На рисунках

Нагрузки латентных факторов (F₁ и F₂) опре-

приведены дендрограммы иерархической класте-

делены методом главных компонент с использо-

ризации свойств растворителей и катионов (рис. 1)

ванием критерия каменистой осыпи и процедуры

и устойчивости 71 комплекса антибиотиков с ка-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ

1277

Рис. 1. Дендрограмма иерархической кластеризации

Рис. 2. Дендрограмма иерархической кластеризации

стандартизированных свойств растворителей и кати-

констант устойчивости комплексов антибиотиков с

онов.

катионами.

тионами по свойствам растворителей и катионов

проведенного распределения констант устойчиво-

(рис. 2).

сти по четырем кластерам. Так, уровень значимо-

сти р у критерия Фишера значительно меньше 0.05

Объединение констант устойчивости катион-

для всех переменных, наблюдаемый критерий Фи-

ных комплексов антибиотиков в кластеры прове-

шера больше критического F_набл > F_кр, а межгруп-

дено методом Варда с использованием Евклидо-

повая дисперсия, за исключением lgK_st, больше

вого расстояния в качестве метрики пространства.

внутригрупповой дисперсии.

На расстоянии

16 выявлено два кластера

Количественный (71 константа) состав кла-

(рис. 1), один из которых включает электроноак-

стеров: первый и второй кластеры, соответствен-

цепторные и электронодонорные свойства раство-

но, объединяют 14 и 35 констант устойчивости

рителей (E_Tи B_KT), а второй - размеры молекул

комплексов катион-антибиотик в метаноле; тре-

растворителей (d_st), катионов (r_M,st) и диэлектриче-

тий кластер группирует 9 констант устойчиво-

ские свойства растворителей (DP). На расстоянии,

сти комплексов в ацетонитриле и нитробензоле,

равном 20, выявлено 4 кластера (рис. 2); при уве-

и четвертый кластер - 13 констант устойчивости

личении расстояния до 35 количество кластеров

комплексов в этиловом спирте. Распределение

равно 3, на расстоянии 45 выявлено 2 кластера.

семи ионофоров по кластерам: 1, 2, 3, 4 кластеры -

Кластерный анализ алгоритмом k-средних.

нонактин, монастин, динактин; 2, 3, 4 кластеры -

Наилучшее согласие результатов двух методов

тринактин; 1, 2, 4 кластеры - энниатин, валиноми-

кластерного анализа получено при выборе 4 кла-

цин; 2 кластер - моненсин. Распределение тринад-

стеров. В табл. 4 приведены результаты диспер-

цати катионов по кластерам: 1-4 кластеры - Na⁺;

сионного анализа, подтверждающие успешность

2, 3, 4 кластер – K⁺, Сs⁺; 2, 4 кластеры - Rb⁺, Tl⁺,

Таблица 4. Результаты дисперсионного анализа стандартизированных показателей комплексообразования методом

k-средних^a

Показатель

σ²¹

ν₁

σ²²

ν₂

F(3,67)

lgK_st

29.97

40.03

16.72

0.000

d_st

49.22

20.78

52.88

0.000

B_KT,st

69.17

0.83

1869.54

0.000

E_T,st

68.59

1.41

1088.50

0.000

DP_st

69.90

0.10

16071.70

0.000

r_M,_st

39.47

30.53

28.87

0.000

^aσ²¹ - межгрупповая дисперсия; σ²² - внутригрупповая дисперсия; ν₁, ν₂ - степени свободы; F(3,67) - наблюдаемый критерий

Фишера, [F_кр(3,67, p 0.05) = 2.74]; р - наблюдаемый уровень значимости.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1278

БОНДАРЕВ

данной вершине. Все константы устойчивости ко-

ронатов в вершинах ветвления относятся к класте-

ру, в котором количество констант устойчивости

наибольшее. Поэтому корневая вершина ветвле-

ния 1 обозначена как Claster 2 (35 констант устой-

чивости).

В табл. 5 приведена структура дерева класси-

фикации (правило решения) устойчивости ком-

плексов катионов с антибиотиками по свойствам

растворителей (d, DP) и катионов (r_M). Ранги зна-

чимости предикторов дерева кластеризации d, DP,

r_M равны 90, 88, 100 соответственно (0 - низкая

значимость, 100 - высокая значимость). Прове-

Рис. 3. Граф дерева классификации устойчивости ком-

плексов ионофоров с катионами.

денный кластер-анализ с использованием дерева

решений на 97.2% подтвердил (рис. 3, табл. 5) ре-

Ba²⁺; 1 кластер - Li⁺, Mg²⁺,Ca²⁺, Sr²⁺, Mn²⁺; 2 кла-

зультаты кластерного анализа устойчивости ком-

стер - Ag⁺, NH₄₊.

плексов методом k-средних. Составы третьего и

Для подтверждения результатов кластерного

четвертого кластеров подтверждены на 100%. Две

анализа построены деревья классификации и ней-

константы второго кластера алгоритмом CART

росетевые аппроксиматор и классификатор.

ошибочно отнесены в первый кластер.

Регрессионный анализ. Математическая ре-

Деревья классификации. Методологические

грессионная модель [46, 47] имеет следующий

аспекты построения деревьев классификации

вид (отбор переменных методом прямого выбора -

(правил решения) алгоритмом СART (classification

forward selection):

and regression trees) изложены в [44, 45]. На

рис. 3 приведен граф дерева классификации устой-

lgK = (-8.10 ± 4.16) + (23.77 ± 8.04)d - (2.43 ± 2.36)B_KT

чивости комплексов катионов с ионофорами - три

+ (2.38 ± 0.90)r_M,

вершины ветвления (1, 2, 3) и четыре терминаль-

R = 0.6965, наблюдаемое значение критерия Фи-

ных вершины (4, 5, 6, 7) - обозначения в верхнем

шера F_набл(3,67) = 21.04 p < 0.000, критическое зна-

левом углу вершин. Текст под вершинами ветвле-

чение критерия Фишера F_кр(3,67) = 2.75 p = 0.05,

ния описывает условие ветвления. Числа в правом

стандартная ошибка = 1.02, критерий Дарбина-Уо-

тсона d_DW = 1.38.

верхнем углу вершин обозначают номер кластера.

Числа над вершинами показывают количество

Таким образом, результаты разведочных и ре-

констант устойчивости коронатов, отнесенных к

грессионных методов анализа данных с доста-

Таблица 5. Структура дерева классификации устойчивости ионофорных комплексов

0.422

1.260

r_M

29.700

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ

1279

Таблица 6. Итоги нейросетевого аппроксиматора МLP 5-5-1^a

MLP

0.756

0.875

0.819

0.362

0.416

0.551

BFGS 35

SOS

Tanh

Identity

5-5-1

^а Производительность обучения, контрольная производительность, тестовая производительность - отношение стандартного от-

клонения ошибки прогноза к стандартному отклонению исходных данных на соответствующих выборках; ошибка обучения,

контрольная ошибка, тестовая ошибка - ошибки сети на соответствующих выборках; BFGS - алгоритм Бройдена-Флетчера-

Гольдфарба-Шанно; SOS - среднеквадратичная ошибка

P - количество обработанных примеров

в выборке; Tanh - гиперболический тангенс

Identical - тождественная функция φ(x) = x.

точно высокой согласованностью подтвердили

В табл. 7 приведены основные характеристики

статистическую значимость выбранных входных

обученного нейросетевого классификатора - МLP

переменных для построения прогностических

5-4-4. Алгоритм многослойного персептрона на

нейросетевых моделей зависимости констант lgK

97.2% подтвердил правомочность кластеризации

устойчивости комплексов антибиотиков с катио-

методом k-средних (табл. 8).

нами от свойств растворителей и катионов.

Возможности многослойного персептрона

Нейросетевой анализ. В табл. 6 приведены ос-

МLP 5-5-1 как аппроксиматора. В табл. 9 в ка-

новные характеристики обученного нейросетево-

честве примера приведены результаты аппрокси-

го аппроксиматора - многослойного персептрона

мации зависимости констант устойчивости lgK

МLP 5-5-1. Коэффициенты корреляции на обуча-

комплексов катионов щелочных металлов с анти-

ющей (70%), контрольной (15%) и тестовой (15%)

биотиками от свойств растворителей S и катионов

выборках равны 0.756, 0.875 и 0.819 соответствен-

M⁺.

но.

Прогностические возможности персептрона

Статистические характеристики обученной

МLP 5-5-1. В качестве примера табл. 10 демон-

нейросетевой модели персептронного типа МLP

стрирует возможности обученного многослойно-

5-5-1 (табл. 6) отражают качество проведенного

го персептрона MLP 5-5-1 как аппроксиматора по

обучения. Так, качество обучения на различных

предсказанию констант устойчивости lgK_MLP ком-

выборках больше 70%, ошибка обучения на кон-

плексов катионов с антибиотиками-ионофорами -

трольной выборке (0.416) не превышает ошибку

энниатином B и валиномицином - по свойствам

ацетонитрила и катионов.

на независимой тестовой выборке (0.551). Эти

результаты также свидетельствуют о том, что ней-

Из анализа табл. 9 и 10 следует, что для улуч-

росетевая модель обладает большей прогнозирую-

шения прогнозирующей способности нейронных

щей силой, чем модель множественной линейной

сетей персептронного типа необходимо на стадии

регрессии, коэффициент корреляции которой не

обучения нейронной сети учитывать топологию

превышает 0.7.

антибиотика-ионофора (лиганда). Это непростая

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1280

БОНДАРЕВ

Таблица 7. Основные характеристики нейросетевого классификатора МLP 5-4-4^a

MLP 5-4-4

98.04

100

BFGS 13

SOS

Exponential

Tanh

^аExponential - экспоненциальная функция φ(x) = e^x, Tanh - гиперболический тангенс

Таблица 8. Итоги кластеризации констант устойчивости комплексов антибиотиков с катионами многослойным пер-

септроном МLP 5-4-4

Итог

Кластер 1

Кластер 2

Кластер 3

Кластер 4

Все

Правильно

Неправильно

Правильно, %

100

94.29

100

97.18

Неправильно, %

5.71

2.82

Таблица 9. Результаты нейросетевой регрессии

Нонактин

Монактин

Динактин

Тринактин

M⁺

lgK_эксп

lgK_расч

lgK_эксп

lgK_расч

lgK_эксп

lgK_расч

lgK_эксп

lgK_расч

Na⁺

EtOH

3.27

3.33

3.50

3.33

3.60

3.33

3.50

3.33

Na⁺

MeCN

3.97

4.30

4.28

4.30

4.44

4.30

Na⁺

MeOH

2.71

2.59

2.70

2.59

2.90

2.59

Na⁺

C₆H₅NO₂

7.30

7.34

K⁺

EtOH

5.26

4.55

4.50

4.55

K⁺

MeCN

4.43

4.41

4.78

4.41

5.24

4.41

5.44

4.41

K⁺

MeOH

4.20

3.57

4.40

3.57

4.70

3.57

Rb⁺

MeOH

3.81

3.60

4.00

3.60

3.50

3.60

3.90

3.60

Cs⁺

MeCN

2.59

3.23

Cs⁺

MeOH

3.23

3.29

3.60

3.29

3.50

3.29

3.30

3.29

Таблица 10. Предсказанные персептроном MLP 5-5-1 значения lgK устойчивости комплексов катионов с энниати-

ном B и валиномицином в ацетонитриле

Энниатин В

Валиномицин

катион

lgK_MLP

катион

lgK_MLP

Li⁺

3.27

Li⁺

3.27

Na⁺

4.30

Na⁺

4.30

K⁺

4.41

K⁺

4.41

Rb⁺

4.13

Rb⁺

4.13

Cs⁺

3.23

Cs⁺

3.23

Ca²⁺

4.24

Ca²⁺

4.24

Sr²⁺

4.53

Sr²⁺

4.53

Ba²⁺

4.45

Ba²⁺

4.45

Mn²⁺

2.95

Mg²⁺

3.18

Tl⁺

4.10

Tl⁺

4.10

NH₄₊

4.17

NH₄₊

4.17

Ag⁺

4.52

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ КОМПЛЕКСОВ КАТИОНОВ

1281

задача, так как валиномицин и энниатины - депси-

11. Kholmurodov K., Abasheva M., Yasuoka K. // Adv.

пептиды, кольца которых содержат чередующие-

Biosci. Biotechnol. 2010. Vol. 1. N 3. P. 216. doi

ся амидные и сложноэфирные группы. Нактины

10.4236/abb.2010.13030

12. Contractor A.A., Kazerouni A.M., Michmerhuizen A.R.,

также макроциклические соединения (макроте-

Falkenberry M.L., Segovia R., Blair N.M., Kim S.,

тралиды), содержащие остатки гидроксикислот. В

Griend D.A.V., Bacsa J., Khan F.A., Fujita M. //

отличие от макроциклических ионофоров монен-

Supramol. Chem. 2016. Vol. 29. N 2. P. 129. doi

син - нециклический антибиотик, содержащий не-

10.1080/10610278.2016.1186276

замкнутую полиэфирную цепь.

13. Fong С.W. // IJCBDD. 2016. Vol. 9. N 3. P. 228. doi

Таким образом, на основе известных методов

10.1504/IJCBDD.2016.078284ff.ffhal-01399621f

математического моделирования с использовани-

14. Ovchinnikov Y.A., Ivanov V.T., Evstratov A.V., Mikhale-

ем классических программных сред STATISTICA

va I.I., Bystrov V.F., Portnova S.L., Balashova T.A.,

12 и SPSS 23 для Windows 10 разработаны раз-

Meshcheryakova Е.N., Tulchins V.M.// Int. J. Pept.

Protein Res. 1974. Vol. 6. N 6. P. 465. doi 10.1111/

ведочные, регрессионные и нейросетевые моде-

j.1399-3011.1974.tb02407.x

ли влияния свойств растворителя и катионов на

15. Benz R. // J. Membr. Biol. 1978. Vol. 43. N 4. P. 367. doi

устойчивость комплексов антибиотиков с катиона-

10.1007/bf01871697

ми. Построены прогностические модели констан-

16. Prosperini A., Berrada H., Ruiz M.J., Caloni F., Coccini T.,

та комплексообразования-свойство для кластери-

Spicer L.J., Perego M.C., Lafranconi A. // Front.

зации, расчета и прогнозирования устойчивости

Public Health. 2017. Vol. 5. Article 304. doi 10.3389/

комплексов.

fpubh.2017.00304

17. Graven S.N., Lardy H.A., Johnson D., Rutter A. //

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Biochem. 1966. Vol. 5. N 5. P. 1729. doi 10.1021/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

bi00869a040

интересов.

18. Graven S.N., Lardy H.A., Estrada O.S. // Biochem.

1967. Vol. 6. N 2. P. 365. doi 10.1021/bi00854a001

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

19. Züst C.U., Früh P.U., Simon W. // Helv. Chim.

1. Мулдер М. Введение в мембранную технологию. М.:

Acta. 1973. Vol. 56. N 1. P. 495. doi 10.1002/

Мир, 1999. 513 с.

hlca.19730560144

2. Тазина Е.В., Костин К.В., Оборотова Н.А. // Хим.-

20. Chock P.B., Eggers F., Eigen M., Winkler R. // Biophys.

фарм. ж. 2011. Т. 45. № 8. С. 30; Tazina E.V., Kos-

Chem. 1977. Vol. 6. N 3. P. 239. doi 10.1016/0301-

tin K.V., Oborotova N.A. // Pharm. Chem. J. 2011.Vol.

4622(77)85005-9

45. N 8. P. 481. doi 10.1007/s11094-011-0661-4

21. Asher I.M., Phillies G.D.J., Kim B.J., Stanley H.E. //

3. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.: Про-

Biopolymers. 1977. Vol. 16. N 1. P. 157. doi 10.1002/

свещение, 1987. 815 с.

bip.1977.360160112

4. Марков А.В. Рождение сложности. Эволюционная

22. Islam M.T., Laatsch H., von Tiedemann A. // Front.

биология сегодня: неожиданные открытия и новые

Microbiol. 2016. Vol. 7. doi 10.3389/fmicb.2016.01824

вопросы. М.: Litres, 2020. 747 с.

23. Kibret M., Guerrero-Garzón J.F., Urban E., Zehl M.,

5. Daniele R.P., Holian S.K. // Proc. Natl. Acad. Sci.

Wronski V.-K., Rückert C., Busche T., Kalinowski J.,

USA. 1976. Vol. 73. N 10. P. 3599. doi 10.1073/

Rollinger J.M., Abate D., Zotchev S.B. // Front.

pnas.73.10.3599

Microbiol. 2018. Vol. 9. doi 10.3389/fmicb.2018.01270

6. Tsukube H., Takagi K., Higashiyama T., Iwachido T.,

24. Rochdi M., Delort A.-M., Guyot J., Sancelme M., Gibot S.,

Hayama N. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1986. Vol. 59.

Gourcy J.-G., Dauphin G., Gumila C., Vial H.,

N 6. P. 2021. doi 10.1246/bcsj.59.2021

Jeminet G. // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. N 2. P. 588.

7. Marrone T.J., Merz K.M.J. // J. Am. Chem. Soc. 1995.

doi 10.1021/jm9505829

Vol. 117. N 2. P. 779. doi 10.1021/ja00107a022

25. LeRoux M., Lakshmanan V., Daily J.P. // Trends

8. Forester T.R., Smith W., Clarke J.H.R. // J. Phys. Chem.

Parasitol. 2009. Vol. 25. N 10. P. 474. doi 10.1016/j.

1995. Vol. 99. N 39. P. 14418. doi 10.1021/j100039a033

pt.2009.07.005

9. Forester T.R., Smith W., Clarke J.H.R. // J. Chem. Soc.

26. Huczyński A., Janczak J., Łowicki D., Brzezinski B. //

Faraday Trans. 1997. Vol. 93. N 4. P. 613. doi 10.1039/

BBA-Biomembranes. 2012. Vol. 1818. N 9. P. 2108. doi

a606452c

10.1016/j.bbamem.2012.04.017

10. Varma S., Sabo D., Rempe S.B. // J. Mol. Biol. 2008.

27. Łowicki D., Huczyński A. // Biomed. Res. Int. 2013.

Vol. 376. N 1. P. 13. doi 10.1016/j.jmb.2007.11.059

Vol. 2013. P. 1. doi 10.1155/2013/742149

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020

1282

БОНДАРЕВ

28. Hüttel W., Spencer J.B., Leadlay P.F. // Beilstein J. Org.

39. Marcus Y. The Properties of Solvents (Wiley Series in

Chem. 2014. Vol. 10. P. 361. doi 10.3762/bjoc.10.34

Solution Chemistry). Chichester: John Wiley & Sons,

29. Vanneste M., Huang Q., Li M., Moose D., Zhao L.,

1999. Vol. 4. 399 p.

Stamnes M. A., Schultz M., Wu M., Henry M.D. // Sci.

40. Shannon R.D., Prewitt C.T. // Acta Crystallogr.

Rep. 2019. Vol. 9. N 1200. 15 c. doi 10.1038/s41598-

(B). 1969. Vol. 25. N 5. P. 925. doi 10.1107/

018-38019-y

s0567740869003220

30. Antoszczak M., Steverding D., Huczyński A. // Eur.

41. Shannon R.D., Prewitt C.T. // J. Inorg. Nucl. Chem.

J. Med. Chem. 2019. Vol. 166. P. 32. doi:10.1016/j.

1970. Vol. 32. N 5. P. 1427. doi 10.1016/0022-

ejmech.2019.01.035

1902(70)80629-7

31. Ramotowska S., Wysocka M., Brzeski J., Chylewska A.,

42. Бугаенко Л.Т., Рябых С.М., Бугаенко А.Л. // Вестн.

Makowski M. // TrAC. 2020. Vol. 123. P. 1. doi

МГУ. Сер. Химия. 2008. Т. 49. № 6. С. 363; Bugaen-

10.1016/j.trac.2019.115771

ko L.T., Ryabykh S.M., Bugaenko A.L. // Moscow.

32. Izatt R.M., Bradshaw J.S., Nielsen S.A., Lamb J.D.,

Christensen J.J., Sen D. // Chem. Rev. 1985. Vol. 85.

Univ. Chem. Bull. 2008. N 6. P. 303. doi 10.3103/

N 4. P. 271. doi 10.1021/cr00068a003

s0027131408060011

33. Ovchinnikov Yu.A., Ivanov V.T., Shkrob A.M. Membrane-

43. Гантмахер Ф.Р. Теория матриц. М.: Физматлит,

active complexones. Amsterdam; New York: Elsevier

2010. 560 с.

Scientific Pub. Co., 1974. 464 p.

44. Бондарев Н.В. // ЖОХ. 2016. Т. 86. № 6. С. 887;

34. Grell E, Funck T. // J. Supramol. Struct. 1973. Vol. 1.

Bondarev N.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

N 4. P. 307. doi 10.1002/jss.400010408

N 6. P. 1221. doi 10.1134/S1070363216060025

35. Grell E., Funck T., Eggers F. // Membranes. 1975.

45. Бондарев Н.В. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 2. С. 288;

Vol. 3. P. 1.

Bondarev N.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89.

36. Cornelius G., Gärtner W., Haynes D.H. // Biochem.

N 2. P. 281. doi 10.1134/S1070363219020191

1974. Vol. 13. N 15. P. 3052. doi 10.1021/bi00712a009

46. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа дан-

37. Hofmanova A., Hung L.Q., Khalil W. // Electroanal.

ных на компьютере: Для профессионалов. СПб: Пи-

Chem. 1982. Vol. 135. N 2. P. 257. doi 10.1016/0368-

тер, 2003. 686 с.

1874(82)85124-1

38. Ryan T.H., Koryta J., Hofmanova-Matejkova A., Brezi-

47. Бондарев Н.В. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 7. С. 1085;

na M., Heyrovsky J. // Anal. Lett. 1974. Vol. 7. N 5.

Bondarev N.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89.

P. 335. doi 10.1080/00032717408058762

N 7. P. 1438. doi 10.1134/S1070363219070144

Computer Analysis of Stability of Cation Complexes

with Ionophore Antibiotics

N. V. Bondarev*

V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 61022 Ukraine

*e-mail: bondarev_n@rambler.ru

Received March 19, 2020; revised March 19, 2020; accepted March 27, 2020

Exploration (factor, cluster, decision tree), regression (multiple linear regression), neural network (regression,

classification) models of clustering, approximation and prediction of the stability constants of cation complexes

with ionophore antibiotics (nonactin, monactin, dinactin, trinactin, ennatin B, monensin A and valinomycin)

according to the properties of organic solvents (methanol, ethanol, acetonitrile, nitrobenzene) and cations (Li⁺,

Na⁺, K⁺, Rb⁺, Cs⁺, Tl⁺, Ag⁺, NH₄₊, Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺, Ba²⁺, Mn²⁺) were developed. It was shown that neural

network performance is better than that of multiple linear regression (the correlation coefficient on the training

sample is 0.756 versus 0.697). The neural network classifier and the classification tree by 97.2% confirmed

the clustering of stability of ionophore-cation complexes carried out by the exploratory k-means method. The

prognostic capabilities of the constructed multilayer perceptron are demonstrated.

Keywords: ionophore antibiotics, computer analysis, multilayer perceptron, neural network classifier, neural

network approximator

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 8 2020