ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 9, с. 1358-1363

УДК 547.772.1;547.855.3;547.814.1

СИНТЕЗ 1-[3-(ГЕТАРИЛ)АЛЛИЛ]МОРФОЛИНОВ

В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет,

ул. Профессора Попова 14/А, Санкт-Петербург, 197376 Россия

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Поступило в Редакцию 26 мая 2020 г.

После доработки 26 мая 2020 года

Принято к печати 7 июня 2020 года

На основе реакции хромонсодержащих аллилморфолинов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами

(гидразин, гуанидин, ацетамидин) получен ряд новых производных пиразола и пиримидина, содержащих

аллилморфолиновый фрагмент. Синтез протекает в мягких условиях (этанол, комнатная температура)

с высокими выходами. Полученные соединения представляют интерес как потенциальные антихолин-

эстеразные средства.

Ключевые слова: хромон, аллиламин, морфолин, пиразол, пиримидин, антихолинэстеразная активность

DOI: 10.31857/S0044460X2009005X

Исследования биологически активных хромо-

перспективными для применения в терапии ней-

нов занимают на сегодняшний день важное место

родегенеративных заболеваний. С другой сторо-

в химии гетероциклических соединений [1, 2],

ны, хромоновую систему соединений 1 можно

в том числе из-за роли хромоновой системы как

использовать для построения других гетероцикли-

основы вторичных метаболитов растений (напри-

ческих систем. Полученные таким образом гета-

мер, флавоноидов). Вызывает интерес и реакцион-

рилаллилморфолины потенциально также могут

ная способность данной группы веществ, облада-

являться ингибиторами холинэстеразы. Антихо-

ющей высоким синтетическим потенциалом. Так,

линэстеразные препараты часто обладают общими

хромоны способны выступать предшественника-

структурными мотивами, в частности, включают

ми азолов [3], азинов [4] и других гетероцикличе-

ароматическую систему в сочетании с фрагментом

ских систем [5, 6].

циклического амина в качестве акцептора водо-

В одной из более ранних работ [7] нами был

родных связей [8]. Примером является донепезил

разработан подход к синтезу хромонсодержащих

(схема 1).

аллилморфолинов 1, проявивших антихолинэсте-

Наиболее продуктивным подходом к конструи-

разную активность, что делает данные структуры

рованию гетероциклических соединений на осно-

Схема 1.

1358

СИНТЕЗ 1-[3-(ГЕТАРИЛ)АЛЛИЛ]МОРФОЛИНОВ

1359

Схема 2.

Схема 3.

ве хромона являются реакции с 1,2- и 1,3-N,N-би-

В аналогичных условиях протекала реакция

нуклеофильными реагентами [9]. На первом этапе

хромонсодержащих аллилморфолинов

1а-д с

мы исследовали реакцию хромонов 1а-д с пред-

представителями

1,3-N,N-бинуклеофильных ре-

ставителем 1,2-бинуклеофильных реагентов - ги-

агентов - гуанидином и ацетамидином (схема 3).

дразином (схема 2). Реакция протекала в мягких

Синтез также проходил в мягких условиях и при-

условиях (этанол, комнатная температура) с не-

водил к производным пиримидина 3а-д и 4а-д с

большим (20 мол. %) избытком гидразина и при-

выходами 79-92 и 71-91% соответственно (табл. 1).

водила к пиразолсодержащим аллилмофролинам

Варьирование заместителей как в хромоновом

2а-д с умеренно высокими выходами (73-87%,

(R¹), так и в аллильном фрагментах (R²) незначи-

табл. 1).

тельно отражается на выходе целевых продуктов.

Данный синтез представляет собой вариант

Скорость реакции также не имеет выраженной

синтеза Кнорра, в котором хромон, содержащий

зависимости от электронной природы заместите-

замаскированную β-дикарбонильную систему,

лей; во всех случаях полная конверсия (контроль

выступает донором трехуглеродного фрагмента

по ТСХ) исходных хромонов 1а-д достигалась за

при построении пиразольного цикла. Предполо-

4-7 ч.

жительно, реакция начинается с нуклеофильной

Строение полученных гетарилсодержащих ал-

атаки гидразином по положению 2 хромона с по-

лилморфолинов 2а-д, 3а-д и 4а-д было доказано

следующим замыканием нового гетероцикла по

с помощью спектроскопии ЯМР ¹H и ¹³C (табл. 2).

положению 4.

Характерным признаком раскрытия хромоновой

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1360

ЧЕРНОВ и др.

Таблица 1. Выходы, температуры плавления и данные масс-спектрометрии соединений 2-4

m/z [M + H]⁺

№

Выход, %

Т. пл., °C

Формула

найдено

вычислено

2а

120-122

C₁₉H₂₄ClN₃O₂

362.1628

362.1630

2б

119-121

C₁₉H₂₅N₃O₂

328.2027

328.2020

2в

130-131

C₂₀H₂₇N₃O₂

342.2171

342.2176

2г

124-126

C₁₉H₂₄ClN₃O₂

362.1632

362.1630

2д

134-135

C₂₂H₂₈ClN₃O₂

402.1936

402.1943

3а

123-125

C₂₀H₂₅ClN₄O₂

389.1734

389.1739

3б

121-122

C₂₀H₂₆N₄O₂

355.2133

355.2129

3в

126-128

C₂₁H₂₈N₄O₂

369.2284

369.2285

3г

110-111

C₂₀H₂₅ClN₄O₂

389.1739

3д

138-140

C₂₃H₂₉ClN₄O₂

429.2058

429.2052

4а

129-131

C₂₁H₂₆ClN₃O₂

388.1781

388.1786

4б

124-126

C₂₁H₂₇N₃O₂

354.2170

354.2176

4в

131-132

C₂₂H₂₉N₃O₂

368.2335

368.2333

4г

118-120

C₂₁H₂₆ClN₃O₂

388.1787

388.1786

4д

136-137

C₂₄H₃₀ClN₃O₂

428.2104

428.2099

системы является уширенный синглет феноль-

ющему показателю донепезила (14±2 мкМ. [10]),

ной ОН-группы в спектрах ЯМР ¹H соединений

можно сделать вывод о перспективности дальней-

2а-д, который наблюдается в слабом поле (11.56-

ших исследований пиразол- и 2-аминопиримидин-

12.85 м. д.) из-за влияния пиразольного цикла.

содержащих аллилморфолинов 2а-д и 3а-д как

Специфическим является также синглет прото-

потенциальных ингибиторов холинэстераз.

на Н^5′ пиразолов 2а-д в области 7.84-7.87 м. д.,

Таким образом, были получены ряды пиразол-

который значительно смещен в сильное поле по

и пиримидинсодержащих аллилморфолинов с

сравнению с сигналом протона Н² хромонов 1а-д

использованием хромонов как эквивалентов β-ди-

(8.57-8.63 м. д. [7]). Синглет протона H^6′ в спек-

карбонильных соединений. Приведенные синтезы

трах производных пиримидина 3а-д и 4а-д (8.48-

осуществляются в мягких условиях (этанол, ком-

8.51 и 8.86-8.92 м. д. соответственно) расположен

натная температура) с высокими выходами целе-

практически в той же области, что и сигнал Н²

вых продуктов.

хромонов 1а-д. Можно отметить, что экзоцикли-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ческая двойная связь сохраняет транс-конфигура-

цию в ходе реакции.

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C растворов синтезиро-

В спектрах ЯМР ¹³C важным является исчез-

ванных соединений в ДМСО-d₆ зарегистрированы

новение характерного слабопольного сигнала

на спектрометре Bruker Avance III (400 и 100 МГц)

атома углерода С⁴ хромоновой системы (174.54-

с использованием остаточного сигнала дейтериро-

174.88 м. д. [7]), а также появление ряда сигналов,

ванного растворителя как внутреннего стандарта.

соответствующих пиразольной и пиримидиновой

Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) с ио-

системам.

низацией электроспреем (ESI) записаны на спек-

трометре Bruker micrOTOF. Тонкослойную хрома-

В ходе предварительных испытаний были опре-

тографию для доказательства индивидуальности

делены полуингибирующие концентрации (IC₅₀)

соединения и полноты прохождения реакции вы-

соединений 2а, 3а и 4а в отношении бутирилхо-

полняли на пластинах Silica gel 60 F254 (Merck),

линэстеразы лошади. Производное 2-метилпири-

элюент - этилацетат, проявление в УФ свете. Тем-

мидина 4а оказалось неактивным (IC₅₀ >100 мкМ.),

пературы плавления определяли капиллярным ме-

в то время как пиразол 2а и 2-аминопиримидин 3а

тодом и не корректировали.

обладают полуингибирующими концентрациями

18.0±0.7 и 17.4±0.6 мкМ. соответственно. Учиты-

Исходные хромонсодержащие аллилморфоли-

вая близость полученных значений к соответству-

ны или их гидрохлориды получали по известному

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ 1-[3-(ГЕТАРИЛ)АЛЛИЛ]МОРФОЛИНОВ

1361

Таблица 2. Данные спектроскопии ЯМР ¹H и ¹³С (ДМСО-d₆) соединений 2-4

№

δ, м. д. (J, Гц)

δ_C, м. д.

2а

0.80 д (3H, J = 6.5, CH₃), 0.90 д (3H, J = 6.5, CH₃), 1.88 м (1H, CH),

19.07, 20.74, 27.98, 50.47, 67.06,

2.33-2.46 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 3.54 м (4Н, OCH₂CH₂N), 5.73 д. д

74.40, 117.23, 118.42, 120.12, 121.80,

(1H, J = 9.5, 15.8, CH=CH), 6.24 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.95 д (1H,

124.61,

126.46,

129.18,

129.54,

J 8.5, H⁶), 7.21 д. д (1H, J = 2.0, 8.5, H⁵), 7.27 д (1H, J = 2.0, H³), 7.85 c

133.28, 139.98, 155.82

(1H, H^5’), 11.56 уш. с (2H, OH, NH)

2б

0.81 д (3H, J = 6.5, CH₃), 0.91 д (3H, J 6.5, CH₃), 1.88 м (1H, CH), 2.34-

19.10, 20.75, 28.04, 50.46, 67.08,

2.45 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 3.55 м (4Н, OCH₂CH₂N), 5.76 д. д (1H,

74.45, 116.72, 116.98, 118.15, 118.95,

J = 9.5, 15.8, CH=CH), 6.26 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.85 псевдо-т (1H,

124.67,

125.74,

128.71,

130.35,

J = 7.3, H⁴), 6.97 д (1H, J = 7.3, H⁶), 7.20 псевдо-т (1H, J = 7.3, H⁵), 7.29

133.46, 140.76, 156.29

д (1H, J = 7.3, H³), 7.86 c (1H, H^5’), 11.72 уш. с (2H, OH, NH)

2в

0.81 д (3H, J = 6.3, CH₃), 0.91 д (3H, J = 6.3, CH₃), 1.88 м (1H, CH), 2.22 c

19.07, 20.52, 20.73, 28.02, 50.46,

(3H, CH₃), 2.35-2.47 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 3.56 м (4H, OCH₂CH₂N),

67.06, 74.44, 116.37, 117.07, 117.85,

5.74 д. д (1H, J = 9.5, 15.8, CH=CH), 6.25 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.86

124.87,

126.14,

127.76,

130.05,

д (1H, J = 8.3, H⁶), 7.02 д (1H, J = 8.3, H⁵), 7.11 с (1H, H³), 7.84 c (1H,

130.17, 130.87, 140.93, 153.31

H^5’), 9.81 уш. с (1H, OH), 12.85 уш. с (1H, NH)

2г

0.87 т (3H, J = 7.0, CH₃), 1.24-1.38 м (4H, CH₂), 1.56 м (1H, CH), 2.44

14.49, 19.45, 34.00, 50.25, 67.02,

м (4Н, OCH₂CH₂N), 2.77 м (1H, CH), 3.54 м (4H, OCH₂CH₂N), 5.79 д. д

67.50, 117.38, 118.22, 120.22, 122.42,

(1H, J = 8.8, 15.8, CH=CH), 6.24 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.97 д (1H, J =

123.29,

128.45,

129.31,

129.77,

8.3, H⁶), 7.25 м (2H, H³, H⁵), 7.87 c (1H, H^5’), 11.78 уш. с (2H, OH, NH)

133.14, 139.89, 154.97

2д

0.87 м (2Н), 1.15 м (3H), 1.65 м (5H), 1.83 м (1H), 2.40 м (4H, OCH₂CH₂N),

26.27, 26.33, 26.86, 29.65, 30.80,

3.53 м (4H, OCH₂CH₂N), 5.74 д. д (1H, J = 9.3, 15.8, CH=CH), 6.19 д

37.84, 50.25, 67.06, 73.26, 117.33,

(1H, J = 15.8, CH=CH), 7.00 д (1H, J = 8.5, H⁶), 7.25 м (2H, H³, H⁵), 7.85

118.34,

120.18,

122.20,

124.40,

c (1H, H^5’), 11.79 уш. с (2H, OH, NH)

126.87,

129.20,

129.64,

133.07,

139.89, 155.28

3а

0.78 д (3H, J = 5.5, CH₃), 0.87 д (3H, J = 5.5, CH₃), 1.87 м (1H, CH),

19.12, 20.71, 28.00, 50.45, 67.05,

2.32 м (3H, OCH₂CH₂N, CH), 2.43 м (2H, OCH₂CH₂N), 3.54 м (4H,

74.39, 118.46, 118.63, 122.08, 125.94,

OCH₂CH₂N), 5.85 д. д (1H, J = 9.3, 15.8, CH=CH), 6.07 д (1H, J = 15.8,

127.04,

128.49,

129.96,

130.37,

CH=CH), 6.87 уш. с (2H, NH₂), 6.94 д (1H, J = 8.5, H⁶), 7.26 м (2H, H³,

155.40, 157.56, 161.69, 162.28

H⁵), 8.50 c (1H, H^6’), 10.84 уш. с (1H, OH)

3б

0.78 д (3H, J = 6.8, CH₃), 0.87 д (3H, J = 6.8, CH₃), 1.88 м (1H, CH),

19.15, 20.45, 28.12, 50.48, 67.08,

2.21-2.40 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 3.53 м (4H, OCH₂CH₂N), 5.88 д. д

74.26, 116.50, 117.02, 119.07, 125.43,

(1H, J = 9.5, 15.8, CH=CH), 6.20 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.86 м (3H,

127.01,

128.86,

130.61,

131.00,

NH₂, H⁴), 6.92 д (1H, J = 7.8, H⁶), 7.21 д (1H, J = 7.8, H³), 7.29 м (1H,

154.92, 157.89, 161.93, 162.55

H⁵), 8.51 c (1H, H^6’), 10.68 уш. с (1H, OH)

3в

0.80 д (3H, J = 6.5, CH₃), 0.89 д (3H, J = 6.5, CH₃), 1.89 м (1H, CH), 2.20

19.18, 20.40, 20.72, 28.10, 50.49,

с (3H, CH₃), 2.33 м (3H, OCH₂CH₂N, CH), 2.45 м (2H, OCH₂CH₂N), 3.54

67.08, 74.43, 116.83, 118.32, 122.88,

м (4H, OCH₂CH₂N), 5.85 д. д (1H, J = 9.3, 15.8, CH=CH), 6.14 д (1H, J =

126.72,

127.28,

129.17,

130.96,

15.8, CH=CH), 6.85 м (3H, NH₂, H⁶), 7.08 д (1H, J = 8.0, H⁵), 7.13 c (1H,

131.66,

154.37,

158.06,

161.97,

H³), 8.48 c (1H, H^6’), 10.59 уш. с (1H, OH)

162.77

3г

0.81 т (3H, J = 7.3, CH₃), 1.25-1.50 м (4H, CH₂), 2.33 м (2H, OCH₂CH₂N),

14.43, 19.28, 33.61, 50.39, 67.05,

2.42 м (2H, OCH₂CH₂N), 2.76 м (1H, CH), 3.52 м (4H, OCH₂CH₂N), 6.15

67.57, 118.42, 118.68, 121.79, 126.04,

д. д (1H, J = 8.8, 16.1, CH=CH), 6.22 д (1H, J = 16.1, CH=CH), 6.87 м

126.82,

128.39,

130.03,

130.32,

(3H, NH₂, H⁶), 7.19 д (1H, J = 2.5, H³), 7.23 д. д (1H, J = 2.5, 8.8, H⁵), 8.49

154.95, 157.47, 161.53, 162.30

c (1H, H^6’), 11.01 уш. с (1H, OH)

3д

0.76-0.87 м (2H), 1.04-1.14 м (3H), 1.51-1.80 м (7H), 2.27 м (2H,

26.25, 26.82, 29.64, 30.74, 32.31,

OCH₂CH₂N), 2.42 м (3H, OCH₂CH₂N, CH), 3.50 м (4H, OCH₂CH₂N),

37.83, 50.24, 67.04, 73.27, 118.62,

5.83 д. д (1H, J = 9.5, 15.8, CH=CH), 6.06 д (1H, J = 15.8, CH=CH), 6.82

118.78,

121.50,

126.10,

127.28,

уш. с (2H, NH₂), 6.93 д (1H, J = 8.5, H⁶), 7.22 м (2H, H³, H⁵), 8.48 c (1H,

128.47,

129.88,

130.23,

156.05,

H^6’), 11.12 уш. с (1H, OH)

157.38, 162.02, 162.27

4а

0.76 д (3H, J = 6.0, CH₃), 0.86 д (3H, J = 6.0, CH₃), 1.89 м (1H, CH), 2.30-

18.96, 20.57, 25.77, 27.88, 50.38,

2.41 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 2.62 с (3H, CH₃), 3.53 м (4H, OCH₂CH₂N),

67.04, 74.15, 118.01, 122.81, 126.67,

6.13 м (2H, CH=CH), 6.96 д (1H, J = 8.5, H⁶), 7.23 c (1H, H³), 7.33 д (1H,

126.82,

127.40,

130.11,

130.51,

J = 8.5, H⁵), 8.92 c (1H, H^6’), 10.21 уш. с (1H, OH)

132.39, 154.23, 155.17, 160.80, 165.59

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1362

ЧЕРНОВ и др.

Таблица 2. (продолжение)

№

δ, м. д. (J, Гц)

δ_C, м. д.

4б

0.76 д (3H, J = 6.8, CH₃), 0.85 д (3H, J = 6.8, CH₃), 1.87 м (1H, CH), 2.26-

18.95, 20.58, 25.80, 27.91, 50.38, 67.04,

2.42 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 2.62 с (3H, CH₃), 3.51 м (4H, OCH₂CH₂N),

74.19, 116.36, 118.99, 125.05, 126.77,

6.08-6.20 м (2H, CH=CH), 6.87 псевдо-т (1H, J = 7.5, H⁴), 6.94 д (1H,

127.84, 130.68, 130.84, 131.70, 154.81,

J = 7.5, H⁶), 7.18 д (1H, J = 7.5, H³), 7.27 псевдо-т (1H, J = 7.5, H⁵), 8.88

155.56, 162.52, 165.45

c (1H, H^6’), 10.35 уш. с (1H, OH)

4в

0.79 д (3H, J = 6.5, CH₃), 0.88 д (3H, J = 6.5, CH₃), 1.89 м (1H, CH), 2.21

19.01, 20.45, 20.76, 25.74, 27.98, 50.37,

с (3H, CH₃), 2.33-2.45 м (5H, OCH₂CH₂N, CH), 2.61 с (3H, CH₃), 3.53 м

67.05, 74.34, 116.78, 122.49, 126.52,

(4H, OCH₂CH₂N), 6.11 м (2H, CH=CH), 6.84 д (1H, J = 8.3, H⁶), 7.06 д

126.78, 127.67, 130.37, 131.10, 131.99,

(1H, J = 8.3, H⁵), 7.17 c (1H, H³), 8.91 c (1H, H^6’), 10.28 уш. с (1H, OH)

153.96, 155.03, 161.02, 165.73

4г

0.80 т (3H, J = 7.3, CH₃), 1.16-1.54 м (4H, CH₂), 2.35 м (2H, OCH₂CH₂N),

14.45, 19.25, 25.77, 33.55, 50.19, 67.00,

2.41 м (2H, OCH₂CH₂N), 2.61 с (3H, CH₃), 2.75 м (1H, CH), 3.49 м (4H,

67.28, 118.36, 121.33, 126.44, 126.86,

OCH₂CH₂N), 6.17 д. д (1H, J = 7.8, 16.1, CH=CH), 6.24 д (1H, J = 16.1,

126.99, 130.01, 130.30, 133.60, 154.67,

CH=CH), 6.89 д (1H, J = 8.8, H⁶), 7.16 д (1H, J 2.5, H³), 7.24 д. д (1H,

155.93, 161.49, 165.55

J = 2.5, 8.8, H⁵), 8.88 c (1H, H^6’), 10.24 уш. с (1H, OH)

4д

25.80, 26.22, 26.27, 26.78, 29.50,

0.73-0.86 м (2H), 1.07-1.17 м (3H), 1.52-1.64 м (6H), 2.26 м (2H,

30.62, 37.72, 50.18, 67.04, 73.08,

OCH₂CH₂N), 2.43 м (3H, OCH₂CH₂N, CH), 2.61 c (3H, CH₃), 3.48 м

118.66,

126.91,

127.15,

127.82,

(4H, OCH₂CH₂N), 6.11 д. д (1H, J = 9.0, 16.1, CH=CH), 6.20 д (1H, J =

127.92,

129.92,

130.16,

131.84,

16.1, CH=CH), 6.86 д (1H, J = 8.5, H⁶), 7.11 д (1H, J = 2.5, H³), 7.18 д. д

154.57, 157.09, 161.91, 165.45

(1H, J = 2.5, 8.5, H⁵), 8.86 c (1H, H^6’), 10.28 уш. с (1H, OH)

методу [7]. Основания гуанидина и ацетамидин

гидрокарбоната натрия до pH = 7. Осадок пирими-

получали в виде этанольного раствора из соответ-

дина 3а-д или 4а-д отфильтровывали, промывали

ствующих гидрохлоридов по методике [4].

водой и сушили на воздухе. Для синтеза с равным

успехом может быть применен гидрохлорид амина

Общая методика взаимодействия хромон-

1а-д, при этом используют 4.4 ммоль гуанидина

содержащих аллилморфолинов 1а-д с гидра-

или ацетамидина.

зином. Смесь 2 ммоль хромона 1а-д и 120 мкл

(120 мг, 2.4 ммоль) гидрата гидразина в 10 мл

Выходы, температуры плавления и данные

этанола перемешивали 4-7 ч. Контроль за ходом

масс-спектрометрии соединений 2-4 представле-

реакции осуществляли с помощью ТСХ. После

ны в табл. 1, данные спектров ЯМР - в табл. 2.

окончания реакции полученную смесь выливали в

Изучение антихолинэстеразной активности.

100 мл 0.1 н. соляной кислоты и отфильтровывали

Антихолинстеразную активность соединений 2а,

нерастворимые примеси. К фильтрату прибавляли

3а и 4а определяли по отношению к бутирилхо-

раствор гидрокарбоната натрия до pH = 7. Оса-

линэстеразе из лошадиной сыворотки (C7512-

док пиразола 2а-д отфильтровывали, промывали

6KU; Sigma) спектрофотометрическим методом

водой и сушили на воздухе. Для синтеза с рав-

[11]. Эксперимент вели в 96-луночных планшетах.

ным успехом может быть применен гидрохлорид

В каждую лунку помещали 0.02 Ед бутирилхолин-

аллиламина 1а-д; в этом случае к реакционной

эстеразы и 50 мкл раствора соединения 2а, 3а или

массе дополнительно прибавляли 1 экв. (2 ммоль,

4а в ДМСО, содержащего 6.25, 12.5, 25, 50, 100

100 мкл) гидрата гидразина.

или 200 мкмоль изучаемого вещества, затем дово-

Общая методика взаимодействия хромон-

дили объем смеси до 250 мкл 0.1 М. фосфатным

содержащих аллилморфолинов 1а-д с гуани-

буфером с pH = 8. Планшеты инкубировали в тече-

дином и ацетамидином. К раствору 2.4 ммоль

ние 20 мин при 37°С и добавляли 0.35 мМ. иодида

бинуклеофильного реагента в 10 мл этанола при-

бутирилтиохолина (20820-5G, Sigma) и 0.35 мМ.

бавляли 2 ммоль хромона 1а-д, и реакционную

5,5′-дитиобис-2-нитробензойной кислоты (DTNB,

массу перемешивали 4-7 ч. Контроль за ходом

D218200-1G, Sigma). Оптическую плотность при

реакции осуществляли с помощью ТСХ. По за-

λ = 410 нм измеряли в кинетическом режиме каж-

вершении реакции смесь выливали в 100 мл 0.1

дые 60 с в течение 10 мин на ридере Tecan Infinite

н. соляной кислоты и отфильтровывали нераство-

M200 Pro. Значения IC₅₀ определяли графически

римые примеси. К фильтрату прибавляли раствор

по кривым ингибирования (зависимость степени

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ 1-[3-(ГЕТАРИЛ)АЛЛИЛ]МОРФОЛИНОВ

1363

ингибирования от десятичного логарифма концен-

4. Chernov N.M., Shutov R.V., Potapova A.E., Yakovlev I.P. //

трации ингибитора). Контрольный эксперимент

Synthesis. 2020. Vol. 52. N 1. P. 40. doi 10.1055/s-

проводили в тех же условиях без ингибитора, кон-

0039-1690723

5. Chernov N.M., Shutov R.V., Sharoyko V.V., Kuz’-

трольный образец содержал буфер, ДМСО, DTNB

mich N.N., Belyakov A.V., Yakovlev I.P. // Eur. J.

и субстрат.

Org. Chem. 2017. Vol. 2017. P. 2836. doi 10.1002/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ejoc.201700310

Работа выполнена при стипендиальной под-

6. Bornadiego A., Díaz J., Marcos C.F. // J. Org. Chem.

2015. Vol. 80. N 12. P. 6165. doi 10.1021/acs.

держке Совета по грантам Президента Российской

joc.5b00658

Федерации (конкурс СП-2019).

7. Chernov N.M., Shutov R.V., Barygin O.I., Dron M.Y.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Starova G.L., Kuz’mich N.N., Yakovlev I.P. // Eur. J.

Org. Chem. 2018. Vol. 2018. N 45. P. 6034. doi 10.1002/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ejoc.201801159

интересов.

8. Gupta R.C., Dekundy A. // Drug Dev. Res. 2017. Vol. 68.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

N 5. P. 253. doi 10.1002/ddr.20186

9. Plaskon A.S., Grygorenko O.O., Ryabukhin S.V. //

1. Gaspar A., Matos M.J., Garrido J., Uriarte E., Borges F. //

Tetrahedron. 2012. Vol. 68. P. 2743. doi 10.1016/j.

Chem. Rev. 2014. Vol. 114. N 9. P. 4960. doi 10.1021/

cr400265z

tet.2012.01.077

2. Ruan J., Zheng C., Liu Y., Qu L., Yu H., Han L., Zhang Y.,

10. Filippova P.V., Chernov N.M., Shutov R.V., Yakovlev I.P. //

Wang T. // Molecules. 2017. Vol. 22. P. 1698. doi

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 12. P. 2471. doi

10.3390/molecules22101698

10.1134/S1070363219120235

3. Santos C.M.M., Silva V.L.M., Silva A.M.S. //

11. Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V., Feathersto-

Molecules. 2017. Vol. 22. N 10. P. 1665. doi 10.3390/

ne R.M. // Biochem. Pharmacol. 1961. Vol. 7. P. 88. doi

molecules22101665

10.1016/0006-2952(61)90145-9

Synthesis of 1-[3-(Hetaryl)allyl]morpholines

as Potential Anticholinesterase Agents

N. M. Chernov*, P. I. Ezhov, R. V. Shutov, and I. P. Yakovlev

St. Petersburg State Chemical Pharmaceutical University, St. Petersburg, 197376 Russia

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Received May 26, 2020; revised May 26, 2020; accepted June 7; 2020

A number of new pyrazole and pyrimidine derivatives containing an allylmorpholine fragment were obtained

by reactions of chromone-containing allylmorpholines with 1,2- and 1,3-binucleophiles (hydrazine, guanidine,

acetamidine). The syntheses were carried out under mild conditions (ethanol, room temperature), and the target

products were isolated with high yields. The obtained compounds are of interest as potential cholinesterase

inhibitors.

Keywords: chromone, allylamine, morpholine, pyrazole, pyrimidine, anticholinesterase activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020