ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 1, с. 49-53

УДК 547.745

СИНТЕЗ 1-АМИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ-5-АРИЛ-

4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 2 сентября 2020 г.

После доработки 2 сентября 2020 г.

Принято к печати 15 сентября 2020 г.

Трехкомпонентной реакцией метилового эфира ароилпировиноградной кислоты со смесью арома-

тического альдегида и глицинамида гидрохлорида в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии

безводного гидрокарбоната натрия синтезирован ряд новых 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-ги-

дрокси-3-пирролин-2-онов.

Ключевые слова: 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, глицинамида

гидрохлорид, тетрагидропиррол-2,3-дионы, трехкомпонентные реакции

DOI: 10.31857/S0044460X21010042

Поиск новых высокоактивных веществ с за-

ности: ноотропной, антигипоксической, анальге-

данными фармакологическими и биологическими

тической, противовоспалительной, антиагрегант-

свойствами и низкой токсичностью является од-

ной и противовирусной [2]. Наличие в структуре

ной из основных задач фармацевтической химии.

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нескольких реак-

Класс гетероциклических соединений на основе

ционных центров позволяет вовлекать их в реак-

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов представляет осо-

ции с различными нуклеофильными реагентами,

бый интерес, так как пирролиновый фрагмент вхо-

такими как мочевина и гидразингидрат [3]. Таким

дит в состав различных известных лекарственных

образом, разработка методов синтеза производных

препаратов, таких как пирацетам, атропин, капто-

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в по-

прил, линкомицин и др., а также молекул фермен-

ложении 1 гетероцикла аминокарбонилметильный

тов-оксидоредуктаз [1] (схема 1).

фрагмент и изучение их биологической активно-

Производные

3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

сти является актуальным направлением фармацев-

обладают широким спектром биологической актив-

тической химии [3, 4].

Схема 1.

ГЕЙН, ПАСТУХОВА

Схема 2.

С целью синтеза 4,5-дизамещенных 1-амино-

известной реакцией глицинамида гидрохлорида

карбонилметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

с безводным гидрокарбонатом натрия в уксус-

нами была изучена трехкомпонентная реакция ме-

нокислой среде непосредственно в ходе реакции

тилового эфира ароилпировиноградной кислоты

[5, 6]. Предположительно, реакция протекает с об-

со смесью ароматического альдегида и глицина-

разованием промежуточного основания Шиффа,

мида [5]. Данная реакция протекает при кратковре-

по двойной связи которого присоединяется исход-

менном нагревании эквимолярного количества ре-

ный эфир с последующей циклизацией промежу-

агентов в присутствии безводного гидрокарбоната

точного эфира

4-арил-4-амино-2-оксобутановой

натрия в среде ледяной уксусной кислоты с обра-

кислоты в соответствующие 3-гидрокси-3-пирро-

зованием

1-аминокарбонилметил-5-арил-4-аро-

лин- 2-оны 1-15 (схема 3).

ил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 1-15 (схема 2).

Полученные соединения 1-15 представляют

Глицинамид, который в свободном виде в

собой белые кристаллические вещества, раствори-

обычных условиях не существует, был получен

мые в ДМСО, ДМФА, диоксане, при нагревании -

Схема 3.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ 1-АМИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ-5-АРИЛ-...

в этаноле и ледяной уксусной кислоте, нераство-

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-фе-

римые в воде.

нил-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

(1). К

раствору 0.55 г (0.005 моль) глицинамида гидрох-

В ИК спектрах соединений 1-15 наблюдают-

лорида в 10 мл уксусной кислоты прибавляли

ся полосы поглощения лактамной карбонильной

0.42 г (0.005 моль) гидрокарбоната натрия и пере-

группы при 1765-1703 см^-1 и полоса поглощения

мешивали до полного растворения. Далее добав-

амидной группы при 1713-1664 см^-1. Полоса по-

ляли смесь 0.51 мл (0.005 моль) бензальдегида и

глощения карбонильной группы боковой цепи

1.2 г (0.005 моль) метилового эфира п-хлорбензо-

наблюдается в области 1635-1624 см^-1. Интенсив-

илпировиноградной кислоты. Реакционную смесь

ная полоса поглощения енольной гидроксильной

нагревали до растворения компонентов и выдер-

группы регистрируется при 3250-3150 см^-1, поло-

живали при комнатной температуре в течение

са поглощения NH₂-групп - при 3568-3441 см^-1.

1 сут. Выпавший при охлаждении осадок отфиль-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1-15 присут-

тровывали и перекристаллизовывали из этанола.

ствуют сигналы ароматических протонов (6.27-

Выход 0.95 г (51%), т. пл. 256-257°С. ИК спектр, ν,

7.94 м. д.), синглет метинового протона при атоме

см^-1: 1695 (CON), 1668 (CONH₂), 1606 (CO), 3200

C⁵ (5.40-5.90 м. д.), дублеты протонов метилено-

(OH), 3445 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.23 д

вой группы аминокарбонилметильного замести-

(1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.12 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0

теля (3.07-3.24 м. д., C_αH_AH_B; 4.12-4.88 м. д.,

Гц), 5.51 с (1H, С⁵Н), 7.12-7.73 м (9H, CH_Ar), 7.05

C_αH_AH_B). Отсутствие сигнала енольной гидрок-

c и 7.15 с (2H, NH₂). Найдено, %: C 61.82; H 4.34;

сильной группы в спектрах полученных соедине-

N 7.82. C₁₉H₁₅ClN₂O₄. Вычислено, %: C 61.55; H

ний объясняется обменными внутримолекулярны-

4.08; N 7.56.

ми процессами. Кроме того, в спектрах соединений

Соединения 2-15 получали аналогично и очи-

1-15 присутствуют два синглета протонов первич-

щали перекристаллизацией из этанола.

ной амидной аминогруппы в областях 6.07-7.21 и

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-

6.68-7.22 м. д.

4-(4-хлорбензоил)-5-(4-хлорфенил)-3-пирро-

Полученные соединения дают характерное

лин-2-он (2). Выход 0.5 г (25%), т. пл. 242-244°С.

окрашивание при взаимодействии с хлоридом

ИК спектр, ν, см^-1: 1707 (CON), 1687 (CONH₂),

железа(III), что наряду с данными ЯМР ¹Н и ИК

1635 (CO), 3150 (OH), 3451 (NH₂), Спектр ЯМР ¹Н,

спектроскопии дает основание сделать вывод об

δ, м. д.: 4.21 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.19 д (1Н,

их преимущественном существовании в енольной

C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 5.51 с (1H, С⁵Н), 7.11-7.73 м

форме.

(8H, CH_Ar), 7.09 с и 7.11 с (2H, NH₂). Найдено, %: C

Таким образом, взаимодействием метилового

56.63; H 3.74; N 7.19. C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₄. Вычислено,

%: C 56.31; H 3.48; N 6.91.

эфира ароилпировиноградной кислоты со сме-

сью ароматического альдегида и глицинамида

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-

в ледяной уксусной кислоте в присутствии ги-

4-(4-хлорбензоил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирро-

дрокарбоната натрия впервые получены 1-ами-

лин-2-он (3). Выход 0.6 г (30%), т. пл. 227-229°С.

нокарбонилметил-5-арил-4-ароил-3-гидрок-

ИК спектр, ν, см^-1: 1709 (CON), 1685 (CONH₂),

си-3-пирролин-2-оны, содержащие в положении 1

1626 (CO), 3180 (OH), 3445 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н,

δ, м. д.: 4.18 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.11 д (1Н,

гетероцикла аминокрабонилметильную группу.

C_αН_АН_В, CH₂CO, J 16.0 Гц), 5.67 с (1H, С⁵Н), 7.13-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

7.77 м (8H, CH_Ar), 7.11 с и 7.13 с (2H, NH₂). Най-

ИК спектры записаны на спектрометре Specord

дено, %: C 56.57; H 3.73; N 6.65. C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₄.

M-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н записаны

Вычислено, %: C 56.31; H 3.48; N 6.91.

на спектрометре Bruker Avance III HD 400 с рабо-

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(3-ни-

чей частотой 400 МГц в ДМСО-d₆, внутренний

трофенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на

(4). Выход 0.45 г (22%), т. пл. 206-208°С. ИК

приборе Perkin Elmer 2400. Температуры плавле-

спектр, ν, см^-1: 1765 (CON), 1703 (CONH₂), 1620

ния определены на приборе Melting Point M-565.

(CO), 3198 (OH), 3568 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ГЕЙН, ПАСТУХОВА

м. д.: 4.2 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.28 д (1Н,

(9). Выход 0.75 г (39%), т. пл. 209-211°С. ИК

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.63 с (1H, С⁵Н), 7.06-8.77 м

спектр, ν, см^-1: 1707 (CON), 1674 (CONH₂), 1635

(8H, CH_Ar), 7.06 с и 7.08 с (2H, NH₂). Найдено, %:

(CO), 3168 (OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

C 55.14; H 3.62; N 10.39. C₁₉H₁₄ClN₃O₆. Вычисле-

м. д.: 4.23 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.12 д (1Н,

но, %: C 54.89; H 3.39; N 10.11.

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.48 с (1H, С⁵Н), 7.09-8.09 м

(11H, CH_Ar), 7.09 с и 7.12 с (2H, NH₂). Найдено, %:

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(2-ни-

C 65.54; H 4.09; N 7.61. C₂₀H₁₇ClN₂O₄. Вычислено,

трофенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

%: C 65.27; H 3.83; N 7.35.

(5). Выход 0,55 г (26%), т. пл. 176-178°С. ИК

спектр, ν, см^-1: 1703 (CON), 1682 (CONH₂), 1630

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(4-

(CO), 3160 (OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-

м. д.: 4.28 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 4.26 д (1Н,

2-он (10). Выход 0.85 г (44%), т. пл. 264-266°С. ИК

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.31 с (1H, С⁵Н), 7.00-8.20 м

спектр, ν, см^-1: 1707 (CON), 1682 (CONH₂), 1633

(CO), 3190 (OH), 3453 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(8H, CH_Ar), 7.00 с и 7.01 с (2H, NH₂). Найдено, %:

м. д.: 4.21 д (1Н, C_αН_АН_В, CH₂CO, J 16.0 Гц), 3.17 д

C 55.13; H 3.61; N 10.36. C₁₉H₁₄ClN₃O₆. Вычисле-

(1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.52 с (1H, С⁵Н), 7.10-8.10

но, %: C 54.89; H 3.39; N 10.11.

м (8H, CH_Ar), 7.10 с и с 7.12 (2H, NH₂). Найдено, %:

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-

C 58.91; H 3.87; N 7.47. C₁₉H₁₄ClFN₂O₄. Вычисле-

4-(4-хлорбензоил)-5-(4-этилфенил)-3-пирро-

но, %: C 58.70; H 3.63; N 7.21.

лин-2-он (6). Выход 1.05 г (55%), т. пл. 253-254°С.

1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гид-

ИК спектр, ν, см^-1: 1707 (CON), 1687 (CONH₂),

рокси-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он

(11).

1630 (CO), 3185 (OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н,

Выход 1.00 г (69%), т. пл. 247-249°С. ИК спектр, ν,

δ, м. д.: 4.22 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.11 д (1Н,

см^-1: 1759 (CON), 1713 (CONH₂), 1624 (CO), 3188

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.48 с (1H, С⁵Н), 7.11-7.73 м

(OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.19

(12H, CH_Ar), 7.18 с и 7.21 с (2H, NH₂). Найдено, %:

д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.11 д (1Н, C_αН_АН_В, J

C 63.51; H 5.05; N 7.28. C₂₁H₁₇ClN₂O₄. Вычислено,

16.0 Гц), 5.69 с (1H, С⁵Н), 6.73-7.69 м (9H, CH_Ar),

%: C 63.24; H 4.80; N 7.02.

6.07 с и 6.68 с (2H, NH₂). Найдено, %: C 61.83;

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(2-

H 4.31; N 7.80. C₁₉H₁₅ClN₂O₄. Вычислено, %: C

изопропилфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирро-

61.55; H 4.08; N 7.56.

лин-2-он (7). Выход 0.95 г (46%), т. пл. 262-263°С.

1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гид-

ИК спектр, ν, см^-1: 1709 (CON), 1687 (CONH₂),

рокси-5-(2-нитрофенил)-3-пирролин-2-он

(12).

1633 (CO), 3225 (OH), 3447 (NH₂), Спектр ЯМР ¹Н,

Выход 0.42 г (22%), т. пл. 179-181°С. ИК спектр, ν,

δ, м. д.: 4.22 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.10 д (1Н,

см^-1: 1707 (CON), 1685 (CONH₂), 1630 (CO), 3192

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.48 с (1H, С⁵Н), 7.12-7.75 м

(OH), 3456 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.25

(15H, CH_Ar), 7.20 с и 7.21 с (2H, NH₂). Найдено, %:

д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.35 д (1Н, C_αН_АН_В, J

C 64.27; H 5.40; N 7.05. C₂₂H₂₁ClN₂O₄. Вычислено,

16.0 Гц), 6.09 с (1H, С⁵Н), 7.15-7.98 м (9H, CH_Ar),

%: C 64.00; H 5.13; N 6.79.

6.81 с и 7.15 с (2H, NH₂). Найдено, %: C 60.09; H

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(4-ме-

4.22; N 11.27. C₁₉H₁₅N₃O₆. Вычислено, %: C 59.84;

токсифенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирро-

H 3.96; N 11.02.

лин-2-он (8). Выход 0.6 г (30%), т. пл. 242-245 °С.

1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гид-

ИК спектр, ν, см^-1: 1709 (CON), 1691 (CONH₂),

рокси-5-(3-нитрофенил)-3-пирролин-2-он

(13).

1633 (CO), 3195 (OH), 3441 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н,

Выход 0.41 г (21%), т. пл. 202-204°С. ИК спектр, ν,

δ, м. д.: 4.21 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.14 д (1Н,

см^-1: 1703 (CON), 1680 (CONH₂), 1633 (CO), 3185

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.46 с (1H, С⁵Н), 6.86-7.74 м

(OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.21

(11H, CH_Ar), 7.21 с и 7.22 с (2H, NH₂). Найдено, %:

д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.33 д (1Н, C_αН_АН_В, J

C 60.21; H 4.56; N 7.25. C₂₀H₁₇ClN₂O₅.Вычислено,

16.0 Гц), 5.70 с (1H, С⁵Н), 7.41-8.18 м (9H, CH_Ar),

%: C 59.93; H 4.28; N 6.99.

7.08 с и с 7.10 (2H, NH₂). Найдено, %: C 60.05; H

1-Аминокарбонилметил-3-гидрокси-5-(4-ме-

4.22; N 11.26. C₁₉H₁₅N₃O₆. Вычислено, %: C 59.84;

тилфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

H 3.96; N 11.02.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ 1-АМИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ-5-АРИЛ-...

1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гид-

5.39; N 8.27. C₂₀H₁₈N₂O₄. Вычислено, %: C 68.56;

рокси-5-(4-изопропилфенил)-3-пирролин-2-он

H 5.18; N 8.00.

(14). Выход 0.43 г (23%), т. пл. 270-272°С. ИК

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

спектр, ν, см^-1: 1703 (CON), 1674 (CONH₂), 1635

(CO), 3250 (OH), 3451 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

м. д.: 4.23 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.11 д (1Н,

интересов.

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.49 с (1H, С⁵Н), 7.11-7.73 м

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(16H, CH_Ar), 7.11 с и 7.21 с (2H, NH₂). Найдено, %:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Но-

C 70.08; H 6.12; N 7.63. C₂₂H₂₂N₂O₄. Вычислено,

вая волна, 2010. С. 116, 214, 556, 616.

%: C 69.83; H 5.86; N 7.40

2. Марьясов М.А., Гейн В.Л. Тетрагидропиррол-2,3-ди-

1-Аминокарбонилметил-4-бензоил-3-гид-

оны. Пермь: ПГФА, 2013. С. 29.

рокси-5-(4-метифенил)-3-пирролин-2-он

(15).

3. Гейн В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофу-

ран-2,3-дионы. Пермь: ПГФА, 2004. С. 130.

Выход 0.35 г (20%), т. пл. 250-252°С. ИК спектр, ν,

4. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. // ЖОрХ.

см^-1: 1703 (CON), 1664 (CONH₂), 1624 (CO), 3220

1986. Т. 22. Вып. 8. С. 1749.

(OH), 3464 (NH₂), Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.23

5. Король А.Н. Автореф. дис

канд. фарм. наук.

д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.11 д (1Н, C_αН_АН_В, J

Пермь, 2015. 23 с.

16.0 Гц), 5.49 с (1H, С⁵Н), 7.12-8.09 м (12H, CH_Ar),

6. Гейн Л.Ф. Автореф. дис

докт. фарм. наук. Пермь,

7.09 с и с 7.12 (2H, NH₂). Найдено, %: C 68.81; H

2009. 51 с

Synthesis of 1-Aminocarbonylmethyl-5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-

3-pyrroline-2-ones

V. L. Gein* and E. V. Pastukhova

Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received September 2, 2020; revised September 2, 2020; accepted September 15, 2020

A series of new 1-aminocarbonylmethyl-5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones has been synthesized

through a three-component reaction of aroylpyruvic acid methyl ester with a mixture of aromatic aldehyde and

glycinamide hydrochloride in glacial acetic acid in the presence of anhydrous sodium bicarbonate.

Keywords: 1-aminocarbonylmethyl-5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones, glycinamide hydrochloride,

tetrahydropyrrol-2,3-diones, three-component reactions

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021