ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 9, с. 1464-1468

КРАТКИЕ

СООБЩЕНИЯ

УДК 547.785.51

СИНТЕЗ НОВЫХ

С-АЛКИЛ-N-ПИРИДОКСИЛМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

А. Р. Бурилов^a, М. А. Пудовик^a

^aИнститут органической и физической химии имени А. Е. Арбузова, Федеральный исследовательский центр

«Казанский научный центр Российской академии наук», ул. Академика Арбузова 8, Казань, 420088 Россия

^bКазанский национальный исследовательский технологический университет, Казань, 420015 Россия

*e-mail: bagrosa@iopc.ru

Поступило в Редакцию 26 марта 2020 г.

После доработки 26 марта 2020 г.

Принято к печати 8 апреля 2020 г.

Взаимодействие моноимина пиридоксаля на основе орто-фенилендиамина с алифатическими альдеги-

дами приводит к получению новых С-алкил-N-пиридоксилметилбензимидазолов.

Ключевые слова: пиридоксаль, азометины, диимины, гетероциклизация, бензимидазолы

DOI: 10.31857/S0044460X20090206

В рамках поиска и создания новых биологи-

ветствующие бисазометины [11, 12]. Что касается

чески активных веществ важное место занимают

ароматических диаминов, то имеется единствен-

производные бензимидазола. Структурный фраг-

ная публикация, где сообщается о том, что взаи-

мент бензимидазола является составной частью

модействие пиридоксальгидрохлорида и орто-фе-

фунгицидных лекарственных средств [1], а также

нилендиамина в растворе метилового спирта в

препаратов, применяемых при таких заболевани-

присутствии гидроокиси калия приводит к полу-

ях, как артериальная гипертензия, язвенная бо-

чению моноимина 3 [13]. Мы предположили, что

лезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, забо-

С-алкил-N-пиридоксаль-метилированные бензи-

левания нервной системы, эрозивный гастрит [2,

мидазолы - своеобразные аналоги известных ле-

3]. В основном, это относится к С-алкил-N-бензи-

карственных препаратов, могут быть получены на

основе моноимина 3 в результате его реакции с

лированным производным. В литературе имеются

алифатическими альдегидами.

сведения о синтезе N,C-диалкилированных и С-

арил-N-бензилированных производных взаимо-

На первом этапе исследования было получено

действием орто-фенилендиамина с ароматически-

соединение 3 реакцией нейтрального пиридоксаля

ми или алифатическими альдегидами в соотноше-

с орто-фенилендиамином (схема 1). Выход полу-

нии 1:2. Как правило, реакции осуществляются в

ченного 4-{[(2-аминофенил)имино]метил}-5-(гид-

присутствии катализаторов (молочная кислота [4],

роксиметил)-2-метилпиридин-3-ола

3 составил

трифторуксусная кислота [5], соль меди [6], хло-

88%.

рид цинка [7], оксид индия [8], ионная жидкость

Наличие свободной аминогруппы в соедине-

[9]), а также под действием ультразвука [10].

нии 3 позволяет ввести его реакцию с различными

В реакциях пиридоксаля с алкилендиаминами

алифатическими альдегидами.

независимо от условий, соотношения и природы

Из литературных данных известно, что реак-

исходных альдегидов, образуются только соот-

ция орто-фенилендиамина с алифатическими аль-

1464

СИНТЕЗ НОВЫХ С-АЛКИЛ-N-ПИРИДОКСИЛМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1465

Схема 1.

Схема 2.

дегидами приводит к получению симметричных

дования с использованием двумерных методик

дииминов, которые циклизуются в соответствую-

спектроскопии ЯМР. Структура соединения 5а в

щие бензимидазолы [14]. Мы предположили, что

растворе была установлена на основании 2D кор-

образующиеся на первом этапе реакции имина 3

реляционных ЯМР экспериментов. Сначала при

с алифатическими альдегидами несимметричные

помощи ¹H-¹H COSY эксперимента были выде-

бисазометины 4а-е будут претерпевать внутримо-

лены отдельные спиновые системы (Н¹⁶-Н¹⁵-Н¹⁴-

лекулярную гетероциклизацию с участием одного

Н¹³, Н¹⁰-Н¹¹ и Н⁷-ОН, схема 3). Затем на основа-

из двух неэквивалентных атомов азота азометино-

нии данных спектроскопии DEPT и ¹H-¹³C HSQC

вых фрагментов, которая сопровождается 1,3-ми-

были выделены протоны метиленовых групп и

грацией протонов к углероду пиридоксального

соответствующие им атомы углерода. Корреля-

фрагмента или углероду алкильного фрагмента. В

ции, наблюдаемые в спектрах ¹H-¹³C HMBC, по-

результате могут образовываться бензимидазолы

зволили идентифицировать сигналы пиридоксаль-

различного строения 5а-е или 6а-е, в которых ме-

ного фрагмента (например, корреляции Н⁷/С⁵, Н⁶/

тиленовая группа является линкером между бен-

С², Н⁵/С³, Н⁵/С¹), а затем и подтвердить его связь

зимидазольным и пиридоксальным фрагментами

с бензимидазольным фрагментом именно через

(5а-е) или алкильной группой (6а-е) (схема 2).

СН₂-группу (Н⁸/С², Н⁸/С⁴ и Н⁸/С¹⁷, Н⁸/С⁹).

Установлено, что реакции алифатических альдеги-

Для уточнения условий гетероциклизации реак-

дов с моноимином 3 приводят к региоселективно-

ционную смесь моноимина 3 с пропионовым аль-

му образованию бензимидазолов 5а-е.

дегидом выдерживали в этиловом спирте при 20°С

Для установления строение конечных про-

в течение 7 сут и исследовали методами масс-спек-

дуктов реакции 5а-е были осуществлены иссле-

трометрии MALDI и спектроскопии ЯМР ¹Н. Со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1466

БАГАУТДИНОВА и др.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 1.30 т

Схема 3.

(3Н, CH₃ J = 7.5), 2.37 с (3Н, СН₃), 2.92 к (2Н, CH₂,

J = 7.5), 4.38 с (2Н, CH₂), 5.27 с (1Н, OH), 5.46 с

(2Н, CH₂O), 7.02 д. т (1Н, Ph, J = 7.5, 1.3), 7.08 д. т

(1H, Ph, J = 7.5, 1.3), 7.19 д (1H, Ph, J = 7.8), 7.53 д

(1H, Ph, J = 7.8), 8.00 c (1Н, CH_Py), 9.02 с (1Н, OH).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 11.89, 20.38,

20.76, 39.50, 59.22, 110,69, 118.77, 121.30, 121.71,

128.89, 134.60, 135.77, 140.15, 142.70, 146.64,

149.99, 157.23. Масс-спектр (MALDI-TOF), m/z:

298 [М + Н]⁺. Найдено, %: С 68.45; Н 6.66; N 14.81.

С₁₇Н₁₉N₃O₂. Вычислено, %: С 68.65; Н 6.45; N

гласно полученным данным, в результате реакции

14.13.

также образуется бензимидазол 5а.

5-(Гидроксиметил)-2-метил-4-{(2-про-

Таким образом, предложен мягкий и эффектив-

пил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил}пири-

ный метод синтеза С-алкил-N-пиридоксилметил-

дин-3-ол (5б). Выход 0.29 г (81%), т. пл. 209-211°С.

бензимидазолов - аналогов известных биологиче-

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1615 (С=N), 3167 (ОН).

ски активных соединений.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 0.95

4-{[(2-Аминофенил)имино]метил}-5-(гид-

т (3Н, CH₃, J = 7.4), 1.74 к (2Н, CH₂, J = 7.4), 2.37

роксиметил)-2-метилпиридин-3-ол (3). К суспен-

с (3Н, СН₃), 2.87 т (2Н, CH₂, J = 7.7), 4.36 с (2Н,

зии 0.95 г (6 ммоль) пиридоксаля в 20 мл этанола

CH₂), 5.26 с (1Н, OH), 5.46 с (2Н, CH₂O), 6.99-7.04

при перемешивании добавляли 0.61 г (6 ммоль)

м (1Н, Ph), 7.05-7.09 м (1H, Ph), 7.20 д (1H, Ph,

орто-фенилендиамина. Реакционную смесь вы-

J = 8.0), 7.51 д (1H, Ph, J = 7.9), 7.99 с (1Н, CH_Py),

держивали 10 ч при комнатной температуре. Оса-

9.05 с (1Н, OH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C,

док отфильтровывали и сушили. Выход 1.28 г

м. д.: 14.31, 20.38, 20.84, 29.28, 39.54, 59.22, 110.76,

(88%), т. пл. 197-200°С (т. пл. 182-184°С [13]). ИК

118.75,

121.36,

121.70,

128.94,

134.66,

135.65,

спектр, ν, см^-1: 1620 (С=N), 3332 (NН₂). Спектр

140.01, 142.73, 146.65, 150.03, 156.22. Масс-спектр

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.45 с (3H, CH₃), 4.77

(MALDI-TOF), m/z: 312 [М + Н]⁺. Найдено, %: С

с (2Н, СН₂О), 5.42 с (2Н, NH₂), 6.67-7.21 м (4Н,

69.45; Н 6.66; N 13.81. С₁₈Н₂₁N₃O₂. Вычислено, %:

Ph), 7.99 с (1H, CH_Py), 9.09 с (1H, СH). Спектр

С 69.42; Н 6.81; N 13.50.

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 19.22, 58.97, 116.28,

5-(Гидроксиметил)-2-метил-4-{(2-пен-

117.35,

119.35,

120.98,

129.31,

133.82,

133.96,

тил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил}пири-

138.65, 143.47, 148.48, 153.33, 159.03. Масс-спектр

дин-3-ол (5в). Выход 0.27 г (68%), т. пл. 196-199°С.

(MALDI-TOF), m/z: 258 [M + Н]⁺. Найдено, %: C

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1615 (С=N), 3194 (ОН).

65.00; H 6.21; N 16.31. C₁₄H₁₅N₃O₂. Вычислено, %:

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 0.87 к

C 65.34; H 5.89; N 16.33.

(3Н, CH₃, J = 6.7), 1.20-1.40 м (4Н, CH₂), 1.62-1.77

Общая методика получения бензимидазолов

м (2Н, CH₂), 2.37 д (3Н, СН₃, J = 4.3), 2.86 т (2Н,

5а-е. Смесь 1.2 ммоль моноимина 3 и 1.2 ммоль

CH₂, J = 7.7), 4.34 с (2Н, CH₂), 5.25 c (1Н, OH), 5.47

соответствующего алифатического альдегида в

д (2Н, CH₂O, J = 7.3), 7.03 т (1Н, Ph, J = 7.5), 7.07

10 мл этанола нагревали при кипении 6 ч. После

т (1Н, Ph, J = 7.4), 7.23 д (1H, Ph, J = 8.1), 7.51 д

охлаждения растворитель частично удаляли в ва-

(1H, Ph, J = 7.9), 7.99 c (1Н, CH_Py), 9.03 c (1Н, OH).

кууме, к остатку добавляли 10 мл диэтилового

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.35, 20.40,

эфира. Осадок отделяли, промывали диэтиловым

22.37, 27.17, 27.32, 31.53, 39.49, 59.23, 110.76,

эфиром и сушили в вакууме.

118.77,

121.37,

121.71,

128.93,

134.68,

135.74,

4-{(2-Этил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)ме-

140.10, 142.75, 146.64, 149.93, 156.38. Масс-спектр

тил}-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ол

(MALDI-TOF), m/z: 340 [М + Н]⁺. Найдено, %: С

(5а). Выход 0.31г (88%), т. пл. 246-247°С. ИК

70.45; Н 7.66; N 11.81. С₂₀Н₂₅N₃O₂. Вычислено, %:

спектр (KBr), ν, см^-1: 1615 (С=N), 3186 (ОН).

С 70.76; Н 7.44; N 12.08.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ С-АЛКИЛ-N-ПИРИДОКСИЛМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1467

4-{(2-Гексил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)ме-

7.6, 1.4), 7.99 c (1Н, CH_Py), 9.02 c (1Н, OH). Спектр

тил}-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ол

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.42, 20.41, 22.58,

(5г). Выход 0.29 г (71%), т. пл. 193-195°С. ИК

27.36, 27.48, 29.20, 29.28, 29.33, 29.46, 29.50, 29.52,

спектр (KBr), ν, см^-1: 1612 (С=N), 3170 (ОН).

31.79, 39.48, 59.23, 110,75, 118.76, 121.36, 121.70,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 0.86

128.92, 134.67, 135.75, 140.12, 142.76, 146.65,

т (3Н, CH₃, J = 6.8), 1.21-1.30 м (4Н, CH₂), 1.32 к

149.90, 156.37. Масс-спектр (MALDI-TOF), m/z:

(2Н, CH₂, J = 7.2), 1.61-1.72 м (2Н, CH₂), 2.37 д

424 [М + Н]⁺. Найдено, %: С 73.45; Н 8.66; N 9.81.

(3Н, СН₃, J = 4.3), 2.86 т (2Н, CH₂, J = 7.7), 4.34

С₂₆Н₃₇N₃O₂. Вычислено, %: С 73.71; Н 8.82; N 9.92.

с (2Н, CH₂), 5.23 c (1Н, OH), 5.46 с (2Н, CH₂O),

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С записаны на приборе

7.03 т (1Н, Ph, J = 7.6), 7.07 т (1Н, Ph, J = 7.5), 7.23

Bruker Avance-400 [399.9 (¹H), 100.6 МГц (¹³C)]

д (1H, Ph, J = 8.0), 7.51 д (1H, Ph, J = 7.8), 7.98 c

относительно сигнала остаточных протонов или

(1Н, CH_Py), 9.00 c (1Н, OH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМ-

углерода растворителя. ИК спектры записаны для

СО-d₆), δ_C, м. д.: 14.42, 20.41, 22.52, 27.37, 27.46,

суспензий веществ в вазелиновом масле на прибо-

29.01, 31.51, 39.49, 59.24, 110.76, 118.77, 121.37,

ре Bruker Vector-22. Элементный анализ выполнен

121.71, 128.93, 134.69, 135.76, 140.08, 142.76,

на приборе Euro-3000 (C, H).

146.64,

149.96,

156.38. Масс-спектр (MALDI-

TOF), m/z: 354 [М + Н]⁺. Найдено, %: С 71.45; Н

БЛАГОДАРНОСТЬ

7.66; N 11.81. С₂₁Н₂₇N₃O₂. Вычислено, %: С 71.34;

Авторы благодарят Коллективный спектро-ана-

Н 7.71; N 11.89.

литический центр физико-химических исследова-

4-{(2-Гептил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)ме-

ний строения, свойств и состава веществ и мате-

тил}-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ол

риалов Федерального исследовательского центра

(5д). Выход 0.40 г (93%), т. пл. 155-158°С. ИК

«Казанский научный центр РАН» за техническую

спектр (KBr), ν, см^-1: 1614 (С=N), 3054 (ОН).

поддержку проведенных исследований.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 0.86

т (3Н, CH₃, J = 6.8), 1.21-1.30 м (6Н, CH₂), 1.32 к

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2Н, CH₂, J = 7.2), 1.61-1.72 м (2Н, CH₂), 2.37 д

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

(3Н, СН₃, J = 4.3), 2.86 т (2Н, CH₂, J = 7.7), 4.34

интересов.

с (2Н, CH₂), 5.23 c (1Н, OH), 5.46 с (2Н, CH₂O),

7.03 т (1Н, Ph, J = 7.6), 7.07 т (1Н, Ph, J = 7.5), 7.23

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

д (1H, Ph, J = 8.0), 7.51 д (1H, Ph, J = 7.8), 7.98

1. Korytnyk W., Ahrens H. // Tetrahedron. 1970. Vol. 26.

c (1Н, CH_Py), 9.00 c (1Н, OH). Спектр ЯМР ¹³С

P. 5415. doi 10.1016/S0040-4020(01)98752-6

(ДМСО-d₆), δ_C, м. д.: 14.42, 20.40, 22.56, 27.36,

2. Greb M., Hartung J., Koehler F., Spehar K., Kluge R.,

27.49, 28.93, 29.30, 31.70, 39.49, 59.23, 110,77,

Csuk R. // Eur. J. Org. Chem. 2004. Vol. 18. P. 3799. doi

118.76,

121.37,

121.71,

128.93,

134.68,

135.75,

10.1002/ejoc.200400071

140.03, 142.74, 146.64, 149.97, 156.37. Масс-спектр

3. Metzler D. // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 485.

(MALDI-TOF), m/z: 368 [М + Н]⁺. Найдено, %: С

doi 10.1021/ja01559a068

71.45; Н 7.66; N 11.81. С₂₂Н₂₉N₃O₂. Вычислено, %:

4. Xiaoxia D. Yu. H., Xiaoli S., Zhiling Z. // Wuhan Univ.

J. Nat. Sci. 2010. Vol. 15. P. 165. doi 10.1007/s11859-

С 71.89; Н 7.97; N 11.44.

010-0215-8

5-(Гидроксиметил)-2-метил-4-{(2-унде-

5. Kumar D., Gupta P.K., Syamal A. // J. Chem. Sci. 2005.

цил-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил}пири-

Vol. 117. P. 247. doi 10.1007/BF02709294

дин-3-ол (5е). Выход 0.26 г (53%), т. пл. 146-

6. Bottcher A., Takeuchi T., Hardcastle K.I., Meade T.J.,

148°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1615 (С=N), 3214

Gray H.B. // Inorg. Chem. 1997. Vol. 36. P. 2498. doi

(ОН). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц):

10.1021/ic961146v

0.79-0.94 м (3Н, CH₃), 1.25 с (16Н, CH₂), 1.67 т

7. Hodnett E.M., Mooney P.D. // J. Med. Chem. 1970.

(2Н, CH₂, J = 7.3), 2.37 д (3Н, СН₃, J = 4.3), 2.86 т

Vol. 13. P. 786. doi 10.1021/jm00298a065

(2Н, CH₂, J = 7.7), 4.34 д (2Н, CH₂, J = 4.0), 5.25 д

8. Lamour E., Routier S., Bernier J.L., Catteau J.P., Bailly C.,

(1Н, OH, J = 5.4), 5.46 с (2Н, CH₂O), 6.99-7.12 м

Vezin H. // J. Am. Chem. Soc. 1999. Vol. 121. P. 1862.

(2Н, Ph), 7.29-7.15 м (1Н, Ph), 7.51 д. д (1H, Ph, J =

doi 10.1021/ja982221z

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020

1468

БАГАУТДИНОВА и др.

9. Sadeghi S., Gafarzadeh A., Naeimi H.J. // Anal. Chem.

12. Pisk J., Prugovecki B., Jednacak T., Novak P., Vrdoljak V. //

Polyhedron. 2017. Vol. 127. P. 337. doi 10.1016/j.

2006. Vol. 61. P. 677. doi 10.1134/S1061934806070136

poly.2017.02.023

10. Cupta K.C., Sutar A.K.J. // Mol. Catal. (A). 2007.

13. Back F.B.D., Manzoni de Oliveira G., Schulz L.,

Vol. 272. P. 64. doi 10.1016/j.molcata.2007.03.025

Vargas J.P. // Polyhedron. 2008. Vol. 27. P. 2551. doi

10.1016/j.poly.2008.05.006

11. Naskar S., Naskar S., Butcher R.J., Chattopad-

14. Vieira B., Barcellos A., Schumacher R., Lenardao E.,

hyay S.K. // Inorg. Chim. Acta. 2010. Vol. 363. P. 404.

Alves D. // Curr. Green Chem. 2014. Vol. 1. N 2. P. 136.

doi 10.1016/j.ica.2009.11.007

doi 10.2174/2213346101666131212005735

Synthesis of New C-Alkyl-N-Pyridoxylmethylbenzimidazoles

R. Kh. Bagautdinovaa,*, G. N. Aitbay^b, L. K. Kibardina^a, A. G. Strelnik^a,

A. R. Burilov^a, and M. A. Pudovik^a

^aArbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Federal Research Center “Kazan Scientific Center

of the Russian Academy of Sciences”, Kazan, 420088 Russia

Kazan National Research Technological University, Kazan, 420015 Russia

*e-mail: bagrosa@iopc.ru

Received March 26, 2020; revised March 26, 2020; accepted April 8, 2020

The reactions of monoimine pyridoxal based on ortho-phenylenediamine with aliphatic aldehydes results to the

formation of new C-alkyl-N-pyridoxylmethylbenzimidazoles.

Keywords: pyridoxal, azomethines, diimines, heterocyclization, benzimidazoles

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 9 2020