ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 9, с. 1315-1325

УДК 547.594.3

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

N,6-ДИАРИЛ-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-2-

ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОКСАМИДОВ И

ПРОДУКТОВ ИХ ДЕГИДРАТАЦИИ

А. Н. Янкин^b, С. Е. Данилов^с, М. В. Дмитриев^d

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bНациональный исследовательский университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

^cСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034 Россия

^dПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 23 апреля 2020 г.

После доработки 23 апреля 2020 г.

Принято к печати 30 апреля 2020 г.

На основе реакции N-ариламидов ацетоуксусной кислоты с бензальацетоном и 4-хлорбензальацетоном

в условиях основного катализа (KOH) в спирте при комнатной температуре получены новые N,6-диа-

рил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамиды. Увеличение количества используемого в

реакции гидроксида калия приводит к образованию продуктов дегидратации - N,6-диарил-4-метил-2-

оксоциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов. Продукты дегидратации также образуются при использовании в

конденсации незамещенного ацетоацетамида и N-метилацетоацетамида. Определена анальгетическая

активность N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов.

Ключевые слова: N-ариламиды ацетоуксусной кислоты, бензальацетон, 4-хлорбензальацетон, N,6-ди-

арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамиды, анальгетическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X20090012

Синтез и установление практической ценности

противоопухолевой [11, 12], противовирусной [13]

циклогексанонов привлекает внимание исследова-

и гербицидной активностью [14]. Некоторые из

телей как в теоретическом, так и в практическом

них являются ингибиторами фосфодиэстеразы и

аспектах. Это обусловлено тем, что фрагмент ци-

могут использоваться для терапии хронической

клогексанона является основной структурной еди-

обструктивной болезни легких в качестве проти-

ницей ряда широко используемых природных и

вовоспалительных агентов [15, 16]. Существует

синтетических лекарственных средств [1, 2]. Наи-

ряд широко известных лекарственных препаратов,

более известным представителем данного класса

содержащих в своей структуре фрагмент цикло-

является камфора (схема 1), структурный терпе-

гексанона (схема 1). Например, кетамин и меток-

ноид, обнаруженный в масле камфорного лавра,

сетамин - неингаляционные наркозные средства,

Cinnamomum camphora, и применяемый в качестве

проявляющие анальгетическую активность [17,

аналептического лекарственного средства [3]. Из-

18], налоксон и налтрексон - антагонисты опиоид-

вестно, что функционализированные производные

ных рецепторов [19, 20], тетрациклин - антибио-

циклогексанонов находят применение в качестве

флуоресцентных агентов [4] и обладают анти-

тик широкого спектра действия [21], цикловалон -

гельминтной [5], противовоспалительной [6], ан-

желчегонный препарат синтетического происхож-

тибактериальной [7-9], противосудорожной [10],

дения, который помимо основного эффекта (жел-

1315

1316

НОСОВА и др.

Схема 1.

Схема 2.

чеобразования) обладает и противовоспалитель-

с N-нуклеофильными реагентами [24] и антими-

ным действием [22].

кробное действие по отношению к штаммам St.

aureus и E. сoli [23].

Ранее нами были получены производные 2-аце-

тил-4-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклогекса-

В продолжение исследований в области хи-

нона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фе-

мии циклогексанонов [23-26] и с целью получе-

нилциклогексан-1-карбоксилатов

[23] реакцией

ния новых потенциально биологически активных

бензальацетона с ацетилацетоном и эфирами аце-

соединений мы впервые осуществили синтез

тоуксусной кислоты соответственно в условиях

N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогек-

основного катализа и изучено их взаимодействие

сан-1-карбоксамидов 3а-л реакцией бензальаце-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1317

Схема 3.

тона 2а и 4-хлорбезальацетона 2б с ариламидами

на при атоме С¹ (3.60-4.15 м. д., J = 12.0-12.1 Гц),

ацетоуксусной кислоты 1 в этаноле при комнатной

синглет протона ОН-группы (4.72-4.85 м. д.) и

температуре в присутствии гидроксида калия в ка-

синглет NH протона ариламидной группы (8.79-

честве основного катализатора (схема 2).

9.92 м. д.). В спектрах ЯМР ¹³С соединений 3а-л

Соединения 3а-л содержат в своем составе

присутствуют сигналы атомов углерода карбо-

гидроксильную группу в положении 4 алицикла.

нильной группы алицикла (205.35-206.02 м. д.),

При увеличении концентрации гидроксида калия

амидной (166.48-167.18 м. д.) и метильной группы

до 20 мол% в аналогичных условиях нами были

при атоме С⁴ алицикла (30.20-30.33 м. д.).

получены N,6-диарил-4-метил-2-оксо-3-циклогек-

В масс-спектре соединения 3д присутствует

сен-1-карбоксамиды 4а, б. При использовании в

пик молекулярного иона с m/z 353 [M]⁺, а также

качестве активной метиленовой компоненты не-

пики фрагментных ионов с m/z 335 [М - H₂O]⁺,

замещенного амида ацетоуксусной кислоты 5а и

203 [M - CONHC₆H₄OCH₃]⁺ и 185 [М - H₂O -

N-метилацетоацетамида 5б независимо от концен-

CONHC₆H₄OCH₃]⁺, подтверждающие предполага-

трации гидроксида калия были получены продук-

емую структуру.

ты дегидратации - 3-циклогексен-1-карбоксамиды

Для установления пространственного строе-

4в, г (схема 3).

ния, в том числе относительной конфигурации

При использовании N,N-диметил- и N,N-диэти-

хиральных центров проведено рентгеноструктур-

лацетоацетамидов из-за сильного осмоления реак-

ное исследование монокристалла соединения 3д.

ционной смеси продукты реакции не были выде-

Согласно данным РСА (рис. 1), исследованный

лены.

кристалл состоит из молекул одной пары энанти-

Полученные циклогексаноны 3а-л представля-

омеров с конфигурацией S*, R* и S* атомов C¹, C⁴

ют собой бесцветные кристаллические вещества,

и C⁵ соответственно. Циклогексаноновое кольцо

растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании - в

принимает конформацию кресло. Фенильный и

этаноле, изопропаноле и ацетоне, нерастворимые

арилкарбамоильный заместители находятся в эк-

в этилацетате, диэтиловом эфире и воде.

В ИК спектрах соединений 3а-л имеются интен-

сивные полосы поглощения карбонильной группы

амидного фрагмента (1660-688 см-1), кетонной

группы (1704-1712 см^-1), NH (3302-3408 см^-1) и

гидроксильной групп (3432-3538 см^-1). В спектрах

ЯМР ¹Н соединений 3а-л, помимо сигналов аро-

матических протонов (6.80-7.93 м. д.), присут-

ствует синглет протонов метильной группы при

атоме С⁴ цикла (1.23-1.28 м. д.), дублет дублетов и

триплет двух протонов при атоме С⁵ в виде АВ-си-

стемы (1.83-2.12 м. д., J = 11.13-14.7 Гц), два ду-

блета протонов при атоме С³ (2.33-2.71 м. д., J =

13.0-14.8 Гц), дублет триплета протона при атоме

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 3д в кри-

сталле.

С⁶ (3.54-3.80 м. д., J = 11.1-14.7 Гц), дублет прото-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1318

НОСОВА и др.

168.75 м. д.) и метильной группы при атоме С⁴

алицикла (23.52-23.72 м. д.).

Для установления пространственного строения

соединений 4а-г было выполнено РСА-исследова-

ние монокристалла соединения 4г. Независимая

часть элементарной ячейки содержит две кристал-

лографически независимые молекулы с близкой

геометрией, являющиеся энантиомерами с конфи-

гурацией S* и R* атомов C² и C³, на рис. 2 изобра-

жена одна из молекул. Циклогексеноновое кольцо

обеих независимых молекул принимает конформа-

цию полукресло. Атомы C⁴, C⁵, C⁶ и С¹ или атомы

C^4A, C^5A, C^6A и С^1A для второй независимой моле-

Рис. 2. Общий вид молекулы соединения 4г в кри-

кулы лежат в одной плоскости, атомы C² и C³ от-

сталле.

клонены по разные стороны плоскости остальных

ваториальных позициях в транс-положении отно-

четырех атомов цикла на 0.34 и -0.38 Å, атомы C²

сительно друг друга. Расположенная в аксиальном

и C³ - на 0.33 и -0.38 Å соответственно. Фениль-

положении гидроксильная группа образует ме-

ный и метилкарбамоильный заместители ожида-

жмолекулярные водородные связи O³-H³∙∙∙O² [1-x,

емо находятся в более выгодных экваториальных

1-y, 2-z], за счет которых молекулы в кристалле

позициях в транс-положении относительно друг

оказываются связаны в центросимметричные ди-

друга. В кристалле независимые молекулы энан-

меры.

тиомеров, чередуясь друг с другом, связаны в бес-

конечные цепи вдоль направления a элементарной

В ИК спектрах соединений 4б, в имеются интен-

ячейки за счет межмолекулярных водородных свя-

сивные полосы поглощения карбонильной группы

зей N^1A-H^1A∙∙∙O² и N¹-H¹∙∙∙O^2A [-1+x, y, z].

амидного фрагмента (1660-1688 см^-1), кетонной

(1704-1712 см^-1) и NH-групп (3302-3408 см^-1). В

Полученные соединения 3а-л в растворе мо-

спектрах ЯМР ¹Н соединений 4а-г, помимо сиг-

гут существовать в кетонной (3А) и енольной (3Б)

налов ароматических протонов (6.80-7.48 м. д.),

формах из-за миграции протона между атомом С¹

присутствуют синглет протонов метильной груп-

циклогексанового кольца и карбонильным атомом

пы при атоме С⁴ цикла (1.95-2.01 м. д.), дублет

кислорода при атоме С² цикла (схема 4). Наличие

и дублет дублетов двух протонов при атоме С⁵ в

в растворе в виде двух изомерных форм 3А и 3Б

виде АВ-системы (2.42-2.68 м. д., J = 8.0-12.0 Гц),

с преобладанием кетонной формы не противоре-

дублет триплетов протона при атоме С⁶ (3.58-3.

чит ранним исследованиям [27, 28]. На основании

70 м. д., J = 8.0-12.0 Гц), дублет протона при атоме

данных ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии, качественной

С¹ (3.51–3.82 м. д., J = 12.0 Гц), синглет протона

реакции со спиртовым раствором хлорида желе-

=СН-группы (5.81-5.98 м. д.) и синглет протонов

за(III), а также данных РСА можно сделать вывод,

NH-группы амидного остатка (6.75-10.04 м. д.). В

что N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоцикло-

спектрах ЯМР ¹³С соединений 4а-г присутствуют

гексан-1-карбоксамиды 3а-л в кристаллическом

сигналы атомов углерода карбонильной группы

состоянии и в растворе существуют преимуще-

алицикла (194.66-194.99 м. д.), амидной (167.39-

ственно в кетонной форме 3А.

Схема 4.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1319

Схема 5.

Вероятный механизм образования N,6-ди-

Была исследована острая токсичность и аналь-

арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-

гетическая активность соединений 3д и 3е. Ре-

карбоксамидов 3а-л показан на схеме 5. Первона-

зультаты исследований представлены в табл. 1,

чально реализуется присоединение по Михаэлю

2. Исследования показали, что соединения 3д,

енолизованого ацетоацетамида 1А к непредельной

3е можно отнести к четвертому классу опасности

молекуле бензальацетона 2 с образованием интер-

(малотоксичные) по классификации К.К. Сидоро-

медиата А. Далее в основной среде происходит об-

ва [30], поскольку значение ЛД₅₀ указанных соеди-

разование енола Б с последующей внутримолеку-

нений находится в дозах больших, чем 2000 мг/кг

лярной альдольной конденсацией и образованием

при внутрибрюшинном введении.

шестичленного цикла производных циклогексано-

Как видно из табл. 1, соединения 3д и 3е прояв-

нов 3а-л. В случае концентрации гидроксида ка-

ляют анальгетическую активность в дозе 50 мг/кг

лия 20 мол% происходит дегидратация с участием

при внутрибрюшинном введении в тесте «горячая

протона при атоме С³и образование соединений

пластинка». Исследуемые соединения увеличива-

4а-г.

ли длительность пребывания животных на нагре-

Таблица 1. Острая токсичность и анальгетическая активность производных циклогексанонов 3д и 3е в тесте «горя-

чая пластина»^а

Острая токсичность ЛД50

Длительность латентного

р по сравнению

Соединение

(в/бр), мг/кг

периода, с

с контролем

Контроль

11.52 ± 0.92

(n = 9)

Метамизол натрия

2900^б

17.79 ± 1.86

< 0.05

(2160-3340)

(n = 6)

3д

> 2000

16.35 ± 1.23

< 0.05

(n = 8)

(n = 9)

3е

>2000

16.97 ± 1.18

< 0.01

(n = 8)

(n = 9)

^а Результаты представлены в виде средней и ее стандартной ошибки (М±m); n - количество животных.

^б По данным работы [29].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1320

НОСОВА и др.

Таблица 2. Анальгетическая активность производных циклогексанонов 3д и 3е в тесте «уксусные корчи»

Уменьшение корчей по

Соединение

Количество корчей

р по сравнению с контролем

сравнению с контролем, %

Контроль

28.55 ± 2.4 5

(n = 11)

Метамизол натрия

16.38 ± 3.13

42.63

< 0.02

(n = 8)

3д

14.50 ± 4.31

49.21

< 0.05

(n = 9)

3е

0.50 ± 0.22

98.25

< 0.001

(n = 10)

^а Результаты представлены в виде средней и ее стандартной ошибки (М±m); n - количество животных.

той поверхности до наступления оборонительной

Bruker AVANCE 400SX с рабочей частотой 400 и

реакции по сравнению с контролем. Однако увели-

100 МГц соответственно в ДМСО-d₆,внутренний

чение длительности латентного периода при вве-

стандарт - тетраметилсилан. Масс-спектр соеди-

дении указанных соединений менее выражено по

нения 3д снят на приборе Finnigan MAT INCOS-50

сравнению с препаратом сравнения - метамизолом

(энергия ионизирующего излучения - 70 эВ).

натрия, который вводили внутрибрюшинно в той

Масс-спектры высокого разрешения записаны на

же дозе.

приборе Bruker maXis с ионизацией ESI. Элемент-

ный анализ выполнен на элементном анализаторе

Соединения 3д и 3е также проявляли аналь-

Euro EA3028-НТ для одновременного определе-

гетическую активность в тесте уксусных кор-

ния C, H, N. Температуры плавления определены

чей (табл. 2). Установлено, что при введении

на приборе Melting Point M-565.

животным исследуемых соединений 3д, 3е ко-

личество корчей уменьшалось по сравнению с

Рентгеноструктурный анализ выполнен на диф-

контрольной группой. Наиболее выраженное

рактометре Xcalibur Ruby с ССD-детектором по

уменьшение количества корчей отмечено в груп-

стандартной методике [MoK_α-излучение, 295(2) K,

пе животных, которым вводилось соединение 3е -

ω-сканирование c шагом 1°]. Поглощение учте-

уменьшение корчей составило более чем 90% по

но эмпирически с использованием алгоритма

сравнению с контролем. Эффект уменьшения кор-

SCALE3 ABSPACK [31]. Структуры расшифрова-

чей на фоне введения соединения 3е был более вы-

ны с помощью программы SHELXS [32] и уточ-

ражен и по сравнению с препаратом сравнения -

нены полноматричным МНК по F²в анизотроп-

метамизолом натрия (р < 0.001).

ном приближении для всех неводородных атомов

с помощью программы SHELXL [33] с графиче-

Таким образом, реакцией N-арилацетоацетами-

ским интерфейсом OLEX2 [34]. Атомы водорода

дов с бензальацетоном и 4-хлорбензальацетоном

включены в уточнение в модели наездника (за ис-

в условиях основного катализа получены новые

ключением атомов водорода групп OH и NH, уточ-

производные циклогексанонов, среди которых об-

ненных независимо в изотропном приближении).

наружены вещества, проявляющие выраженную

Результаты РСА зарегистрированы в Кембридж-

анальгетическую активность. Показано, что при

ском центре кристаллографических данных под

увеличении концентрации основного катализатора

номерами CCDC 1994223 (3д) и 1994224 (4г).

в два раза, а также в случае незамещенного ацето-

ацетамида и N-метилацетоацетамида, в аналогич-

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N,6-дифенилци-

ных условиях образуются продукты дегидратации

клогексанкарбоксамид (3а). К 0.020 моль ацето-

полученных циклогексанонов - 2-оксо-3-цикло-

ацетанилида 1 в 10 мл этанола добавляли 10 мол%

гексен-1-карбоксамиды.

гидроксида калия. Полученную смесь перемеши-

вали в течение 5 мин, затем добавляли 0.025 моль

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

бензальацетона 2. Далее смесь перемешивали до

ИК спектры получены на приборе Shimadzu

полного растворения реагентов и выдерживали

IRAffinity-1 в интервале 4000-400 см^-1 в таблетках

1-2 сут до образования осадка. Полученный оса-

KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе

док отфильтровывали и перекристаллизовыва-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1321

ли из этанола. Выход 47%, т. пл. 184-186°С. ИК

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.03 с (1Н, NH), 7.35-7.28

спектр, ν, см^-1: 3520 (OH), 3328 (NH), 1712 (СО),

м (4Н, H-Ar), 7.22-7.17 м (1Н, Н-Ar), 6.96-6.84 (3Н,

1660 (CONHAr). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.75 с

H-Ar), 4.81 с (1Н, ОН), 3.86 д (1Н, C¹H, J = 12.3 Гц),

(1Н, NH), 7.44 д. д (2Н, H-Ar, J = 8.5, 0.9 Гц), 7.34-7.25

3.80 т. д (1Н, C⁶H, J = 12.1, 3.6 Гц), 2.67 д (1Н, C³H_AH_B,

м (4Н, Н-Ar), 7.22 д. д (2Н, H-Ar, J = 10.8, 5.1 Гц),

J = 13.8 Гц), 2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.8, 2.2 Гц),

7.18-7.13 м (1Н, Н-Ar), 6.98 т (1Н, Н-Ar, J = 7.4 Гц),

2.19 с (3Н, Ме), 2.08 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 12.8 Гц), 1.90-

4.82 с (1Н, ОН), 3.87-3.77 м (2Н, C⁶H, C¹H), 2.69 д (1Н,

1.84 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.81 с (3H, Me), 1.28 с (3Н, Me).

C³H_AH_B, J = 13.6 Гц), 2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.7,

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 206.5 (CO), 167.1 (CON),

2.3 Гц), 2.09 д. д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 18.1, 7.2 Гц), 1.85 д. д

143.9, 134.6, 134.0, 132.4, 128.7, 127.9, 126.7, 126.6,

(1Н, C⁵H_AH_B, J = 9.4, 6.8 Гц), 1.28 с (3Н, Me). Спектр

125.8, 72.2, 62.4, 53.9, 46.0, 30.8 (C⁴Me), 20.9 (Ме),

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 206.0 (CO), 166.7 (CON), 143.5,

17.39 (Me). Масс-спектр (ESI), m/z: 380.1735 [M +

139.0, 128.5, 128.3, 127.2, 126.3, 123.0, 118.9, 71.7,

Na]⁺ (вычислено для C₂₂H₂₅NO₃Na: 374.1727).

62.4, 53.4, 45.6, 41.0, 30.3 (C⁴Me). Найдено, %: C

4-Гидрокси-4-метил-N-(2-метоксифенил)-

74.53; H 6.58; N 4.09. C₂₀H₂₁NO₃. Вычислено, %: C

2-оксо-6-фенилциклогексанкарбоксамид

(3д).

74.28; H 6.55; N 4.33.

Выход 78%, т. пл. 186-188°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Соединения 3б-л получали аналогично.

3450 (OH), 3409 (NH), 1705 (СО), 1679 (CONHAr).

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N-(о-толил)-6-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 8.92 с (1Н, NH), 7.93 д (1Н,

фенилциклогексанкарбоксамид

(3б). Выход

H-Ar, J = 12.3 Гц), 7.33-7.25 м (4Н, H-Ar), 7.18-7.13

51%, т. пл. 200-202°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3512

м (1Н, Н-Ar), 7.01-6.94 м (2Н, H-Ar), 6.80 д. д. д (1Н,

(OH), 3304 (NH), 1712 (СО), 1660 (CONHAr).

H-Ar, J = 8.6, 6.3, 2.5 Гц), 4.81 с (1Н, ОН), 4.20 д (1Н,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.06 с (1Н, NH), 7.36-7.28

C¹H, J = 12.2 Гц), 3.81-3.73 м (1Н, C⁶H), 3.78 с (3Н,

м (4Н, H-Ar), 7.22-7.17 м (1Н, Н-Ar), 7.12-6.97 м (4Н,

ОМе), 2.62 д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.5 Гц), 2.34 д. д (1Н,

H-Ar), 4.77 с (1Н, ОН), 3.89 д. д (1Н, C¹H, J = 12.6,

C³H_AH_B, J = 13.6, 2.1 Гц), 2.19 с (3Н, Ме), 1.99 т (1Н,

5.3 Гц), 3.80 т. д (1Н, C⁶H, J = 12.3, 3.8 Гц), 2.68 д

C⁵H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.89-1.83 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.27

(1Н, C³H_AH_B, J = 13.8 Гц), 2.37 д. д (1Н, C³H_AH_B,

с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 206.6 (CO),

J = 13.9, 2.3 Гц), 2.09 д. д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 25.2,

167.5 (CON), 148.9, 144.1, 128.7, 127.8, 126.7, 124.1,

12.4 Гц), 1.91-1.85 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.88 с (3H, Me),

121.0, 120.6, 111.5, 72.1, 62.5, 56.1, 54.0, 46.4 (OMe),

1.28 с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 205.9

41.6, 30.8 (C⁴Me). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 335

(CO), 166.7 (CON), 143.4, 136.1, 131.9, 130.0, 128.2,

(56) [М - H₂O]⁺, 203 (24) [M - CONHC₆H₄OCH₃]⁺,

127.5, 127.4, 126.3, 125.6, 125.2, 125.1, 71.6, 61.9,

185 (36) [М - H₂O - CONHC₆H₄OCH₃]⁺. Масс-

53.5, 40.2, 30.3 (C⁴Me), 17.39 (Me). Масс-спектр

спектр (ESI), m/z: 376.1531 [M+Na]⁺ (вычислено

(ESI), m/z: 360.2570 [M + Na]+ (вычислено для

для C₂₁H₂₃NO₄Na: 376.1519).

C₂₁H₂₃NO₃Na: 360.1579).

Рентгеноструктурное исследование соедине-

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенил-N-(4-

ния (3д). Кристаллы триклинной сингонии, про-

хлорфенил)циклогексанкарбоксамид

(3в).

странственная группа P-1, C₂₁H₂₃NO₄, M 353.40,

Выход 89%, т. пл. 175-176°С. ИК спектр, ν, см^-1:

a = 5.6959(19), b = 12.519(2), c = 13.128(4) Å,

3488 (OH), 3304 (NH), 1712 (СО), 1688 (CONHAr).

α = 89.692(20), β = 79.57(3), γ = 81.71(2)°, V =

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.84 с (1Н, NH), 7.48-7.43

910.8(4) Å³, Z = 2, d_выч = 1.289 г/см³, μ = 0.089 мм^-1.

м (2Н, H-Ar), 7.36-7.33 м (2Н, Н-Ar), 7.31-7.26 м (4Н,

Исследованный кристалл уточнен с использовани-

Н-Ar), 7.21-7.16 м (1Н, H-Ar), 4.78 с (1Н, ОН), 3.73-

ем файла данных с интенсивностями отражений

3.65 м (2Н, C⁶H, C¹H), 2.70 д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.7 Гц),

формата HKLF 5 как двойник с двумя компонен-

2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.7, 2.1 Гц), 2.09 д. д (1Н,

тами. Окончательные параметры уточнения: R₁ =

C⁵H_AH_B, J = 14.8, 10.3 Гц), 1.89-1.82 м (1Н, C⁵H_AH_B),

0.1223 [для 2688 отражений с I > 2σ(I)], wR₂ =

1.27 с (3Н, Me). Масс-спектр (ESI), m/z: 380.1024

0.3172 (для всех 5601 независимых отражений), S =

+ Na]⁺ (вычислено для C₂₀H₂₀ClNO₃Na:

1.034, соотношение компонент двойникования

380.1029).

0.605(3):0.395(3).

4-Гидрокси-4-метил-N-(2,4-диметилфенил)-

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N-(2-хлорфе-

2-оксо-6-фенилциклогексанкарбоксамид

(3г).

нил)-6-фенилциклогексанкарбоксамид

(3е).

Выход 54%, т. пл. 203-205°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Выход 69%, т. пл. 192-194°С. ИК спектр, ν, см^-1:

3430 (OH), 3397 (NH), 1704 (СО), 1680 (CONHAr).

3487 (OH), 3379 (NH), 1711 (СО), 1665 (CONHAr).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1322

НОСОВА и др.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.28 с (1Н, NH), 7.60 д (1Н,

3.76 д (1Н, C¹H, J = 12.2 Гц), 2.71 д (1Н, C³H_AH_B, J =

H-Ar, J = 7.3 Гц), 7.39 д. д (1Н, H-Ar, J = 8.0, 1.4 Гц),

13.6 Гц), 2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.6, 1.9 Гц), 2.12 т

7.35-7.27 м (4Н, H-Ar), 7.26-7.15 м (2Н, Н-Ar), 7.09 т. д

(1Н, C⁵H_AH_B, J = 12.8 Гц), 1.87-1.80 м (1Н, C⁵H_AH_B),

(1Н, H-Ar, J = 7.8, 1.5 Гц), 4.83 с (1Н, ОН), 4.13 д (1Н,

1.27 с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 205.6

C¹H, J = 12.3 Гц), 3.78 т. д (1Н, C⁶H, J = 12.6, 3.9 Гц),

(CO), 166.8 (CON), 142.4, 137.7, 130.9, 129.2, 128.5,

2.66 д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.6 Гц), 2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B,

128.3, 126.7, 120.5, 71.7, 62.4, 53.4, 45.6, 40.5,

J = 13.6, 2.2 Гц), 2.04 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.90-

30.2 (C⁴Me). Найдено, %: C 67.54; H 4.98; N 3.74.

1.83 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.28 с (3Н, Me). Спектр ЯМР

C₂₀H₁₉Cl₂NO₃. Вычислено, %: C 67.37; H 4.86; N

¹³C, δ_С, м. д.: 206.3 (CO), 167.8 (CON), 143.8, 135.2,

3.58.

129.8, 128.8, 127.8, 127.6, 126.8, 126.1, 125.6, 125.5,

4-Гидрокси-4-метил-N-(2-метоксифенил)-

72.2, 62.2, 53.9, 46.3, 41.7, 30.8 (C4Me). Масс-

2-оксо-6-(4-хлорфенил)циклогексанкарбок-

спектр (ESI), m/z: 358.1159 [M + H]⁺ (вычислено

самид (3к). Выход 49%, т. пл. 180-182°С. ИК

для C₂₀H₂₁ClNO₃: 358.1204).

спектр, ν, см^-1: 3530 (OH), 3331 (NH), 1712 (СО),

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N-фенил-6-(4-

1662 (CONHAr). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 8.89 с

хлорфенил)циклогексанкарбоксамид

(3ж).

(1Н, NH), 7.92 д (1Н, H-Ar, J = 7.5 Гц), 7.42-7.30 м (4H,

Выход 52%, т. пл. 218-220°С. ИК спектр, ν, см^-1:

H-Ar), 7.02-6.94 м (2Н, H-Ar), 6.81 д. д. д (1Н, H-Ar, J =

3526 (OH), 3315 (NH), 1716 (СО), 1671 (CONHAr).

14.6, 8.5, 5.0 Гц), 4.77 с (1Н, ОН), 4.15 д (1Н, C¹H, J =

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.90 с (1Н, NH), 7.44 д (2Н,

12.2 Гц), 3.82-3.74 м (1Н, C⁶H), 3.78 с (3H, OMe), 2.62

H-Ar, J = 7.6 Гц), 7.40-7.33 м (4Н, H-Ar), 7.26-7.20

д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.6 Гц), 2.35 д. д (1Н, C³H_AH_B, J =

м (2Н, H-Ar), 7.00 к. д (1Н, H-Ar, J = 2.3, 1.1 Гц), 4.80

13.6, 2.3 Гц), 2.01 д. д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 15.3, 11.0 Гц),

с (1Н, ОН), 3.79 д (1Н, C¹H, J = 12.7 Гц), 3.76-3.67

1.88-1.82 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.27 с (3Н, Me). Спектр

м (1Н, C⁶H), 2.69 д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.8 Гц), 2.37

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 205.6 (CO), 166.8 (CON), 148.6,

д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.7, 2.3 Гц), 2.10 т (1Н, C⁵H_AH_B,

142.6, 130.8, 129.4, 129.2, 128.2, 127.4, 123.8, 120.7,

J = 13.2 Гц), 1.88-1.82 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.28 с (3Н,

120.2, 111.1, 71.6, 62.0, 55.7, 53.5 (OMe), 40.7,

Me). Масс-спектр (ESI), m/z: 380.1037 [M + Na]⁺

30.3 (C⁴Me). Найдено, %: C 65.32; H 5.81; N 3.50.

(вычислено для C₂₀H₂₀ClNO₃Na: 380.1024).

C₂₁H₂₂ClNO₄. Вычислено, %: C 65.10; H 5.68; N

3.62.

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N-(2-хлорфе-

нил)-6-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоксамид

4-Гидрокси-4-метил-N-(2,4-диметилфенил)-

(3з). Выход 63%, т. пл. 203-205°С. ИК спектр,

2-оксо-6-(4-хлорфенил)циклогексанкарбокса-

ν, см^-1: 3512 (OH), 3317 (NH), 1705 (СО), 1668

мид (3л). Выход 57%, т. пл. 220-222°С. ИК спектр,

(CONHAr). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.25 с (1Н, NH),

ν, см^-1: 3538 (OH), 3368 (NH), 1708 (СО), 1680

7.60 д (1Н, H-Ar, J = 7.3 Гц), 7.40 д. д (1Н, H-Ar, J = 8.0,

(CONHAr). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.01 с (1Н,

1.4 Гц), 7.38-7.32 м (4Н, H-Ar), 7.27-7.21 м (1Н, Н-Ar),

NH), 7.41-7.32 м (4H, H-Ar), 6.97-6.85 м (3Н, H-Ar),

7.13-7.08 м (1Н, H-Ar), 4.81 с (1Н, ОН), 4.07 д (1Н, C¹H,

4.78 с (1Н, ОН), 3.85-3.73 м (2Н, C¹H, C⁶H), 2.66 д (1Н,

J = 12.3 Гц), 3.78 т. д (1Н, C⁶H, J = 12.6, 3.9 Гц), 2.66

C³H_AH_B, J = 13.8 Гц), 2.36 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.9,

д (1Н, C³H_AH_B, J = 13.7 Гц), 2.37 д. д (1Н, C³H_AH_B,

2.2 Гц), 2.18 c (3Н, OMe), 2.13-2.04 м (1Н, C⁵H_AH_B),

J = 13.7, 2.3 Гц), 2.06 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.90-

1.88-1.83 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.84 c (3Н, OMe), 1.28 с

1.83 м (1Н, C⁵H_AH_B), 1.28 с (3Н, Me). Спектр ЯМР

(3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 205.5 (CO),

¹³C, δ_С, м. д.: 205.4 (CO), 167.2 (CON), 142.3, 134.7,

166.5 (CON), 142.5, 134.2, 133.5, 131.9, 130.8,

130.9, 129.3, 129.2, 128.2, 127.2, 125.8, 125.3, 125.2,

130.6, 129.3,

128.1, 126.2, 125.3, 71.6, 61.8, 53.4,

71.6, 61.7, 53.4, 40.7, 40.0, 30.3 (C⁴Me). Найдено,

44.8, 40.2, 30.3 (C⁴Me), 20.4 (Me), 17.3 (Me). Най-

%: C 67.45; H 4.72; N 3.78. C₂₀H₁₉Cl₂NO₃. Вычис-

дено, %: C 68.27; H 6.41; N 3.48. C₂₂H₂₄ClNO₃. Вы-

лено, %: C 67.37; H 4.86; N 3.58.

числено, %: C 68.55; H 6.23; N 3.64.

4-Гидрокси-4-метил-2-оксо-N,6-ди(4-хлорфе-

4-Метил-2-оксо-N,6-дифенил-3-циклогек-

нил)циклогексанкарбоксамид (3и). Выход 42%,

сенкарбоксамид (4а). К раствору 0.020 моль

т. пл. 220-224°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3523 (OH),

ацетоацетанилида 1 в 10 мл этанола добавляли

3302 (NH), 1709 (СО), 1665 (CONHAr). Спектр

20 мол% гидроксида калия. Полученную смесь

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 9.90 с (1Н, NH), 7.47 д (2Н, H-Ar,

перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли

J = 8.9 Гц), 7.37-7.32 м (4H, H-Ar), 7.28 д. д (2Н, H-Ar,

0.025 моль бензальацетона 2. Смесь перемешивали

J = 9.4, 2.4 Гц), 4.85 с (1Н, ОН), 3.87-3.78 м (1Н, C⁶H),

до полного растворения реагентов и выдерживали

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1323

1-2 сут до образования осадка. Осадок отфильтро-

N,4-Диметил-2-оксо-6-фенил-3-циклогексен-

вывали и перекристаллизовывали из этанола. Вы-

карбоксамид (4г) получали аналогично. Выход

ход 62%, т. пл. 206-208°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

32%, т. пл. 168-170°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

9.83 с (1Н, NH), 7.44 д. д (2Н, H-Ar, J = 8.5, 1.0 Гц),

7.75 д. д (1Н, NH, J = 8.6, 4.1 Гц), 7.30-7.27 м (4Н,

7.38-7.34 м (2H, H-Ar), 7.29 т (2Н, H-Ar, J = 7.6 Гц),

H-Ar), 7.24-7.17 м (1Н, H-Ar), 5.91 с (1Н, =С³Н), 3.58

7.25-7.16 м (3H, H-Ar), 6.99 д. д (1Н, H-Ar, J = 10.6,

д. д. д (1Н, C⁶H, J = 12.6, 10.8, 4.7 Гц), 3.51 д (1Н, C¹H,

4.2 Гц), 5.99 с (1Н, =С³Н), 3.83 д (1Н, C¹H, J = 12.9 Гц),

J = 12.5 Гц), 2.59 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 18.3, 10.7 Гц),

2.47 д (1Н, C³H_AH_B, J = 4.7 Гц), 2.47 д (3Н, NMe,

3.76-3.65 м (1Н, C⁶H), 2.67 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 18.6,

J = 4.6 Гц), 1.97 с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С,

11.5 Гц), 2.36 д. д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 8.8, 8.2, 4.7 Гц),

м. д.: 195.0 (CO), 168.8 (CON), 162.6, 142.5, 128.2,

2.01 с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 194.9

127.3, 126.5, 125.0, 55.4, 42.7, 38.3, 25.3 (NMe),

(CO), 167.4 (CON), 163.2, 142.2, 138.8, 128.6, 128.3,

23.7 (C⁴Me).Найдено, %: C 74.29; H 6.78; N 5.83.

127.3, 126.7, 124.9, 123.2, 119.0, 59.3, 42.8, 38.5,

C₁₅H₁₇NO₂. Вычислено, %: C 74.03; H 6.99; N 5.76.

23.7 (C⁴Me). Масс-спектр (ESI), m/z: 328.1320 [M +

Na]⁺ (вычислено для C₂₀H₁₉NO₂Na: 328.1308).

Рентгеноструктурное исследование соедине-

ния 4г. Кристаллы триклинной сингонии, про-

4-Метил-2-оксо-6-фенил-N-(4-хлорфенил)-

странственная группа P-1, C₁₅H₁₇NO₂, M 243.29,

3-циклогексенкарбоксамид (4б) получали ана-

a = 9.4105(13), b = 11.5562(15), c = 12.882(2) Å,

логично. Выход 58%, т. пл. 168-170°С. ИК спектр

α = 75.761(13), β = 87.700(12), γ = 89.897(11)°, V =

(вазелиновое масло), ν, см^-1: 3314 (NH), 1673 (СО),

1356.8(4) Å³, Z = 4, d_выч = 1.191 г/см³, μ = 0.079 мм^-1.

1664 (CONHAr). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 10.04 с

Окончательные параметры уточнения: R₁ = 0.0727

(1Н, NH), 7.48-7.45 м (2Н, H-Ar), 7.37-7.33 м (2H,

[для 3344 отражений с I > 2σ(I)], wR₂ = 0.2477 (для

H-Ar), 7.31-7.36 м (4Н, H-Ar), 7.21-7.16 м (1H, H-Ar),

всех 6286 независимых отражений), S = 1.019.

5.98 с (1Н, =С³Н), 3.80 д (1Н, C¹H, J = 12.8 Гц), 3.74-

Острую токсичность производных цикло-

3.66 м (1Н, C⁶H), 2.68 д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 17.2, 11.7

гексанонов изучали, используя экспресс-метод

Гц), 2.52 д. д. д (1Н, C³H_AH_B, J = 8.8, 5.9, 3.5 Гц), 2.01

В.Б. Прозоровского [35]. Исследуемые вещества

с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 194.7 (CO),

вводили внутрибрюшинно в дозах 1000, 1260,

167.6 (CON), 163.3, 142.1, 137.7, 128.5, 128.3, 127.8,

1500 и 2000 мг/кг. Результаты исследования при-

126.7, 124.8, 120.6, 59.5, 42.8, 38.5, 23.7 (C⁴Me).

ведены в табл. 1.

Найдено, %: C 70.51; H 5.38; N 4.34. C₂₀H₁₈ClNO₂.

Оценку анальгетической активности соеди-

Вычислено, %: C 70.69; H 5.30; N 4.12.

нений проводили методом термического раздра-

4-Метил-2-оксо-6-фенил-3-циклогексен-

жения «горячая пластина» и методом специфи-

карбоксамид (4в). К раствору 0.020 моль ацето-

ческой болевой реакции «уксусные корчи» [36]. В

ацетанилида 1 в 10 мл этанола добавляли 10 или

тесте «горячая пластина» исследуемые вещества

20 мол% гидроксида калия. Полученную смесь

вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде

перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли

взвеси в 2%-ной крахмальной слизи за 60 мин до

0.025 моль бензальацетона 2. Смесь перемеши-

помещения животных на нагретую до 52°С метал-

вали до полного растворения реагентов и выдер-

лическую пластину. Показателем ноцицепции слу-

живали 1-2 суток до образования осадка. Осадок

жила длительность пребывания животного на «го-

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

рячей пластине» до наступления оборонительной

этанола. Выход 26%, т. пл. 116-118°С. ИК спектр

реакции (облизывание задних лапок, потряхива-

(вазелиновое масло), ν, см^-1: 3429 (NH), 1662 (СО),

ния ими, подскакивания), измеряемая в секундах.

1610 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 7.35-7.27 м

Болевую реакцию в тесте «уксусные корчи» вы-

(5H, H-Ar, NH_AH_B), 7.24-7.19 м (1H, H-Ar), 6.80 c (1H,

зывали внутрибрюшинным введением 0.75%-ной

H-Ar, NH_AH_B), 5.91 с (1Н, =С³Н), 3.61-3.50 м (2Н,

уксусной кислоты (из расчета 0.1 мл на 10 г мас-

C¹H, C⁶H), 2.61–2.53 м (1Н, C³H_AH_B), 2.49-2.42 м (1Н,

сы животного) через 30 мин после внутрибрюш-

C³H_AH_B), 1.97 с (3Н, Me). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.:

инного введения исследуемых соединений в дозе

195.5 (CO), 170.8 (CON), 163.0, 143.0, 128.7, 127.9,

50 мг/кг. В течение последующих 20 мин после

127.0, 125.5, 58.6, 43.3, 24.1 (C⁴Me). Масс-спектр

инъекции уксусной кислоты подсчитывали коли-

(ESI), m/z: 252.0995 [M + Na]+ (вычислено для

чество корчей для каждого животного. Контроль-

C₁₄H₁₅NO₂Na: 252.1004).

ной группе животных вводили эквивалентный

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1324

НОСОВА и др.

объем 2%-ной крахмальной слизи. В качестве эта-

J. 2015. Vol. 49. N 4. P. 245. doi 10.1007/s11094-015-

лона сравнения использовали метамизол натрия

1264-2

(анальгин) в дозе 50 мг/кг, вводимый аналогично

Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А.Н., Носова Н.В. //

исследуемым соединениям. Результаты статисти-

ЖОХ. 2015. Т. 85. № 1. С. 51. Gein V.L., Odegova T.F.,

чески обработаны с использованием критерия

Yankin A.N., Nosova N.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2015.

Стьюдента. Эффект считали достоверным при

Vol. 85. N 1. P. 46. doi 10.1134/S1070363215010089

Vyas D.H., Tala S.D., Akbari J.D., Dhaduk M.F.,

p < 0.05.

Joshi H.S. // Indian J. Chem. (B). 2009. Vol. 48. P. 1405.

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

10.

Holland K.D., Naritoku D.K., McKeon A.C., Ferrendel-

нимых международных, национальных и институ-

li J.A., Covey D.F. // Mol. Pharmacol. 1990. Vol. 37.

циональных руководящих принципов по уходу и

N 1. P. 98.

использованию животных.

11.

Liu L., Tian R., Liu S., Chen X., Guo L., Che Y. // Bioorg.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Med. Chem. 2008. Vol. 16. N 11. P. 6021. doi 10.1016/j.

bmc.2008.04.052

Работа выполнена при поддержке Санкт-

12.

Elford H.L., Van’t Riet B., Wampler G.L., Lin A.L.,

Петербургского государственного университе-

Elford R.M. // Adv. Enzyme Regul. 1981. Vol. 19.

та (Заявка на развитие материально-технической

P. 151. doi 10.1016/0065-2571(81)90014-5

базы СПбГУ №33402376) с использованием обо-

13.

Tada M., Takakuwa T., Nagai M., Yoshii T. // Agric.

рудования Ресурсных центров «Методы анализа

Biol. Chem. 1990. Vol. 54. N 11. P. 3061. doi

состава вещества»,

«Вычислительный центр»,

10.1080/00021369.1990.10870402

«Магнитно-резонансные методы исследования» и

14.

Fu Y., Ye F. // Chem. Res. Chin. Univ. 2004. Vol. 20.

Ресурсного образовательного центра по направле-

N 1. P. 124.

нию «Химия» Научного парка Санкт-Петербург-

15.

Poondra R.R., Nallamelli R.V., Meda C.L.T., Srini-

ского государственного университета.

vas B.N.V., Grover A., Mattabathula J., Voleti S.R.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Sridhar B., Pal M., Parsa K.V.L. // Bioorg. Med.

Chem. Lett. 2013. Vol. 23. N 4. P. 1104. doi 10.1016/j.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

bmcl.2012.11.121

интересов.

16.

Kumar T.B., Dhananjaya G., Sumanth Ch., Vaishaly S.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Botre G., Rao M.S., Sekhar K.B. Ch., Kumar K.Sh.,

Pal M. // RSG Adv. 2013. Vol. 3. N 7. P. 2207. doi

1. Koyama J., Ogura T., Tagahara K., Konoshima T.,

10.1039/c2ra23039a

Kozuka M. // Phytochemistry. 1992. Vol. 31. N 8.

17.

Vranken J.H., Dijkgraaf M.G. W., Kruis M.R., Van

P. 2907. doi 10.1016/0031-9422(92)83662-I

Dasselaar N.T., Van Der Vegt M.H. // Pain. 2005.

2. Michne W.F., Schroeder J.D., Bailey T.R., Neu-

Vol. 118. N 12. P. 224. doi 10.1016/j.pain.2005.08.020

mann H.C., Cooke D., Young D.C., Hughes J.V.,

18.

Wood D.M., Davies S., Puchnarewicz M., Johnston A.,

Kingsley S.D., Ryan K.A., Putz H.S., Shaw L.J.,

Dargan P.I. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 68.

Dutko F.J. // J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. N 17.

N 5. P. 853. doi 10.1007/s00228-011-1199-9

P. 3197. doi 10.1021/jm00017a003

19.

Clarke S.F.J., Dargan P.I., Jones A.L. // Emerg. Med.

3. Oppolzer W. // Tetrahedron. 1987. Vol. 43. N 9. P. 1969.

J. 2005. Vol. 22. P. 612. doi 10.1136/emj.2003.009613

doi 10.1016/S0040-4020(01)86780-6

20.

Comer S.D., Sullivan M.A., Yu E., Rothenberg J.L.,

4. Huo Y., Qiu X., Shao W., Huang J., Yu Y., Zuo Y., An L.,

Kleber H.D., Kampman K., Dackis C., O’Brien C.P. //

Du J., Bu X. // Org. Biomol. Chem. 2010. Vol. 8. N 22.

Arch. Gen. Psychiatry. 2006. Vol. 63. N 2. P. 210. doi

P. 5048. doi 10.1039/C0OB00401D

10.1001/archpsyc.63.2.210

5. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. // Indian J. Chem.

21.

Marcial B.L., Sousa S.F., Santos H.F. Dos, Ramos M.J. //

1985. Vol. 24. N 7. P. 747.

J. Biomol. Struct. Dyn. 2014. Vol. 32. N 12. P. 1907. doi

6. Meka B., Ravada S.R., Murali Krishna Kumar M., Purna

10.1080/07391102.2013.842186

Nagasree K., Golakoti T. // Bioorg. Med. Chem. 2017.

22.

Morton I.K.M., Hall J.M. Concise Dictionary of

Vol. 25. N 4. P. 1374. doi 10.1016/j.bmc.2016.12.045

Pharmacological Agents. Dordrecht: Springer, 1999.

7. Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А Н., Носова Н.В. //

P. 88. doi 10.1007/978-94-011-4439-1

Хим.-фарм. ж. 2015. Т. 49. № 4. С. 36; Gein V.L.,

23.

Гейн В.Л., Вагапов А.В., Носова Н.В., Воронина Э.В.,

Odegova T.F., Yankin A N., Nosova N.V. // Pharm. Chem.

Вахрин М.И., Кривенко А.П. // Хим.-фарм. ж. 2010.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1325

Т. 44. № 5. С. 13; Gein V.L., Vagapov A.V., Nosova N.V.,

Krivenko A.P. // Russ. J. Org. Chem. 2005. Vol. 41. N 7.

Voronina E.V., Vahrin M.I., Krivenko A.P. // Pharm.

P. 1016. doi 10.1007/s11178-005-0287-7

Chem. J. 2010. Vol. 44. N 5. P. 245. doi

10.1007/

29. Пискарев А.В., Нестеренко В.С., Суминов С.И. //

s11094-010-0440-7

Фармакол. и токсикол. 1973. № 1. С. 48.

24.

Гейн В.Л., Носова Н.В., Вагапов А.В., Дозморова Н.В.,

30. Сидоров К.К. // Токсикология новых промышлен-

Янкин А.Н. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 7. С. 987;

ных химических веществ. 1973. № 13. С. 47.

Gein V.L., Nosova N.V., Vagapov A.V., Dozmorova N.V.,

31. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33.

Yankin A.N. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 7.

32. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

P. 1353. doi 10.1134/S1070363219070016.

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

25.

Гейн В.Л., Янкин А.Н., Носова Н.В., Дмитриев М.В.,

33. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

Насакин О.Е. // ЖОХ. 2016. Т. 86. № 1. С. 63;

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Gein V.L., Yankin A.N., Nosova N.V., Dmitriev M.V.,

34. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Ho-

Nasakin O.E. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

ward J.A.K., Puschmann H. J. // Appl. Cryst. 2009.

N 1. P. 58. doi 10.1134/S1070363216010114

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

26.

Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

35. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демчен-

Dmitriev M.V. // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60.

ко В.М. // Фармакология и токсикология. 1978. Т. 41.

N 24. P. 1592. doi 10.1016/j.tetlet.2019.05.023

№ 4. С. 497.

27.

Носова Н.В., Вагапов А.В., Гейн В.Л., Гейн Л.Ф.,

36. Руководство по проведению доклинических ис-

Слепухин П.А. // ЖОХ. 2018. Т. 88. № 5. С. 759; Noso-

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

va N.V., Vagapov A.V., Gein V.L., Gein L.F., Slepukhin

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Вер-

P.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 5. P. 903.

doi 10.1134/S1070363218050109

стаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В.

28.

Гейн В.Л., Носова Н.В., Потемкин К.Д., Алиев З.Г.,

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Са-

Кривенько А.П. // ЖОрХ. 2005. Т. 41. № 7. С. 1039;

каевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и

Gein V.L., Nosova N.V., Potemkin K.D., Aliev Z.G.,

К, 2012. Ч. 1. 944 с.

Synthesis and Analgesic Activity of N,6-Diaryl-4-hydroxy-

4-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamides

and Their Dehydration Products

N. V. Nosova^a, A. A. Sokolov^a, O. N. Gein^a, V. L. Geina,*,

A. N. Yankin^b, S. E. Danilov^с, and M. V. Dmitriev^d

^aPerm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^bNational Research UniversityITMO, St. Petersburg, 197101 Russia

^сSt. Petersburg State University, St. Petersburg, 199034 Russia

^dPerm State National Research University, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received April 23, 2020; revised April 23, 2020; accepted April 30, 2020

A series of new N,6-diaryl-4-hydroxy-4-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamides was obtained through the

reaction of N-arylamides of acetoacetic acid with benzalacetone and 4-chlorobenzalacetone under basic con-

ditions (KOH) in methanol at room temperature. Increasing of the amount of potassium hydroxide used in

the reaction led to the formation of dehydration products - N,6-diaryl-4-methyl-2-oxocyclohex-3-ene-1-car-

boxamides. The latter were also formed by using unsubstituted acetoacetamide and N-methylacetoacetamide.

The synthesized compounds were tested for analgesic activity.

Keywords: acetoacetic acid N-arylamides, benzalacetone, 4-chlorobenzalacetone, N,6-diaryl-4-hyd-

roxy-4-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamides, analgesic activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020