ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 9, с. 1376-1381

УДК 542.91:547.466.2:547.241

СИНТЕЗ ФОСФИНОВЫХ ИЗОСТЕРOB ЛЕЙЦИЛ-

И ИЗОЛЕЙЦИЛГЛИЦИНОВ

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук,

Северный проезд 1, Черноголовка, 142432 Россия

*e-mail: rvalery@dio.ru

Поступило в Редакцию 26 марта 2020 г.

После доработки 26 марта 2020 г.

Принято к печати 8 апреля 2020 г.

Получены фосфиновые изостеры лейцилглицина и изолейцилглицина амидоалкилированием в аце-

тилхлориде (3-бензилокси-3-оксопропил)фосфонистой кислоты, включающей структурный изостерный

фрагмент бензилового эфира глицина. Исследована трехкомпонентная амидная версия реакции Кабач-

ника-Филдса с участием метил- и (бензил)карбаматов и 2(3)-метилбутаналей в условиях ацилирования

исходной (3-бензилокси-3-оксопропил)фосфонистой кислоты и генерирования in situ бисацетилпроиз-

водного трехкоординированного фосфора, образование которого зафиксировано с помощью ЯМР ³¹Р.

Ключевые слова: псевдолейцилглицин, псевдоизолейцилглицин, ацетилхлорид, амидоалкилирование,

бисацетил(3-бензилокси-3-оксопропил)фосфонит

DOI: 10.31857/S0044460X20090085

Фосфиновые пептиды являются изостерами

или 2 (схема 1) [7-9] заключается в амидоалкили-

природных пептидов, в молекуле которых пептид-

ровании фосфонистых кислот 3 (PC-компоненты),

ная связь NHC(O) замещена хелатирующим цинк

включающих структурный изостер аминокислоты

метиленфосфорильным фрагментом CH₂P(O)(OH),

(на схеме 1 - изостер глицина), с использованием

имитирующим природную пептидную связь в

алкилкарбаматов 4 и альдегидов 5. При этом обра-

переходном состоянии пептидного гидролиза с

зуются N-защищенные аминофосфиновые кисло-

тетракоординированным атомом углерода [1-3].

ты 6а, б и 7а, б, гидролиз которых приводит к целе-

Фосфиновые пептиды, включающие негидроли-

вым фосфиновым псевдопептидам 1 и 2 (схема 1).

зуемый фосфиновый фрагмент, связывающий две

В развитие предложенной ранее стратегии

аминокислотные компоненты дипептида, - эффек-

синтеза фосфоизостеров пептидов из гипофос-

тивные ингибиторы Zn-металлопротеиназ [3, 4].

фитов

[7-12] нами получены псевдолейцил-

Преобладающая на данный момент NP+C-стра-

ψ[P(O)(OH)CH₂]глицин

1 и псевдоизолейцил-

тегия синтеза фосфиновых дипептидов базируется

ψ[P(O)(OH)CH₂]глицин 2 (схема 1) - перспектив-

на исследованиях в компании «Ciba-Geigy» [5, 6]

ные ингибиторы матриксных металлопротеиназ,

методов получения N,P-защищенных строитель-

представляющих собой семейство Zn-эндопроте-

ных блоков, представляющих собой фосфонистый

аз, вовлеченных в разнообразные биологические

изостер природной аминокислоты. Присоедине-

процессы [2-4, 13, 14].

ние последних по Михаэлю-Пудовику к соответ-

Предложенный нами ранее [7-10] подход к

ствующим α-замещенным акрилатам приводит к

синтезу РС-компоненты 3 основан на способ-

образованию фосфиновых пептидов [3, 4].

ности гипофосфитов к эффективному образова-

Развиваемая нами более короткая перспектив-

нию одной или двух фосфор-углеродных связей

ная N+PC-стратегия синтеза фосфиновых пепти-

симметричного и несимметричного характера

дов с обратным порядком построения молекул 1

[15, 16]. Генерируемый in situ из солей гипофос-

1376

СИНТЕЗ ФОСФИНОВЫХ ИЗОСТЕРOB

1377

Схема 1.

Схема 2.

фористой кислоты бис(триметилсилил)гипо-

зилоксикарбонил)амино]-2-метилбутил}[2-(эток-

фосфит 8 в мягких условиях при определенном

сикарбонил)этил]фосфиновую кислоту [17], эток-

соотношении реагентов образует продукт при-

сикарбонильный аналог кислоты 7б, привела к

соединения

(1:1) к α-замещенным акрилатам

частичному дезалкилированию этоксикарбониль-

(схема 2) [11, 12, 16]. В молекуле фосфонистых

ной функции и образованию (до 20%) фосфиновой

кислот

3 присутствует структурный изостер-

кислоты с карбоксильной функцией. Это усложня-

ный фрагмент соответствующей аминокислоты,

ет защиту фосфорильного фрагмента молекулы и

строение которой определяется заместителем X

синтез N,P-защищенной С-компоненты с целью

(схема

2). Нами получена

(3-бензилокси-3-ок-

последующего получения фосфинового трипепти-

сопропил)фосфонистая кислота 3, включающая

да [3, 4].

структурный изостер глицина (Х = Н, Y = Bn) в

В качестве РС-компоненты синтеза нами ис-

качестве PC-компоненты синтеза.

следована

(3-бензилокси-3-оксопропил)фосфо-

Уксусный ангидрид - мягкий растворитель-ре-

нистая кислота 3 в среде хлористого ацетила или

агент для амидоалкилирования производных фос-

в его смеси с уксусной кислотой или абсолютным

финовых кислот в условиях кислого катализа [8,

толуолом (схема 1). Амидоалкилирование кислоты

9]. Ацетилхлорид более эффективен по сравнению

3 происходит достаточно быстро (в течение 1-3 ч

с уксусным ангидридом, однако амидоалкилиро-

в зависимости от среды). О завершении реакции

вание в этом случае может осложняться побоч-

судили по исчезновению сигнала исходного соеди-

ными реакциями с участием карбонильной ком-

нения (~40 м. д.) в спектре ЯМР ³¹Р реакционной

поненты, а также частичным дезалкилированием

массы. На начальном этапе реакции удалось за-

сложноэфирных функций. Попытка получить в

фиксировать в области, характерной для соедине-

среде ацетилхлорида описанную раннее {1-[(бен-

ний трехкоординированного фосфора, сигнал с δ_Р

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1378

ГОЛОВАШ и др.

Схема 3.

193 м. д. Этот сигнал достаточно быстро исчезает,

(3-Бензилокси-3-оксопропил)фосфонистая

и одновременно появляется сигнал соединения 6

кислота (3) получена присоединением генери-

или 7 в области 55-60 м. д.

рованного in situ из гипофосфита аммония бис-

Появление сигнала при 193 м. д. обусловлено

(триметилсилил)гипофосфита

8 к бензиловому

генерируемым in situ бисангидридным произво-

эфиру акриловой кислоты [7, 12]. Выход 67%,

дным фосфонистой кислоты 3 - бисацетил(3-бен-

т. пл. 36-37°C. Cпектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.:

зилокси-3-оксопропил)фосфонитом 9 (схема 3),

1.95-2.20 м (2Н, РСН₂), 2.55-2.75 м (2Н, СН₂С=O),

который нуклеофильно атакует стабильный ин-

5.12 c (2Н, CH₂O), 7.17 д (1Н, РН, ¹J_РH = 561.2

термедиат - заряженное основание Шиффа 10, ге-

Гц), 7.34 с 7.20-7.45 м (5Н, Рh), 11.71 уш. c (1Н,

нерируемое in situ в условиях кислого катализа из

POOH). Cпектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 24.12 д

алкилиденбис(карбамата) [8, 9]. В итоге, по схеме

(1JРС = 95.5 Гц), 25.83 д (2JРС = 2.2 Гц), 66.53,

реакции Арбузова образуется связь фосфор-угле-

127.99, 128.09, 128.32, 135.29, 171.48 д (³J_РС =

род. Полученные результаты подтверждают ран-

13.3 Гц). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 35.7 м. д.

нее предложенный механизм амидоалкилирования

{1-[(Алкоксикарбонил)амино]алкил}(3-бен-

[8, 9].

зилокси-3-оксопропил)фосфиновые кислоты

Псевдодипептиды - N-защищенные α-амино-

(6а, б, 7a, б). К охлажденному до ~5°С раствору

фосфиновые кислоты 6, 7 - хорошо кристаллизу-

10 ммоль кислоты 3 и 10 ммоль алкилкарбамата

ющиеся белые вещества. Спектральные данные

4 в 10 мл реакционной среды [AcCl, AcCl-AcOH,

N-защищенных α-аминофосфиновых кислот 6а,

9:1 (мл), или AcCl-PhMe, 1:1 (мл)] добавляли по

б и 7 а, б свидетельствуют о существовании их в

каплям 11-12 ммоль альдегида 5. Образовавшу-

виде смесей конформерных и/или диастереомер-

юся смесь перемешивали при саморазогревании

ных форм, исследование которых не являлось це-

до комнатной температуры и затем несколько ча-

лью данной работы. Данные ЯМР подтверждают

сов до исчезновения сигнала ядра фосфора ис-

отсутствие гидролиза бензилового фрагмента в

ходной фосфиновой кислоты в спектре ЯМР ³¹Р

условиях реакции в среде ацетилхлорида.

реакционной смеси. Образовавшуюся массу без

Таким образом, использование фосфонистой

нагревания упаривали с толуолом (2×20 мл) и хло-

PC-компоненты, содержащей бензиловые карбо-

роформом (2×20 мл), остаток растворяли в 20 мл

новые эфиры, может быть успешным подходом в

хлороформа и промывали ледяной водой (2×5 мл).

синтезе псевдодипептидов.

Органическую фазу сушили сульфатом натрия и

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовался

после обработки диэтиловым или петролейным

Спектры ЯМР ¹H, ³¹P и ¹³С снимали на Фу-

эфиром (40/70). Фосфиновые кислоты 6 и 7 вы-

рье-спектрометре Bruker DPX-200. Для ионоо-

деляли после дополнительной кристаллизации из

бменной хроматографии использовали катио-

диэтилового эфира.

нит Purolite C100E (H⁺). Температуры плавления

определяли в открытом капилляре. Хроматогра-

(3-Бензилокси-3-оксопропил){3-метил-

фический анализ проводили на LC/MSD системе

1-[(метоксикарбонил)амино]бутил}фосфино-

Agilent 1100 серии с DAD, ELSD и одноквадру-

вая кислота (6а). Выход 57%, т. пл. 153-154°С,

польным масс-селективным детектором с иониза-

R_f~0.20 [CHCl₃-Me₂C(O), 5:1]. Cпектр ЯМР ¹H

цией электроспреем.

(CDCl₃), δ, м. д.: 0.89 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 5.3 Гц),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ ФОСФИНОВЫХ ИЗОСТЕРOB

1379

0.93 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 5.9 Гц), 1.40-1.80 м (3Н,

1.45-1.85 м (3Н, СН₂ + СН), 2.05-2.30 м (2Н, РСН₂),

СН₂ + СН), 1.95-2.20 м (2Н, РСН₂), 2.55-2.80 м

2.65-2.92 м [2Н, СН₂C(O)], 4.10-4.30 м (1Н, РСН),

[2Н, СН₂C(O)], 3.66 с (3H, СH₃O), 3.90-4.10 м (1Н,

5.05-5.25 м (4Н, 2СH₂О), 5.72 д и 6.47* д (1H, NH,

РСН), 5.04 д (1Н, NH, ³J_HH = 10 Гц), 5.11 уш. с (2Н,

³J_HH = 9.7), 7.20-7.50 м (10Н, 2Ph). Cпектр ЯМР

СН₂О), 5.86 уш. с (1Н, РООН), 7.33 уш. с (5Н, Ph).

¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 20.64*и 21.00, 23.40, 23.45 д

Cпектр ЯМР ¹H (CDCl₃+ 1-2 капли CF₃COOH), δ,

(¹J_РС = 97.0 Гц), 24.19, 26.29, 36.12 и 36.76, 47.68 д

м. д.: 0.88 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 6.5 Гц), 0.96 д (3Н,

(¹J_РС = 106.5 Гц) и 48.77 д (¹J_РС = 105.0 Гц), 67.24,

СН₃, ³J_HH = 6.5 Гц), 1.25-1.85 м (3Н, СН₂ + СН),

66.73 и 67.67*, 127.97, 128.21, 128.50, 135.61,

2.24 д. т (2Н, РСН₂, ²J_PH = 11.8, ³J_HH = 7.1 Гц), 2.86

136.12, 156.08 д (³J_PC = 3.7 Гц), 171.94 д (³J_PC =

д. т [2Н, СН₂C(O), ²J_PH = 15.9, ³J_HH = 7.1 Гц], 3.74

15.7 Гц). Спектр ³¹Р ЯМР (CDCl₃), δ_Р, м. д.: 53.8*

с и 3.81* с (3H, СH₃O), 4.05-4.30 м (1Н, РСН),

(7%), 55.8 (93%). Масс-спектр (ESI), m/z: 448.6

5.18 уш. с (2Н, СН₂О), 5.70 д (NH, ³J_HH = 9.4 Гц),

[M + H⁺]. Найдено, %: Р 7.18. C₂₃H₃₀NO₆P. Вычис-

6.41* д (NH, ³J_HH = 11.2 Гц), 7.25-7.50 уш. с (5Н,

лено, %: P 6.92. M_выч447.5.

Ph). Здесь и далее звездочкой обозначены сигналы

(3-Бензилокси-3-оксопропил){2-ме-

минорной формы - диастереомера или конфор-

тил-1-[(метоксикарбонил)амино]бутил}фосфи-

мера. Cпектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.80 д

новая кислота (7а). Выход 53%, т. пл. 128-130°С,

(3Н, СН₃, ³J_HH = 6.4 Гц), 0.87 д (3Н, СН₃, ³J_HH =

R_f~0.20 [CHCl₃-Me₂C(O), 5:1]. Cпектр ЯМР ¹H

6.4 Гц), 1.25-1.65 м (3Н, СН₂ + СН), 1.82 д. т

(CDCl₃), δ, м. д.: 0.88* т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.1 Гц),

(2Н, РСН₂, ²J_PH = 12.2, ³J_HH = 8.3 Гц), 2.40-2.65

0.90 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.3 Гц), 0.98 д (3Н, СН₃,

м [2Н, СН₂C(O)], 3.51 с (3H, СH₃O), 3.55-3.80 м

³J_HH = 6.9 Гц), 1.01* д (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.8 Гц),

(1Н, РСН), 5.09 уш. c (2Н, СН₂О), 7.35 уш. c (5Н,

1.15-1.47 м (2Н, СН₂), 1.92-2.18 м (3Н, РСН₂ +

Ph). Cпектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 11.45* и

СН), 2.56-2.74 м [2Н, СН₂C(O)], 3.67 с (3H, СH₃O),

11.59, 14.88, 16.52 д (³J_PC = 9.6 Гц), 22.66 д (¹J_РС =

3.89* д. д. д (1Н, РСН, ²J_РH = 10.8, ³J_HH = 9.8, ³J_HH =

91.8 Гц) и 22.94*д (¹J_РС = 93.3 Гц), 24.63, 26.31,

4.9 Гц), 4.03 д. д. д (1Н, РСН, ²J_РH = 10.8, ³J_HH = 10.2,

27.40 д (²J_PC = 11.8 Гц), 34.03 и 34.92*, 51.69 д

³J_HH = 2.9 Гц), 5.10 с (2Н, СН₂О), 5.16 уш. с (1Н,

(¹J_РС = 101.7 Гц) и 54.03* (¹J_РС = 98.4 Гц), 66.83,

NH), 7.32 уш. с (5Н, Ph), 8.42 уш. с (1Н, РООН).

128.22, 128.28, 128.51, 135.52, 157.14 д (³J_PC =

Cпектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 0.78* т (3Н,

5.5 Гц), 172.07 д (³J_PC = 15.1 Гц). Спектр ³¹Р ЯМР

СН₃, ³J_HH = 7.3 Гц), 0.82 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.3 Гц),

(CDCl₃), δ_Р, м. д.: 54.6* (11%), 56.1 (89%). Спектр

0.92 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 6.8 Гц), 0.95* д (3Н, СН₃,

³¹Р ЯМР (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 46.7* (7%), 47.2

³J_HH = 6.3 Гц), 1.15-1.47 м (2Н, СН₂), 1.02-1.22 м

(93%). Масс-спектр (ESI), m/z: 372.5 [M + H⁺].

(1Н, СН₂СН), 1.22-1.45 м (1Н, СН₂СН), 1.70-1.97

Найдено, %: C 54.80; H 7.18. C₁₇H₂₆NO₆P. Вычис-

м (3Н, РСН₂ + СН), 2.45-2.56 м [2Н, СН₂C(O)],

лено, %: C 54.98; H 7.06. M_выч 371.4

3.52* с и 3.53 с (3H, СH₃O), 3.59* д. д. д и 3.75 д. д.

(3-Бензилокси-3-оксопропил){1-[(бензилок-

д (1Н, РСН, ²J_РH = 12.2, ³J_HH = 10.7, ³J_HH = 3.9 Гц),

сикарбонил)амино]-3-метилбутил}фосфиновая

5.09 с (2Н, СН₂О), 7.20-7.45 м (5Н, Ph). Cпектр

кислота (6б). Выход 64%, т. пл. 105-107°С, R_f 0.25

ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 11.48* и 11.59, 14.64*

(CHCl₃-MeOH-AcOH, 10:2:1). Cпектр ЯМР ¹H

д (³J_РС = 2.9 Гц), 14.87 д (³J_РС = 2.6 Гц) и 16.53* д

(CDCl₃), δ, м. д.: 0.88 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 6.1 Гц),

(³J_PC = 9.6 Гц), 22.72 д (¹J_РС = 92.2 Гц) и 22.99* д

0.91 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 5.6 Гц), 1.40-1.80 м (3Н,

(¹J_РС = 92.5 Гц), 24.60* д (²J_РС = 3.7 Гц) и 26.28 д

СН₂ + СН), 1.90-2.20 м (2Н, РСН₂), 2.50-2.75 м

(²J_РС = 3.3 Гц), 27.41 (³J_РС = 11.8 Гц), 34.00 и 34.90*,

[2Н, СН₂C(O)], 3.95-4.15 м (1Н, РСН), 4.95-5.25

51.62 д (¹J_РС = 103.6 Гц) и 53.88*д (¹J_РС = 104.3 Гц),

уш. м (5Н, NH + 2СH₂О), 7.15-7.45 м (10Н, 2Ph),

52.65, 66.73, 128.20, 128.24, 128.49, 135.58, 157.05

10.26 уш. с (1Н, РООН). Cпектр ЯМР ¹H (CDCl₃+

д (³J_PC = 5.9 Гц), 171.92 д (³J_PC = 16.2 Гц). Спектр

1-2 капли CF₃COOH), δ, м. д.: 0.80* д (3Н, СН₃,

³¹Р ЯМР (CDCl₃), δ_Р, м. д.: 54.8* (10%), 56.1 (90%).

³J_HH = 6.7 Гц), ~0.86* д (сигнал дублета второй

Спектр ³¹Р ЯМР (ДМСО-d₆), δ_Р, м. д.: 46.4* (5%),

группы СН₃ минорной формы перекрыт сигнала-

46.9 (75%), 47.4* (20%). Масс-спектр (ESI), m/z:

ми двух групп СН₃ основной формы), 0.88 д (3Н,

372.4 [M + H⁺]. Найдено, %: P 8.45. C₁₇H₂₆NO₆P.

СН₃, ³J_HH = 6.7 Гц), 0.95 д (3Н, СН₃, ³J_HH = 6.7 Гц),

Вычислено, %: P 8.34. M_выч 371.4.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1380

ГОЛОВАШ и др.

(3-Бензилокси-3-оксопропил){1-[(бензилок-

177.22 д (³J_РС = 14.4 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р (D₂О):

сикарбонил)амино]-2-метилбутил}фосфиновая

δ_Р 35.9 м. д. Найдено, %: C 42.68; H 8.32; N 6.33.

кислота (7б). Выход 47%, т. пл. 118-120°С, R_f 0.25

C₈H₁₈NO₄. Вычислено, %: C 43.05; H 8.13; N 6.28.

(CHCl₃-MeOH-AcOH, 10:2:1). Cпектр ЯМР ¹H

3-[(1-Амино-2-метилбутил)(гидрокси)фосфо-

(CDCl₃), δ, м. д.: 0.86* т (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.3 Гц),

рил]пропановая кислота (псевдо-изолейцилг-

0.89 т (3Н, СН₃, ³J_HH = 6.9 Гц), 0.96 д (3Н, СН₃,

лицин) (2) получена аналогично, константы и ана-

³J_HH = 6.9 Гц), 1.01* д (3Н, СН₃, ³J_HH = 7.3 Гц),

литические данные значительно не отличались от

1.12-1.47 м (СН₂, 2Н), 1.92-2.15 м (3Н, РСН₂ + СН),

приведенных раннее [17].

2.52-2.72 м [2Н, СН₂C(O)], 3.90* д. д. д (1Н, РСН,

²J_РH = 10.8, ³J_HH = 9.7, ³J_HH = 4.4 Гц), 4.04 д. д. д

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(1Н, РСН, ²J_РH = 10.8, ³J_HH = 10.2, ³J_HH = 2.9 Гц),

Часть работы выполнена в рамках государ-

5.09 с (4Н, 2СН₂), 5.19 уш. д (1Н, NH, ³J_HH =

ственного задания Института физиологически

9.7 Гц), 7.32 уш. с (5Н, Ph), 8.69 уш. с (1H, POOH).

активных веществ РАН на 2020 г. (тема № 0090-

Cпектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.: 11.46* и 11.58,

2019-0008) при частичной финансовой поддержке

14.57* д (³J_РС = 2.2 Гц) и 14.87 д (³J_РС = 2.2 Гц) и

Российского фонда фундаментальных исследова-

16.53* д (³J_PC = 9.2 Гц), 22.81 д (¹J_РС = 92.2 Гц) и

ний (гранты №№ 18-03-00959, 18-03-01123).

23.07* д (¹J_РС = 92.6 Гц), 24.61* д (²J_РС = 3.3 Гц)

и 26.32 д (²J_РС = 2.6 Гц), 27.42 (³J_РС = 11.7 Гц),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

33.96 и 34.90*, 51.66 д (¹J_РС = 105.8 Гц) и 53.86*д

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

(¹JРС = 105.4 Гц), 66.72, 67.34, 128.00, 128.20,

тересов.

128.50, 135.60, 136.05*, 156.37* д (³J_PC = 5.9 Гц) и

156.42 д (³J_PC = 5.9 Гц), 171.78* д (³J_PC = 15.2 Гц) и

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

171.88 д (³J_PC = 16.7 Гц). Спектр ³¹Р ЯМР (CDCl₃),

1. Collinsova M., Jiracek J. // Curr. Med. Chem. 2000.

δ_Р, м. д.: 54.6* (9%), 55.9 (55%), 56.0* (36%). Масс-

Vol. 7. N 6. P. 629. doi 10.2174/0929867003374831

спектр (ESI), m/z: 448.5 [M + H⁺]. Найдено, %: C

2. Dive V., Georgiadis D., Matziari M., Makaritis A.,

61.53; H 6.90; Р 7.08. C₂₃H₃₀NO₆P. Вычислено, %:

Beau F., Cuniasse P., Yiotakis A. // Cell. Mol. Life Sci.

C 61.74, H 6.76, P 6.92. M_выч 447.5.

2004. Vol. 61. P. 2010. doi 10.1007/s00018-004-4050-y

Соединения 1, 2 получали гидролизом фос-

3. Mucha A. // Molecules. 2012. Vol.17. P.13530. doi

финовых кислот 6 и 7 в кипящей 6 н. соляной

10.3390/molecules171113530

кислоте. После упаривания реакционной массы в

4. Georgiadis D., Dive V. // Top Curr. Chem. 2015.

вакууме остаток смешивали с водой, упаривали

Vol. 360. P. 1. doi 10.1007/128_2014_571

и хроматографировали на катионите (элюент -

5. Baylis E.K., Campbell C.D., Dingwall J.G. // J. Chem.

0.5 н. HCl). Фракции с положительной реакцией на

Soc. Perkin Trans. 1. 1984. P. 2845. doi 10.1039/

P19840002845

нингидрин упаривали, смешивали с водой и упа-

6. McCleery P.P., Tuck B. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.

ривали, остаток обрабатывали окисью пропилена

1989. P. 1319. doi 10.1039/P19890001319

в водном спирте (1:4-7). Продукт реакции кри-

7. Rozhko L.F., Ragulin V.V. // Amino Acids. 2005. Vol. 29.

сталлизовали из водного спирта (1:4), и выделяли

P. 139. doi 10.1007/s00726-005-0194-9

(67-83%) псевдодипептиды 1 и 2.

8. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. // Tetrahedron Lett. 2010.

3-[(1-Амино-3-метилбутил)(гидрокси)фос-

Vol. 51. N. 19. P. 2613. doi 10.1016/j.tetlet.2010.03.020

форил]пропановая кислота (псевдолейцилгли-

9. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. // Tetrahedron Lett. 2012.

цин) (1). Т. пл. 177-179°С. Спектр ЯМР ¹Н (D₂О),

Vol. 53. N. 13. P. 1634. doi 10.1016/j.tetlet.2012.01.094

δ, м. д.: 0.81 д (3Н, СН₃, ³J_НH = 6.5 Гц), 0.86 д (3Н,

10. Kurdyumova N.R., Ragulin V.V., Tsvetkov E.N. //

СН₃, ³J_НH = 5.9 Гц), 1.43-1.66 м (3Н, СН₂+ СН),

Mendeleev Commun. 1997. N 2. P. 69. doi 10.1070/

1.70-1.92 м (2Н, РСН₂), 2.40-2.60 м (2Н, СН₂СО),

MC1997v007n02ABEH000721

3.16 д. т (1Н, РСНN, ²J_PH = 7.6, ³J_НH = 7.0 Гц).

11. Ragulin V.V., Rozhko L.F., Saratovskikh I.V., Zefirov N.S.

Спектр ЯМР ¹³С (D₂О), δ_С, м. д.: 19.97, 22.31, 22.55

Pat. 18568. 2000 (Japan); C. A. 2001. AN 2001:552806.

д (¹J_РС = 95.5 Гц), 24.00 д (³J_РС = 8.9 Гц), 26.50

12. Ragulin V.V., Rozhko L.F.,Saratovskikh I.V., Zefirov N.S.

д (²J_РС = 3.7 Гц), 36.08, 48.27 д (¹J_РС = 92.9 Гц),

Pat. 18581. 2000 (Japan); C. A. 2001. AN 2001:574226.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ ФОСФИНОВЫХ ИЗОСТЕРOB

1381

13. Xiong Z.M., Kitagawa K., Nishiuchi Y., Kimura T.,

Russ. Chem. Bull. 1988. Vol. 37. N 11. P. 2393. doi

Inagaki C. // Neurosci. Lett. 2007. Vol. 419. N 3.

10.1007/BF00959918

P. 247. doi 10.1016/j.neulet.2007.04.022

16. Курдюмова Н.Р., Рожко Л.Ф., Рагулин В.В., Цвет-

14. Xiong Z.M., Kitagawa K., Nishiuchi Y., Kimura T.,

ков Е.Н. // ЖОХ. 1997. Т. 67. № 12. С. 1965.

Nakamura T., Inagaki C. // Life Sci. 2009. Vol. 84.

17. Дмитриев М.Э., Рагулин В.В. // ЖОХ. 2015. Т. 85.

P. 132. doi 10.1016/j.lfs.2008.11.011

№ 9. С. 1511; Dmitriev M.E., Ragulin V.V. // Russ. J.

15. Рагулин В.В., Цветков Е.Н. // Изв. АН СССР. Cер.

Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 9. P. 2091. doi 10.1134/

хим. 1988. № 11. С. 2652; Ragulin V.V., Tsvetkov E.N. //

S1070363215090121

Synthesis of Phosphinic Isosteres

of Leucyl- and Isoleucylglycines

S. R. Golovash, M. E. Dmitriev, V. I. Shestov, and V. V. Ragulin*

Institute of Physiologically Active Compounds of the Russian Academy of Sciences, Chernogolovka, 142432 Russia

*e-mail: rvalery@dio.ru

Received March 26, 2020; revised March 26, 2020; accepted April 8, 2020

Phosphinic isosteres of leucylglycine and isoleucylglycine were obtained by amidoalkylation of (3-benzyloxy-3-

oxopropyl)phosphonous acid bearing the structural isostere fragment of glycine benzyl ester with acetyl chloride.

A three-component amide version of the Kabachnik-Fields reaction involving methyl (benzyl) carbamates

and 2(3)-methylbutanals was studied. The reaction proceeded under the conditions of acylation of the starting

(3-benzyloxy-3-oxopropyl)phosphonous acid and in situ generation of a bisacetyl derivative of three-coordinated

phosphorus, the formation of which was detected using NMR ³¹Р.

Keywords: pseudo-leucylglycine, pseudo-isolecylglycine, acetyl chloride, amidoalkylation, bisacetyl(3-ben-

zyloxy-3-oxopropyl)phosphonite

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020