ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 1, с. 54-67

УДК 547.461.3:547.822.7:547.824

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-

3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА В РЕАКЦИИ МАННИХА

И. В. Аксенова^b, С. Г. Кривоколыско^a

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

^cРоссийский университет дружбы народов, Москва, 117198 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 17 октября 2020 г.

После доработки 17 октября 2020 г.

Принято к печати 28 октября 2020 г.

1,6-Диамино-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,5-дикарбонитрилы под действием первичных алифа-

тических аминов и избытка 37%-ного формалина в этаноле превращаются в производные 2,3,8,9-тетра-

гидро-6,10-метано[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-6,10(7Н)-дикарбонитрила. В то же время, реакция

Манниха в случае 1,6-диамино-4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов протекает

неоднозначно, и в зависимости от условий дает либо продукты N-этоксиметилирования, либо произво-

дные [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Проведен предикторный анализ биологической активности новых

соединений in silico.

Ключевые слова: 2-цианоацетгидразид, аминометилирование, реакция Манниха, [1,2,4]триазоло[1,5-а]-

пиридины, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны

DOI: 10.31857/S0044460X21010054

Химия

3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов

нонана 1 [12-15], пиридо[1,2-а][1,3,5]триазина 2,

привлекает внимание исследователей благодаря

[16-18], дипиридо[1,2-а:1′2′-е][1,3,5,7]тетразо-

высокому синтетическому потенциалу соедине-

цина 4 [19], 3,5,7,11-тетраазатрицикло[7.3.1.0^2,7]-

ний данного ряда, а также вследствие разнопла-

тридец-2-ена 5 [20-24], пиридо[2,1-b][1,3,5]тиади-

новой биологической активности многих произ-

азина 6 [25, 26] (схема 1), а также ряд более слож-

водных (обзорные работы по химии и свойствам

ных полициклических структур.

3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов см. [1-9]).

В развитие исследований в области изуче-

Известно [10, 11], что реакция Манниха с участи-

ния реакции Манниха в ряду гетероциклических

ем

3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов край-

субстратов [27, 28], мы решили изучить амино-

не чувствительна строению субстрата, аминного

метилирование доступных производных 1,6-ди-

компонента и соотношениям исходных реаген-

амино-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,5-ди-

тов. Весьма важными факторами, кардинальным

карбонитрила [29, 30]. Исходные соединения 7а,

образом влияющими на регионаправленность

б получали однореакторным методом [31], осно-

аминометилирования, являются степень насы-

ванным на конденсации соответствующего кето-

щенности пиридинового цикла, наличие и поло-

на с малононитрилом, цианоуксусным эфиром и

жение донорных (NH₂, OH) или акцепторных (CN,

гидразингидратом при ультразвуковом облучении.

COOEt, CONHR) заместителей в кольце. Таким

Установлено, что при кипячении соединений 7 с

образом, исходя из замещенных 3-цианопири-

первичными алифатическими аминами и избыт-

дин-2(1Н)-халькогенонов нам ранее удалось син-

ком НСНО протекает аминометилирование по

тезировать производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]

положениям С³ и С⁵ пиридинового цикла, а так-

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Схема 1.

Схема 2.

же аминометилирование и этоксиметилирование

растворимые в этаноле и диэтиловом эфире, уме-

с участием обеих аминогрупп, приводящие к фор-

ренно растворимые в ацетоне и ДМСО. Их стро-

мированию замещенного

1,2,4-триазолинового

ение доказано комплексом спектральных данных

цикла. В результате с выходами 29-61% были вы-

ЯМР ¹Н, ¹³С, ИК спектрометрии, а также данными

делены ранее не описанные в литературе 3-эток-

элементного анализа. В ИК спектрах соединений

симетил-2,3,8,9-тетрагидро-6,10-метано[1,2,4]-

8а-г не обнаруживаются полосы поглощения свя-

триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-6,10(7Н)-дикарбо-

зей N-H, но присутствуют сильные полосы погло-

нитрилы 8а-г (схема 2). Стоит отметить, что пер-

щения в области 1695-1709 см^-1 (С=О), а также

вичный амин вступает в реакцию в количестве 1

низкоинтенсивные полосы, соответствующие ва-

экв. даже в том случае, если амин был взят в из-

лентным колебаниям несопряженных нитрильных

бытке.

групп при 2247-2257 см^-1.

Соединения 8а-г представляют собой мелко-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 8 обнаружива-

кристаллические вещества белого цвета, плохо

ются сигналы протонов двух метиленовых групп

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

Схема 3.

С⁷Н₂ и С⁹Н₂ в виде двух пар дублетов в интервале

описанные (например, в работах [33, 40-44, 46,

2.88-3.30 м. д. (²J 11.5-12.2 Гц). Из числа других

48, 50-53]) высокие (>70%) выходы соединений

характерных сигналов следует также отметить

9 недостижимы, если в реакцию вводится менее

АВ-систему протонов эндоциклической метиле-

2 экв. динитрила 10 (или 2 экв. альдегида и ма-

новой группы С²Н₂ (в виде двух дублетов в интер-

лононитрила) относительно гидразида 11, что под-

валах 4.88-4.97 и 5.06-5.15 м. д., ²J 12.4-13.0 Гц) и

тверждает наблюдения авторов работы [32]. Уста-

фрагмента NСН₂ОСН₂СН₃.

новлено, что природа основания (Et₃N, пиперидин,

морфолин, EtONa) не оказывает существенного

С целью выявления возможности использо-

влияния на выходы продукта. Так, взаимодействие

вания данного метода для получения других сое-

малононитрила, бензальдегида и цианоацетгидра-

динений со структурным фрагментом [1,2,4]три-

зида 11, взятых в мольных соотношениях 1:1:1, в

азоло[1,5-a]пиридина мы изучили поведение в

присутствии каталитических количеств пипериди-

условиях реакции Манниха дегидрированных ана-

на в EtOH при 25°С дает выход целевого продукта

логов соединений 7 - 1,6-диамино-2-оксо-1,2-ди-

9а (Ar = Ph) 32%, а при кипячении на протяжении

гидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 9. Соедине-

2 ч - 34%.

ния 9 были впервые получены Сото и сотр. [32]

в 1981 г. катализируемой пиперидином конден-

Аналогичная трехкомпонентная реакция с уча-

сацией 2 экв. арилметиленмалононитрила 10 с

стием анисового альдегида при 25°С дает продукт

цианоацетгидразидом 11 (схема 3). Доступность

9б (Ar = 4-CH₃OC₆H₄) с выходом 36%, при кипяче-

исходных реагентов и легкость практической ре-

нии в течение 2 ч - 46%. Реакция (4-метоксибензи-

ализации этого способа получения N-аминопири-

лиден)малононитрила 10б с гидразидом 11 (1:1) в

донов 9 привели к тому, что к настоящему времени

присутствии избытка EtONa (1.5 экв.) при кипяче-

в литературе накоплено большое многообразие

нии в абс. этаноле (3 ч) дает соединение 9б с вы-

практических процедур, ведущих к соединениям 9

ходом 41%. В то же время, использование 2 экв.

с выходами, близкими к количественным. Общим

нитрила 10б относительно гидразида 11 позволяет

трендом в данной области является использование

завершить реакцию за 30 мин с выходом 83-86%

многокомпонентных однореакторных подходов

при катализе морфолином или Et₃N.

(схема 3) и новых каталитических систем. Ряд под-

По нашему мнению, использование экзоти-

ходов описан в литературных источниках [33-53]

ческих катализаторов (например, описанных в

и суммирован в табл. 1.

работах [34, 35, 37, 38, 49]) с точки зрения эф-

Нами были выборочно опробованы некото-

фективности или удешевления процесса не дает

рые из описанных подходов. Установлено, что

существенных преимуществ.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Таблица 1. Методы получения 1,6-диамино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов 9

Катализатор

Условия реакции

Выход %

Литературная ссылка

Пиперидин

H₂O, 20°С, 11-17 ч^а

75-93

[33]

Металлоорганический каркас

H₂O, кипячение, 20-40 мин^б

74-92

[34]

MIL-101(Cr)-N(CH₂PO₃H₂)₂

KF-Al₂O₃

EtOH-H₂O, 20°С, 30-40 мин^а

84-96

[35]

Пиперидин

EtOH, 20°С, 3 ч^а

65-80

[36]

0.4 мол% нано-Co₃S₄

EtOH, кипячение, 30-55 мин^б

75-94

[37]

0.06 мол% нано-CdZr₄(PO₄)₆

EtOH, кипячение, 30-45 мин^б

82-93

[38]

8 мол% нано-ZnO

EtOH, кипячение, 40 мин^б

82-92

[39]

Et₃N

абс. EtOH, 20°С, 12 ч

[40]

Пиперидин

абс. EtOH, кипячение, 5 ч

[41]

Пиперидин

EtOH, 40°С → 20°С

[42]

Пиперидин

EtOH, 80-85°С

30-50

[43]

Пиперидин

абс. EtOH, кипячение, 4 ч

[44]

Без катализатора

абс. EtOH, кипячение, 3 ч

[45]

Пиперидин

абс. EtOH, кипячение, 6-8 ч

[46]

Bu₄NBr

H₂O, 70°C, 10-20 мин^а

93-9

[47]

Пиперидин

абс. EtOH, 20°С, 5 ч

80–95

[48]

нано-ZrP₂O₇

EtOH, кипячение, 20-35 мин^б

83-92

[49]

Пиперидин

абс. EtOH, 20°С, ночь

[50]

Et₃N

EtOH, 20°С, 1 ч

[51]

Пиперидин

абс. EtOH, кипячение, 3 ч

74-75

[52, 53]

^аМногокомпонентная реакция малононитрила, альдегида и цианоацетгидразида 11.

^бМногокомпонентная реакция малононитрила, альдегида, цианоуксусного эфира и гидразингидрата.

Мы установили, что взаимодействие соедине-

окисляется кислородом воздуха до известного со-

ний 9а, б с формальдегидом и первичными ами-

единения 14.

нами в условиях, аналогичных таковым в синтезе

Следует отметить, что в литературе описаны

с использованием тетрагидропиридинов 7, вопре-

реакции как взаимодействия

1,6-диаминопири-

ки ожиданиям не приводит к образованию сое-

дин-2-онов 9 с карбонильными соединениями с

динений со структурным фрагментом [1,2,4]три-

образованием тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-

азоло[1,5-a]пиридина, аналогичных соединени-

ридинов [30, 46-48, 53], так и реакции их окисле-

ям 8. Так, при взаимодействии 1,6-диамино-2-ок-

ния, приводящие к триазолопиридинам, подобным

со-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбони-

cоединению 14 [45, 53, 54]. Однако, насколько нам

трила 9а (Ar = Ph) с бензиламином и формалином

известно, в условиях реакции Манниха образова-

в кипящем спирте (метод а, схема 4) был выделен

ния структур типа соединения 14 ранее не наблю-

только продукт N-этоксиметилирования 12а. Это

далось.

же соединение с сопоставимым выходом получа-

Строение соединений 12а и 14 подтверждено

ется при кипячении 1-аминопиридина 9а в эта-

данными ИК, ЯМР спектроскопии и ВЭЖХ-МС.

ноле с формалином и в отсутствие амина (метод

В спектрах ЯМР ¹Н соединения 12а обнаруживают-

б, схема 4). В то же время, соединение 9б (Ar =

ся сигналы ациклического фрагмента -NHCH₂O-

4-MeOC₆H₄) при взаимодействии с MeNH₂ и

в виде дублета протонов метиленовой группы

HCHO с последующим подкислением дает [1,2,4]-

(4.34 м. д.) и триплета протона NH (7.32 м. д.)

триазоло[1,5-a]пиридин

14. Предположительно,

с константой спин-спинового взаимодействия

продукт этоксиметилирования 12б (не выделен)

³J_NH-CH 3.5 Гц. При этом протоны аминогруппы

при обработке кислотой подвергается циклизации

обнаруживаются в виде двух уширенных пиков в

в конденсированное производное 1,2,3,5-тетра-

области 8.22-8.68 м. д. Это соответствует химиче-

гидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина 13, которое

скому сдвигу протонов группы С⁶NН₂, так как, со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

Схема 3.

гласно литературным данным (например, [32, 33,

ента распределения между н-октанолом и водой

38]), протоны группы N-NH₂ резонируют в обла-

log(c_octanol/c_water], растворимость (logS), площадь то-

сти более сильного поля (5.50-6.00 м. д.). Данные

пологической полярной поверхности (Topological

ВЭЖХ-МС соответствуют приведенным структу-

Polar Surface Area, TPSA), ряд токсикологических

рам.

характеристик - рисков побочных эффектов (му-

тагенные, онкогенные, репродуктивные эффекты),

Следует отметить, что [1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-

ридины представляют интерес вследствие обшир-

параметр сходство с известными лекарственными

ного спектра биологической активности [30, 46,

препаратами (drug-likeness), а также общая оценка

47, 55-60]. С другой стороны, наличие в молекуле

фармакологического потенциала соединения (drug

трициклических структур 8а-г 3,7-диазабицик-

score). Полученные расчетные данные представле-

ло[3.3.1]нонанового (биспидинового) фрагмента,

ны в табл. 2.

относящегося к привилегированным структурам

Как следует из приведенных в табл. 2 данных,

(недавние обзоры по химии биспидинов см. [61-

значение сLogP для всех исследованных структур

65]), также делает эти соединения перспективны-

находится в диапазоне -1.19…0.40, что указывает

ми объектами для биологических исследований.

на вероятную хорошую абсорбцию и проницае-

В связи с этим мы решили провести предиктор-

мость [66-68]. В то же время, для соединений 8в,

ный анализ и расчет in silico возможных мишеней,

12а и 14 значение S < -4.0 указывает на невысо-

параметров ADMET и соответствия критериям

кую растворимость (менее 1×10^-4 моль/л). Моле-

биодоступности для новых соединений 8а-г, 12а,

кулярные массы всех соединений и показатели

14. Анализ структур на соответствие «правилу

параметра TPSA соответствует критериям перо-

пяти» К. Липински [молекулярная масса (MW) ≤

ральной биодоступности. Практически все соеди-

500, сLogP ≤ 5.0, TPSA ≤ 140 Å², число акцепто-

нения демонстрируют риск возможного влияния

ров водородных связей ≤ 10, доноров ≤ 5] [66-68]

на репродуктивную систему. Для соединений 8а,

проведен с использованием программного сервиса

12а и 14 отмечены наивысшие значения параметра

OSIRIS Property Explorer [69]. Рассчитаны следу-

сходства с лекарством (drug-likeness) и показателя

ющие параметры: сLogP [логарифм коэффици-

фармакологического потенциала соединения (drug

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Таблица 2. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 8а-г, 12а, 14, спрогнозированные с

помощью OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug likeness

drug Score

8а

-1.15

-2.75

358

96.0

-0.81

0.34

8б

-1.19

-2.97

370

96.0

-3.95

0.26

8в

0.23

-4.29

446

96.0

-4.62

0.21

8г

-0.11

-3.70

412

96.0

-10.54

0.23

12а

-0.79

-4.15

309

115.1

-1.19

0.50

0.40

-4.24

291

101.5

0.80

0.41

^aЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности; A - мутагенность, B -

канцерогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

Таблица 3. Расчетные параметры ADMET для соединений 8а-г, 12а, 14

Ингибирование цитохромов Р450^а

Острая

Проник-

Гастроинтес-

токсичность

новение

тинальная

(крысы) pLD₅₀,

через ГЭБ^а

абсорбция^а

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

lg[1/(моль/кг)]

8а

2.7881

0.8820

1.0000

0.5219

8б

2.7965

0.9476

1.0000

0.5000

8в

2.8112

0.9577

1.0000

0.5000

8г

2.7919

0.8961

1.0000

0.5273

12а

2.5407

0.9193

1.0000

0.5663

2.6917

0.9590

1.0000

0.5435

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта, число означает вероятность эффекта в долях от единицы.

score). Можно также отметить, что для соедине-

достоверность > 0, если вероятность активности

ний 8 замена двух метильных групп в положении

больше вероятности неактивности P_a > P_i).

11 трициклической системы на спиросочлененный

Для прогнозирования параметров ADMET

циклогексановый фрагмент в целом неблагоприят-

(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion,

но сказалась на фармакологическом потенциале.

Toxicity) и вероятных мишеней использовали про-

Для прогнозирования биологической активно-

граммные пакеты SwissADME [73] и admetSAR

сти также использовали открытые программные

[74]. Согласно критериям US EPA, по острой пе-

продукты PASS Online [70, 71] и AntiBac-Pred

роральной токсичности исследуемые соединения

[72]. По полученным данным, для соединения

можно отнести к II (соединение 14, 50 мг/кг < LD₅₀

12а с вероятностью 0.57 прогнозируется антикон-

< 500 мг/кг) и III (остальные соединения, 500 мг/

вульсантное действие, а соединение 14 с вероят-

кг < LD₅₀ < 5000 мг/кг) категориям. Для всех ис-

ностью 0.743 является усилителем экспрессии

следованных соединений прогнозируется высокая

белка HMGCS2 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

гастроэнтеральная абсорбция и возможность про-

synthase 2). Лучшее антибактериальное действие

никновения через гематоэнцефалический барьер

прогнозируется для соединения 8б в отноше-

(ГЭБ), а также преимущественное отсутствие ин-

нии патогенных бактерий Dialister pneumosintes

гибирующего действия в отношении цитохромов

и Dialister micraerophilus (достоверность 0.2122;

Р450 (табл. 3). Оценка возможного мутагенного/

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 4. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединений 8а-г, 12а, 14

Пре-докинговая

Свободная

Общая оценка

Идентификатор

оценка протеин-

энергия связы-

протеин-

Соединение

протеина PDB

протеина

лигандного

вания,

лигандного

UniProt ID

взаимодействия

ккал/моль

взаимодей-

(Predock score)

(Docking score)

ствия

4rc3

P11309

0.226

-13.984

0.331

5hic

P00533

0.192

-16.361

0.315

2xe6

P00558

0.189

-15.353

0.305

4fki

P24941

0.175

-15.503

0.291

3o9v

P27487

0.182

-13.358

0.282

4k77

P23458

0.164

-15.193

0.278

5ekn

O15264

0.144

-16.734

0.270

3uuo

Q9Y233

0.167

-13.374

0.267

3zep

P52333, P52333

0.146

-16.026

0.267

2i6b

P55263

0.147

-15.628

0.264

4rc3

P11309

0.244

-16.144

0.366

5hcx

P00533

0.199

-15.632

0.316

2xe6

P00558

0.195

-15.951

0.315

6n7a

P23458

0.185

-16.849

0.312

5kby

P27487

0.190

-15.513

0.306

4z16

P52333, P52333

0.173

-17.451

0.304

4fki

P24941

0.185

-15.148

0.299

3uuo

Q9Y233

0.184

-14.592

0.294

2i6b

P55263

0.160

-16.169

0.281

5ekn

O15264

0.146

-17.854

0.280

6aak

P52333

0.244

-21.954

0.409

5tel

P11309

0.252

-20.343

0.404

5tq4

O60674

0.221

-24.157

0.402

6n7a

P23458

0.231

-21.311

0.391

5c8k

P00533

0.230

-21.071

0.388

4wnp

O75385

0.230

-19.987

0.380

2vd5

Q09013

0.214

–22.082

0.380

3fxz

Q13153

0.234

-19.175

0.378

2bro

O14757

0.215

-21.622

0.377

3v8w

Q08881, Q08881

0.209

-21.650

0.371

5c8k

P00533

0.228

-19.748

0.376

5ane

P24941

0.239

-17.498

0.370

6eo9

P00734

0.198

-21.539

0.359

4rc3

P11309

0.213

-18.430

0.352

4ivd

P23458

0.192

-20.878

0.348

5tq4

O60674

0.178

-21.444

0.339

4fyo

P43405

0.200

-16.634

0.325

5jzn

O15075, O15075

0.173

-19.799

0.321

5ih9

Q14680

0.187

-17.882

0.321

6dud

P52333

0.181

-18.561

0.320

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Таблица 4. (продолжение)

Пре-докинговая

Свободная

Общая оцен-

Идентификатор

оценка протеин-

энергия связы-

ка протеин-

Соединение

протеина PDB

протеина

лигандного

вания,

лигандного

UniProt ID

взаимодействия

ккал/моль

взаимодей-

(Predock score)

(Docking score)

ствия

6aaj

O60674

0.215

-19.233

0.359

1uwj

P15056, P15056

0.202

-20.223

0.354

5hsu

P00374

0.200

-19.366

0.345

6da4

P52333

0.200

-18.241

0.337

3mpm

P06239

0.198

-18.207

0.334

5kx8

Q9NWZ3

0.182

-20.178

0.333

5kwh

P68400

0.189

-18.857

0.330

2xir

P35968

0.193

-17.970

0.327

2jbp

P49137

0.194

-17.716

0.327

4mha

Q12866, Q12866

0.192

-18.038

0.327

6hmb

P19784

0.193

-17.379

0.323

3vhe

P35968

0.160

-19.863

0.309

1jwh

P67870, P68400

0.162

-18.322

0.299

5cqw

P68400

0.170

-17.195

0.299

4xmo

P08581

0.162

-17.116

0.290

4q4d

O43314

0.154

-16.934

0.281

5ji8

Q9H8M2

0.155

-15.999

0.274

3cnk

P21333, P21333

0.122

-20.190

0.273

5up3

Q99683

0.143

-17.356

0.273

5lqf

P06493, P14635

0.129

-18.688

0.269

канцерогенного эффекта в тесте Эймса на дает од-

вают сродство к широкой группе белков - транс-

нозначных результатов.

фераз и гидролаз. В частности, для соединений 8а,

б, г прогнозируется афинность к протоонкогену

Возможные протеиновые мишени для полу-

Ser/Thr-протеин киназе Pim-1 [78] (PDB ID 4rc3)

ченных соединений были спрогнозированы с

(см. рисунок), что делает эту группу соединений

использованием нового протокола протеин-ли-

перспективной для изучения противоопухолевой

гандного докинга GalaxySagittarius [75] на базе

активности.

веб-сервера GalaxyWeb [76, 77]. Предварительно

3D-структуры соединений были оптимизированы

Таким образом, нами разработан способ

средствами молекулярной механики в силовом

получения 3-этоксиметил-2,3,8,9-тетрагидро-6,10-

поле ММ2 для оптимизации геометрии и мини-

метано[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-

мизации энергии. Докинг с использованием про-

6,10(7Н)-дикарбонитрилов путем аминометилиро-

токола GalaxySagittarius проводился в режимах

вания

1,6-диамино-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропи-

Binding compatability prediction и Re-ranking using

ридин-3,5-дикарбонитрилов действием первичных

docking. В табл. 4 представлены результаты докин-

аминов и НСНО в кипящем этаноле. Дегидриро-

га по каждому из соединений 8а-г, 12а, 14 для 10

ванные аналоги вышеуказанных пиридиновых

комплексов мишень-лиганд с минимальной сво-

субстратов - 1,6-диамино-2-оксо-1,2-дигидропи-

бодной энергии связывания ΔG_bind и наилучшей

ридин-3,5-дикарбонитрилы - в условиях реакции

оценкой протеин-лигандного взаимодействия.

Манниха реагируют неоднозначно. Изучение ре-

Прогнозируемые протеиновые мишени указаны с

акций алкокси- и аминометилирования 1,6-диами-

помощью ID-идентификаторов в Protein Data Bank

но-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитри-

(PDB) и в базе данных UniProt. Как можно заме-

лов требует более детального изучения и составит

тить из табл. 4, полученные соединения обнаружи-

предмет наших дальнейших исследований. Допол-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

Малононитрил является коммерчески доступ-

ным реагентом (Acros). Цианоацетгидразид полу-

чали реакцией цианоуксусного эфира с гидразин-

гидратом по известной методике [79].

Общая методика синтеза 5-оксо-3-этокси-

метил-2,3,8,9-тетрагидро-6,10-метано[1,2,4]-

триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-6,10(7Н)-дикарбо-

нитрилов 8а-г. К смеси 2.0 ммоль тетрагидропи-

ридина 7а, б и алифатического амина (4.0 ммоль)

в 10-12 мл 96%-ного EtOH добавляли избыток

(2.0 мл, 26.6 ммоль) 37%-ного формалина, свобод-

ного от примеси параформа. Реакционную смесь

кипятили в течение 2 ч, затем фильтровали через

складчатый бумажный фильтр и оставляли для

кристаллизации продукта при комнатной темпера-

туре. Через 72 ч отфильтровывали кристаллы про-

дукта 8в-г (в случае соединения 8а потребовалось

Прогнозируемая структура протеин-лигандного ком-

плекса соединения 8б и серин/треонин-протеин киназы

предварительное подкисление реакционной массы

pim-1 (PDB ID 4rc3) (получено с использованием про-

водн. HCl до рН 4), промывали EtOH. Соединения

токола GalaxySagittarius).

8а-г получали в аналитически чистом виде.

нительно проведен анализ литературных данных

8-Изопропил-11,11-диметил-5-оксо-3-(эток-

методов получения 1,6-диамино-2-оксо-1,2-диги-

симетил)-2,3,8,9-тетрагидро-6,10-метано[1,2,4]-

дропиридин-3,5-дикарбонитрилов, установлены

триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-6,10(7Н)-дикарбо-

оптимальные условия синтеза. Результаты экспе-

нитрил (8а). Выход 300 мг (42%), белый мелко-

риментов по оценке параметров биологической

кристаллический порошок, т. пл. 166-168°С. ИК

активности и биодоступности in silico позволяют

спектр, ν, см^-1: 2257 сл (С≡N), 1709 ш. с (С=О).

рассматривать полученные соединения как пер-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.90 д [6Н, СН(СН₃)₂, ³J

спективные объекты для дальнейшего скрининга.

6.6 Гц], 1.06 т (3Н, ОСН₂СН₃,₃J 7.1 Гц), 1.34 с (3Н,

СН₃), 1.43 с (3Н, СН₃), 2.80-2.88 м [1Н, СН(СН₃)₂],

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

, ²J 12.2 Гц), 3.06 д (1Н,

3.04 д (1Н, С⁷Н₂ или С⁹Н₂

ИК спектры получали на спектрометре ИКС-

С⁹Н₂ или С⁷Н₂, ²J 11.7 Гц), 3.21 д (1Н, С⁷Н₂ или

29 (ЛОМО) в вазелиновом масле. Спектры ЯМР

С⁹Н₂, ²J 12.2 Гц), 3.22 д (1Н, С⁹Н₂ или С⁷Н₂, ²J

регистрировали на приборе Bruker Avance III HD

11.7 Гц), 3.50 к (2Н, ОСН₂СН₃,₃J

7.1 Гц), 4.18

400MHz (400.17 MГц на ядрах ¹Н, 100.63 МГц -

д (1Н, СН₂OEt, ²J 9.4 Гц), 4.45 д (1Н, СН₂OEt, ²J

¹³С) в растворе ДМСО-d₆ (соединения 8а-в) и

9.4 Гц), 4.88 д (1Н, NСН₂N, ²J 13.0 Гц), 5.06 д (1Н,

CDCl₃ (8г), в качестве стандарта использовали

NСН₂N, ²J 13.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 14.9

ТМС и остаточные сигналы растворителя. Эле-

(CH₃CH₂O), 17.3 [СН(СН₃)₂], 18.2 [СН(СН₃)₂], 19.3

ментный анализ проводили на приборе Carlo Erba

(CH₃), 23.3 (CH₃), 38.9 (C¹¹), 45.1 [СН(СН₃)₂], 49.3

1106 Elemental Analyzer. ВЭЖХ-МС-Анализ сое-

(C¹⁰), 50.7 (C⁶), 53.2 (C⁷ или С⁹), 53.3 (C⁹ или С⁷),

динений проводили на жидкостном хроматографе

63.8 (CH₃CH₂O), 77.2 (NCH₂O), 82.8 (C²), 115.2

Agilent 1100 с детекторами DAD, ELSD Sedex 75,

(C≡N), 115.4 (C≡N), 151.9 (С^10a), 157.1 (С⁵). Най-

совмещенном с масс-спектрометром Agilent LC/

дено, %: С 60.25; Н 7.35; N 23.41. C₁₈H₂₆N₆O₂. Вы-

MSD VL, ионизация электрораспылением (ES-

числено, %: С 60.32; Н 7.31; N 23.45. M 358.44

API, положительный и отрицательный режимы).

Индивидуальность полученных образцов контро-

8-Метил-5-оксо-3-(этоксиметил)-2,3,8,9-те-

лировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-

трагидроспиро[6,10-метано[1,2,4]триазоло-

254, элюент - ацетон-гексан, 1:1, проявитель -

[1,5-a][1,5]диазоцин-11,1′-циклогексан]-

пары иода, УФ детектор. Температуры плавления

6,10(5Н,7Н)-дикарбонитрил (8б). Выход 415 мг

определяли на столике Кофлера и не корректировали.

(56%), белый мелкокристаллический порошок,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

т. пл. 142-144°С. ИК спектр, ν, см-1: 2247 сл

240 мг (29%), белый мелкокристаллический по-

(С≡N), 1695 ш. с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

рошок, т. пл. 101-103°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2250

1.06 т (3Н, ОСН₂СН₃,₃J 7.1 Гц), 1.41-1.57 м [2Н,

сл (С≡N), 1695 ш. с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(СН₂)₅], 1.73-2.00 м [7Н, (СН₂)₅], 2.18-2.23 м [1Н,

м. д.: 0.75-0.78 м [6Н, СН(СН3)2], 1.02-1.07 м

(СН₂)₅], 2.27 с (3Н, NСН₃), 2.97-3.09 м (3Н, на-

[1Н, СН(СН₃)₂], 1.14 т (3Н, ОСН₂СН₃,₃J 7.1 Гц),

ложение сигналов С⁷Н₂ и С⁹Н₂), 3.21 д (1Н, С⁹Н₂

1.50-1.57 м [2Н, (СН₂)₅], 1.61-1.71 м [2Н, (СН₂)₅],

или С⁷Н₂, ²J 11.5 Гц), 3.40-3.55 м (2Н, ОСН₂СН₃),

1.83-2.00 м [5Н, (СН₂)₅], 2.15-2.19 м [3Н, наложе-

4.19 д (1Н, СН₂OEt, ²J 9.5 Гц), 4.51 д (1Н, СН₂OEt,

ние СН₂СН(СН₃)₂, (СН₂)₅], 3.02 д (1Н, С⁷Н₂ или

²J 9.5 Гц), 4.93 д (1Н, NСН₂N, ²J 12.7 Гц), 5.08 д

С⁹Н₂, ²J 12.0 Гц), 3.07-3.16 м (3Н, наложение сиг-

(1Н, NСН₂N, ²J 12.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.:

налов С⁷Н₂ и С⁹Н₂), 3.48-3.54 м (2Н, ОСН₂СН₃),

15.1 (CH₃CH₂O), 20.0 [(СН₂)₅], 20.6 [(СН₂)₅], 24.0

4.09 д (1Н, СН₂OEt, ²J 9.4 Гц), 4.71 д (1Н, СН₂OEt,

[(СН₂)₅], 27.2 [(СН₂)₅], 31.7 [(СН₂)₅], 39.6 (C¹¹),

²J 9.4 Гц), 4.97 д (1Н, NСН₂N, ²J 12.4 Гц), 5.15 д

42.9 (NCH₃), 44.5 (C¹⁰), 53.7 (C⁷ или С⁹), 54.2 (C⁹

(1Н, NСН₂N, ²J 12.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м.

или С⁷), 56.4 (C⁶), 63.9 (CH₃CH₂O), 77.1 (NCH₂O),

д.: 15.1 (CH₃CH₂O), 20.0 [(СН₂)₅], 20.1 [(СН₃)₂СН],

82.6 (C²), 116.5 (C≡N), 116.8 (C≡N), 151.7 (С^10a),

20.5 [(СН₂)₅], 21.0 [(СН₃)₂СН], 24.2 [(СН₂)₅], 27.9

156.7 (С⁵). Найдено, %: С 61.53; Н 7.14; N 22.65.

[(СН₂)₅], 29.7 [(СН₂)₅], 32.2 [CH₂CH(CH₃)₂], 40.6

C₁₉H₂₆N₆O₂. Вычислено, %: С 61.60; Н 7.07; N

(C¹¹), 44.9 (C¹⁰), 53.8 (C⁷ или С⁹), 54.6 (C⁹ или С⁷),

22.69. M 370.45

56.5 (C⁶), 63.7 (CH₃CH₂O), 78.1 (NCH₂O), 83.3 (C²),

8-Бензил-5-оксо-3-(этоксиметил)-2,3,8,9-те-

116.1 (C≡N), 116.5 (C≡N), 152.9 (С^10a), 157.3 (С⁵).

трагидроспиро[6,10-метано[1,2,4]триазоло-

Найдено, %: С 64.21; Н 8.00; N 20.23. С₂₂Н₃₂N₆О₂.

[1,5-a][1,5]диазоцин-11,1′-циклогексан]-

Вычислено, %: С 64.05; Н 7.82; N 20.37. М 412.53

6,10(5Н,7Н)-дикарбонитрил (8в). Выход 545 мг

1,6-Диамино-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-

(61%), белый мелкокристаллический порошок,

пиридин-3,5-дикарбонитрил (9а) был получен

т. пл. 175-177°С. ИК спектр, ν, см-1: 2250 сл

кипячением в EtOH (15 мл) смеси цианоацетги-

(С≡N), 1695 ш. с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

дразида 11 (0.99 г, 1 ммоль), бензальдегида (1.0

1.07 т (3Н, ОСН₂СН₃,₃J 7.1 Гц), 1.44-1.53 м [2Н,

мл, 1 ммоль) и малононитрила (0.66 г, 1 ммоль) в

(СН₂)₅], 1.73-1.83 м [5Н, (СН₂)₅], 1.92-1.97 м [2Н,

присутствии 3 капель пиперидина на протяжении

(СН₂)₅], 2.18-2.23 м [1Н, (СН₂)₅], 2.88 д (1Н, С⁷Н₂

2 ч. Выпавший в ходе кипячения осадок отфиль-

или С⁹Н₂, ²J 11.5 Гц), 3.07 д (1Н, С⁹Н₂ или С⁷Н₂,

тровывали, промывали этанолом и сушили. Выход

²J 12.0 Гц), 3.24 д (1Н, С⁹Н₂ или С⁷Н₂, ²J 12.0 Гц),

850 мг (34%), бледно-желтый порошок, т. пл. 240°С

3.30 д (1Н, С⁷Н₂ или С⁹Н₂, ²J 11.5 Гц), 3.46-3.55

(т. пл. 240°С [32], 332-334°C [33], 237-239°С [39],

м (2Н, ОСН₂СН₃), 3.68 к (2Н, PhСН₂, ²J 13.6 Гц,

238-240°С [47]). Спектральные характеристики

АВ-система), 4.23 д (1Н, СН₂OEt, ²J 9.5 Гц), 4.55

соответствуют описанным ранее.

д (1Н, СН₂OEt, ²J 9.5 Гц), 4.91 д (1Н, NСН₂N, ²J

12.8 Гц), 5.12 д (1Н, NСН₂N, ²J 12.8 Гц), 7.13 д (2Н,

1,6-Диамино-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-

H² и Н⁶ Ph, ³J 7.0 Гц), 7.24-7.34 м (3Н, Н³-Н⁵ Ph).

1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил

(9б)

Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 15.0 (CH₃CH₂O), 20.0

был получен кипячением смеси цианоацетгидра-

[(СН₂)₅], 20.6 [(СН₂)₅], 23.9 [(СН₂)₅], 27.3 [(СН₂)₅],

зида 11 (0.99 г, 1 ммоль) и 2-(4-метоксибензили-

31.7 [(СН₂)₅], 40.1 (C¹¹), 44.4 (C¹⁰), 52.0 (C⁷ или С⁹),

ден)малононитрила 10б (1.84 г, 1 ммоль) в раство-

54.31 (C⁹ или С⁷), 54.34 (CH₂Ph), 58.3 (C⁶), 63.7

ре этилата натрия (1.5 ммоль) в EtOH (15 мл) на

(CH₃CH₂O), 77.4 (NCH₂O), 82.8 (C²), 116.5 (C≡N),

протяжении 3 ч (выход 41%), а также реакцией 11

116.7 (C≡N), 127.5 (C⁴ Ph), 128.3 (2C, Ph), 128.4

(1 ммоль) с 10б (2 ммоль) в 20 мл EtOH в присут-

(2C, Ph), 136.4 (C¹-Ph), 151.9 (С^10a), 156.7 (С⁵).

ствии 3 капель морфолина при перемешивании в

Найдено, %: С 67.19; Н 6.88; N 18.77. С₂₅Н₃₀N₆О₂.

течение 30 мин при умеренном нагревании (50°С).

Вычислено, %: С 67.24; Н 6.77; N 18.82. M 446.55

Выход 86% в расчете на цианоацетгидразид, блед-

8-Изобутил-5-оксо-3-(этоксиметил)-

но-желтый порошок, т. пл. 223-224°С (т. пл. 225°С

2,3,8,9-тетрагидроспиро[6,10-метано[1,2,4]-

[32], 321-323°C [33], 221-224°С [35]). Спектраль-

триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-11,1′-циклогек-

ные характеристики соответствуют описанным в

сан]-6,10(5Н,7Н)-дикарбонитрил

(8г). Выход

литературе.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

6-Амино-2-оксо-4-фенил-1-[(этоксиметил)-

нию солей с основаниями [80, 81]), и через 48 ч

амино]-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбони-

отфильтровывали кристаллы, промывали этано-

трил (12а). Метод a. К смеси 500 мг (1.99 ммоль)

лом и сушили. Выход 151 мг (26%), светло-жел-

1,6-диаминопиридона 9а и 430 мг (4.0 ммоль) бен-

тые кристаллы, т. пл. > 300°С. ИК спектр, ν, см^-1:

зиламина в 10 мл 96%-ного EtOH добавляли из-

3146 ш. сл (N-H), 2218 с (2 C≡N), 1664 с (C=О).

быток (2.0 мл, 26.6 ммоль) 37%-ного формалина,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.83 с (3Н, ОСН₃), 7.09 д

свободного от примеси параформа. Реакционную

(2Н, Н³, Н⁵ Ar, ³J 8.8 Гц), 7.47 д (2Н, Н², Н⁶ Ar, ³J

смесь кипятили в течение 5 мин, затем фильтро-

8.8 Гц), 7.68 уш. с (1Н, NH), 8.51 с (1Н, H²). Спектр

вали через бумажный складчатый фильтр. Через

ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 55.4 (OCH₃), 76.2 (C⁸), 85.0 (C⁶),

72 ч выделяли продукт 12а, промывали этанолом

113.9 (C³, С⁵ Ar), 116.3 (C≡N), 117.9 (C≡N), 127.4

и сушили. Выход 190 мг (31%), белый мелкокри-

(C², C⁶ Ar), 130.2 (C¹ Ar), 149.9 (C²), 150.8 (C⁷),

сталлический порошок. ИК спектр, ν, см^-1: 3380

155.7 (С^8a), 155.9 (С-OMe), 160.3 (C=O). Масс-

сл, 3220 ш. с (N-H), 2217 с (2 С≡N), 1670 с (С=О).

спектр, m/z: 292.0 [M + H]⁺, 371.0 [M + ДМСО +

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.06 т (3Н, ОСН₂СН₃,₃J

H]⁺, 290.0 [M - H]^-. Найдено, %: С 61.80; Н 3.24; N

7.0 Гц), 3.62 к (2Н, ОСН₂СН₃, ³J 7.0 Гц), 4.34 д (1Н,

24.00. С₁₅Н₉N₅О₂. Вычислено, %: С 61.85; Н 3.11;

NHСН₂OEt, ³J_NH-CH 3.5 Гц), 7.32 т (1Н, NHСН₂OEt,

N 24.04. M 291.26

³J_NH-CH 3.5 Гц), 7.48-7.54 м (5Н, Ph), 8.22 уш. с (1Н,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

NH₂), 8.68 уш. с (1Н, NH₂). Масс-спектр, m/z: 310.0

Исследование выполнено при финансовой под-

[M + H]⁺, 264.0 [M - EtOH]⁺, 320.2 [M + H₂O - H]^-,

держке Кубанского научного фонда в рамках на-

308.2 [M - H]^-, 262.0 [M - EtOH - H]^-. Найдено, %:

учного проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-

С 62.17; Н 4.94; N 22.60. С₁₆Н₁₅N₅О₂. Вычислено,

20.1/45) и Министерства образования и науки

%: С 62.13; Н 4.89; N 22.64. M 309.32

Российской Федерации (тема 0795-2020-0031).

Метод б. К смеси 500 мг (1.99 ммоль) 1,6-ди-

аминопиридона 9а в 10 мл 96%-ного EtOH до-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

бавляли избыток (2.0 мл, 26.6 ммоль) 37%-ного

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

формалина, свободного от примеси параформа.

интересов.

Реакционную смесь кипятили 2 ч, затем фильтров-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ли через бумажный складчатый фильтр и оставля-

ли при комнатной температуре. Кристаллизация

1. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A.,

продукта 12а наблюдается через 24 ч, через 72 ч

Shestopalov A.M., Senning A. // J. Sulfur Chem. 1992.

кристаллы отфильтровывали, промывали холод-

Vol. 13. N 1. P. 1. doi 10.1080/01961779208048951

2. Litvinov V.P. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

ным этанолом и сушили. Выход 150 мг (25%).

Relat. Elem. 1993. Vol. 74. N 1. P. 139. doi

Аналитические данные соответствуют таковым

10.1080/10426509308038105

для образца, полученного по методу а.

3. Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. xим. 1998. № 11.

7-(4-Метоксифенил)-5-оксо-1,5-дигидро-

С. 2123; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998. Vol.

[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6,8-дикарбони-

47. N 11. P. 2053. doi 10.1007/BF02494257

трил (14). К смеси 560 мг (1.99 ммоль) 1,6-ди-

4. Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. //

аминопиридона 9б, 340 мг (4.0 ммоль) 40%-ного

ХГС. 1999. № 5. С. 579; Litvinov V.P., Krivokolys-

водного раствор метиламина (d 0.9 г/мл) и 200 мг

ko S.G., Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd.

1999. Vol. 35. N 5. P. 509. doi 10.1007/BF02324634

(1.98 ммоль) Et₃N в 12 мл 96%-ного EtOH добав-

5. Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7.

ляли избыток (2.0 мл, 26.6 ммоль) 37%-ного фор-

С. 645; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75.

малина, свободного от примеси параформа. Реак-

N 7. P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619

ционную смесь кипятили 2 ч, затем фильтровали

6. Родиновская Л.А., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А.,

через бумажный складчатый фильтр и оставляли

Литвинов В.П., Шестопалов А.М.. // Итоги науки и

при комнатной температуре. Через 24 ч раствор

техники. Серия Органическая химия. М.: ВИНИТИ,

подкисляли HCl до pH 5 (ввиду выраженной осо-

1989. Т. 17. С. 3.

бенности производных 1,5-дигидро[1,2,4]триазо-

7. Литвинов В.П., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А.,

ло[1,5-а]пиридин-6,8-дикарбонитрила к образова-

Шестопалов А.М // Итоги науки и техники. Серия

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Органическая химия. М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 17.

Krivokolysko S.G. // Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50.

С. 72.

N 12. P. 1804. doi 10.1134/S107042801412015X

El-Sayed H.A., Moustafa A.H., Said S.A., Assy M.G.,

18.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

Amr A.E.-G.E. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 20.

ХГС. 2007. № 11. C. 1709; Dotsenko V.V., Krivokolys-

P. 2615. doi 10.1080/00397911.2018.1496262

ko S.G., Litvinov V.P. // Chem. Heterocycl. Compd.

Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A., El-

2007. Vol. 43. N 11. P. 1455. doi 10.1007/s10593-007-

Gaby M.S.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48, N 4. P.

0224-5

345. doi 10.1080/00397911.2017.1394468

19.

Доценко В.В., Суйков С.Ю., Пехтерева Т.М., Кри-

10.

Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. //

воколыско С.Г. // ХГС. 2013. № 7. C. 1082; Dotsen-

ХГС. 2015. Т. 51. № 2. С. 109; Dotsenko V.V., Fro-

ko V.V., Suikov S.Yu., Pekhtereva T.M., Krivokolys-

lov K.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

ko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013. Vol. 49.

Compd. 2015. Vol. 51. N 2. P. 109. doi 10.1007/s10593-

N 7. P. 1009. doi 10.1007/s10593-013-1339-5

015-1668-7

20.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

11.

Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хруста-

Изв. АН. Сер. хим. 2012. № 1. С. 134; Dotsenko V.V.,

лева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. // Изв. АН.

Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull.

Сер. Хим. 2019. № 4. С. 691; Dotsenko V.V., Frolov

2012. Vol. 61. N 1. P. 136. doi 10.1007/s11172-012-

K.A., Chigorina E.A., Khrustaleva A.N., Bibik E.Yu.,

0019-4

Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2019. Vol. 68.

21.

Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Зу-

N 4. P. 691. doi 10.1007/s11172-019-2476-5

батюк Р.И., Шишкин О.В. // ХГС 2013. № 3. C. 507;

12.

Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г., Чи-

Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Zuba-

горина Е.А., Пехтерева Т.М., Суйков С.Ю., Папа-

tyuk R.I., Shishkin O.V. // Chem. Heterocycl. Compd.

янина Е.С., Дмитриенко А.О., Бушмаринов И.С. //

2013. Vol. 49. N 3. P. 472. doi 10.1007/s10593-013-

ХГС. 2016. Т. 52. № 2. C. 116; Dotsenko V.V., Fro-

1270-9.

lov K.A., Krivokolysko S.G., Chigorina E.A., Pekhtere-

22.

Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

va T.M., Suykov S.Yu., Papayanina E.S., Dmitrienko A.O.,

Изв. АН. Сер. хим. 2013. № 6. С. 1401; Frolov K.A.,

Bushmarinov I.S. // Chem. Heterocycl. Compd. 2016.

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

Vol. 52. N 2. P. 116. doi 10.1007/s10593-016-1843-5

2013. Vol. 62. N 6. P. 1401. doi 10.1007/s11172-013-

13.

Чигорина Е.А., Фролов К.А., Доценко В.В., Головеш-

0201-3

кин А.С., Бушмаринов И.С., Кривоколыско С.Г. //

23.

Хрусталева А.Н., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

Изв. АН Сер. хим. 2016. № 9. С. 2260; Chigorina E.A.,

ЖОрХ. 2016. Т. 52. № 9. С. 1367; Khrustaleva A.N.,

Frolov K.A., Dotsenko V.V., Goloveshkin A.S., Bushmari-

Dotsenkо V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. J. Org.

nov I.S., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2016.

Chem. 2016. Vol. 52. N 9. P. 1368. doi 10.1134/

Vol. 65. N 9. P. 2260. doi 10.1007/s11172-016-1576-8

S1070428016090232

14.

Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В., Ак-

24.

Orlov A.A., Eletskaya A.A., Frolov K.A., Golinets A.D.,

сенов Н.А., Аксенова И.В., Кривоколыско С.Г. //

Palyulin V.A., Krivokolysko S.G., Kozlovskaya L.I.,

ХГС. 2017. Т. 53. № 8. C. 887; Khrustaleva A.N., Fro-

Dotsenko V.V., Osolodkin D.I. // Arch. Pharm. 2018. Vol.

lov K.A., Dotsenko V.V. , Aksenov N.A., Aksenova I.V.,

351. N 6. Article 1700353. doi 10.1002/ardp.201700353

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2017.

25.

Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V., Dotsen-

Vol. 58. N 8. P. 887. doi 10.1007/s10593-017-2140-7

ko V.V., Rogova Y.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

15.

Khrustaleva A.N., Frolov K.A., Dotsenko V.V.,

Romanova E.G., Morozov A.S., Karganova G.G.,

Aksenov N.A., Aksenova I.V., Krivokolysko S.G. //

Palyulin V.A., Pentkovski V.M., Zefirov N.S. // ACS Med.

Tetrahedron Lett. 2017. Vol. 58. P. 4663. doi 10.1016/j.

Chem. Lett. 2013. Vol. 4. N 9. P. 869. doi 10.1021/

tetlet.2017.10.069

ml400226s

16.

Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В., Дми-

26.

Dotsenko V.V., Frolov K.A., Pekhtereva T.M.,

триенко А.O., Бушмаринов И. С., Кривоколыско С.Г. //

Papaianina O.S., Suikov S.Yu., Krivokolysko S.G. // ACS

ХГС. 2014. № 1. C. 52; Khrustaleva A.N., Frolov K.A.,

Comb. Sci. 2014. Vol. 16. N 10. P. 543. doi 10.1021/

Dotsenkо V.V., Dmitrienko A.O., Bushmarinov I.S.,

co5000807

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2014.

27.

Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г.

Vol. 50. N 1. P. 46. doi 10.1007/s10593-014-1447-x

// ЖОХ. 2020. Т. 90. № 8. С. 1199; Dotsenko V.V.,

17.

Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В.,

Chigorina E.A., Krivokolysko S.G. // Russ. J. Gen.

Кривоколыско С.Г. // ЖОрХ. 2014. Т.50. № 12.

Chem. 2020. Vol. 90. N. 8. P. 1411. doi 10.1134/

С. 1823; Khrustaleva A.N., Frolov K.A., Dotsenkо V.V.,

S107036322008006X

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ДОЦЕНКО и др.

28.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чигорина Е.А. //

46.

Mohamed K.S., Tawfik E.H., Dardeer H.M., Fadda A.A. //

ЖОХ. 2020. Т. 90. № 4. С. 522; Dotsenko V.V.,

Acta Chim. Slov. 2018 Vol. 65. N 4. P. 787. doi

Krivokolysko S.G., Chigorina E.A. // Russ. J. Gen.

10.17344/acsi.2018.4294

Chem. 2020. Vol. 90. N 4. P. 590. doi 10.1134/

47.

Keerthy H.K., Mohan S., Bharathkumar H., Rangappa S.,

S1070363220040052

Svensson F., Bender A., Mohan C.D., Rangappa K.S.,

29.

Bondock S., Tarhoni A.E.G., Fadda A.A. // Arkivoc.

Bhatnagar R. // Chem. Biodivers. 2019. Vol. 16. N 9.

2006. Vol. 9. P. 113. doi 10.3998/ark.5550190.0007.905

Pap. N e1900234. doi 10.1002/cbdv.201900234

30.

Ibrahim M.A., El-Gohary N.M. // Heterocycles. 2014.

48.

Mohamed M.S., Zaki M.E., Khalifa Ν.M., Zohny Υ.M. //

Vol. 89. N 5. P. 1125. doi 10.3987/REV-13-790

Heterocycl. Commun. 2008. Vol. 14. N 5. P. 345. doi

31.

Yang J., Li Q., Zhang J., Lin W., Wang J., Wang Y.,

10.1515/HC.2008.14.5.345

Huang Z., Shi D. // Molecules. 2013. Vol. 18. N 12.

49.

Safaei-Ghomi J., Shahbazi-Alavi H., Saberi-Mogha-

dam M.R., Ziarati A. // Iran. J. Catal. 2014. Vol. 4.

P.14519. doi 10.3390/molecules181214519

N 4. P. 289.

32.

Soto J.L., Seoane C., Zamorano P., Cuadrado F.J. //

50.

Khalifa N.M., Naglah A.M., Al-Omar M.A., Amr A.E. //

Synthesis. 1981. N 7. P. 529. doi 10.1055/s-1981-29512

Asian J. Chem. 2014. Vol. 26. N 23. P. 8185. doi

33.

Hosseini H., Bayat M. // RSC Adv. 2018. Vol. 8. N 48.

10.14233/ajchem.2014.17869

P. 27131. doi 10.1039/C8RA05690K

51.

Fathy N.M., Elgemeie G.H. // J. Chem. Eng. Data. 1988.

34.

Babaee S., Zarei M., Sepehrmansourie H., Zolfigol

Vol. 33. N 2. P. 218. doi 10.1021/je00052a046

M.A., Rostamnia S. // ACS Omega. 2020. Vol. 5. N 12.

52.

Fadda A.A., Refat H.M., Mohamed K.S. // Heterocycles.

P. 6240. doi 10.1021/acsomega.9b02133

2014. Vol. 89. N 10. P. 2318. doi 10.3987/COM-14-

35.

Kshiar B., Shangpliang O.R., Myrboh B. // Synth.

13072

Commun. 2018. Vol. 48. N 14. P. 1816. doi

53.

Ali T.E., Ibrahim M.A. // J. Braz. Chem. Soc.

10.1080/00397911.2018.1468467

2010. Vol. 21. N 7. P. 1007. doi 10.1590/S0103-

36.

Abdel Latif F.F., Mekheimer R., Ahmed E.K., Abdel

50532010000600010

Aleem T.B. // Pharmazie. 1993. Vol. 48. N 10. P. 736.

54.

Harb A.A. // Chem. Pap. 2004. Vol. 58. N 4. P. 260.

doi 10.24355/dbbs.084-201901181427-0.

55.

Abdel-Monem W.R. // Chem. Pap. 2004. Vol. 58. N 4.

37.

Safaei-Ghomi J., Esmaili S., Teymuri R., Shahbazi-

P. 276.

Alavi H. // Org. Prep. Proced. Int. 2019 Vol. 51. N 4.

56.

Mekheimer R.A., Sayed A.A., Ahmed E.A. // J. Med.

P. 388. doi 10.1080/00304948.2019.1615365

Chem. 2012. Vol. 55. N 9. P. 4169. doi 10.1021/

38.

Safaei-Ghomi J., Shahbazi-Alavi H., Ziarati A. // Res.

jm2014315

Chem. Intermed. 2017. Vol. 43. N 1. P. 91. doi 10.1007/

57.

Dugan B.J., Gingrich D.E., Mesaros E.F., Milkie-

s11164-016-2608-6

wicz K.L., Curry M.A., Zulli A.L., Dobrzanski P.,

39.

Safaei-Ghomi J., Saberi-Moghadam M.R., Shahbazi-

Serdikoff C., Jan M., Angeles T.S., Albom M.S.,

Alavi H., Asgari-Kheirabadi M. // J. Chem. Res. 2014.

Mason J.L., Aimone L.D., Meyer S.L., Huang Z., Wells-

Vol. 38. N 10. P. 583. doi 10.3184/174751914X14109

Knecht K.J., Ator M.A., Ruggeri B.A., Dorsey B.D. // J.

743944636

Med. Chem. 2012. Vol. 55. N 11. P. 5243. doi 10.1021/

40.

Srour A.M., Fahmy H.H., Khater M.A., El-Manawaty M.A.,

jm300248q

Shalaby E.M. // Monatsh. Chem. 2018. Vol. 149. N 6.

58.

Oguro Y., Cary D.R., Miyamoto N., Tawada M., Iwata H.,

P.1137. doi 10.1007/s00706-018-2153-7

Miki H., Hori A., Imamura S. // Bioorg. Med.

41.

Assiri M.A., Abdel-Kariem S.M., Ali T.E., Yahia I.S. //

Chem. 2013. Vol. 21. N 15. P. 4714. doi 10.1016/j.

Arkivoc. 2018. Vol. 5. P. 240. doi 10.24820/

bmc.2013.04.042

ark.5550190.p010.478

59.

Luo Y., Hu Y. // Arch. Pharm. 2006. Vol. 339. N 5.

42.

Elmoghayar M.R., El-Agamey A.G., Nasr M.Y., Sal-

P. 262. doi 10.1002/ardp.200500227

lam M.M. // J. Heterocycl. Chem. 1984. Vol. 21. N 6.

60.

Girgis A.S., Barsoum F.F. // Eur. J. Med. Chem. 2009.

P. 1885. doi 10.1002/jhet.5570210660

Vol. 44. N 5. P. 1972. doi 10.1016/j.ejmech.2008.09.049

43.

Ranjbar-Karimi R., Darehkordi A., Bahadornia F.,

61.

Tomassoli I., Gündisch D. // Curr. Top. Med. Chem.

Poorfreidoni A. // J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55.

2016. Vol. 16. N 11. P. 1314. doi 10.2174/1568026615

N 11. P. 2516. doi 10.1002/jhet.3283

666150915111434

44.

Tahmasby M., Darehkordi A., Mohammadi M.,

62.

Comba P., Kerscher M., Rück K., Starke M. // Dalton

Nejadkhorasani F. // J. Mol. Struct. 2021. Vol. 1224.

Trans. 2018. Vol. 47. N 28. P. 9202. doi 10.1039/

Pap. N 129032. doi 10.1016/j.molstruc.2020.129032

C8DT01108G

45.

Basyouni W.M. // Acta Chim. Slov. 2003. Vol. 50. N 2.

63.

Breuning M., Steiner M. // Synthesis. 2008. Vol .2008.

P. 223.

N 18. P. 2841. doi 10.1055/s-2008-1067241

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,6-ДИАМИНО-2-ОКСОПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

64.

Nonat A.M., Roux A., Sy M., Charbonnière L.J. // Dalton

Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. http://way2drug.

Trans. 2019. Vol. 48. N 44. P. 16476. doi 10.1039/

com/antibac/

C9DT03480C

73. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017. Vol. 7.

65.

Mukherjee G., Sastri C.V. // Israel J. Chem. 2020.

Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

Vol. 60. P. 1032. doi 10.1002/ijch.202000045

74. Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

66.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3.

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

P. 4. doi 10.1016/S0169-409X(96)00423-1

75. Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

67.

Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

68.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

76. GalaxyWEB. A web server for protein structure

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4.

prediction, refinement, and related methods.

doi 10.1016/j.addr.2012.09.019

Computational Biology Lab, Department of Chemistry,

69.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. http://

Seoul National University, S.Korea. http://galaxy.

www.organic-chemistry.org/prog/peo/. Idorsia

seoklab.org/index.html

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland.

77. Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

70.

PASS Online. Laboratory for Structure-Function

2012. Vol. 40. N W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493.

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

78. Bachmann M., Möröy T. // Int. J. Biochem. Cell

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.pharmaexpert.ru/

Biol. 2005. Vol. 37. N 4. P. 726. doi 10.1016/j.

passonline/predict.php.

biocel.2004.11.005

71.

Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Ру-

79. Gorobets N.Y., Yousefi B.H., Belaj F., Kappe C.O. //

дик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Порой-

Tetrahedron. 2004. Vol. 60. N 39. P. 8633. doi 10.1016/j.

ков В.В. // ХГС. 2014. № 3. С. 483; Filimonov D.A.,

tet.2004.05.100

Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilov-

80. Callejo M.J., Lafuente P., Martín-León N., Quinteiro M.,

skii D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chem.

Seoane C., Soto J.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.

Heterocycl. Compd. 2014. Vol. 50. N 3. P. 444. doi

1990. N 6. P. 1687. doi 10.1039/P19900001687

10.1007/s10593-014-1496-1

81. Hadi A., Martin N., Seoane C., Soto J.L., Albert A.,

72.

Way2Drug. antiBac-Pred. Laboratory for Structure-

Cano F. // J. Heterocycl. Chem. 1992 Vol. 29. N 5.

Function Based Drug Design, Institute of Biomedical

P. 1229. doi 10.1002/jhet.5570290531

1,6-Diamino-2-oxopyridine-3,5-dicarbonitrile Derivatives

in the Mannich Reaction

V. V. Dotsenkoa,b,*, A. N. Khrustaleva^c, K. A. Frolov^a, N. A. Aksenov^b,

I. V. Aksenova^b, and S. G. Krivokolysko^a

^aKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^b North Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

^c Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, 117198 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Received October 17, 2020; revised October 17, 2020; accepted October 28, 2020

1,6-Diamino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridine-3,5-dicarbonitriles under the action of primary aliphatic

amines and an excess of 37% formalin in ethanol were converted into 2,3,8,9-tetrahydro-6,10-methano[1,2,4]-

triazolo[1,5-a][1,5]diazocine-6,10(7H)-dicarbonitrile derivatives. At the same time, the Mannich reaction in the

case of 1,6-diamino-4-aryl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitriles proceeds ambiguously, and, depending

on the conditions, gives either N-ethoxymethylation products or 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridine derivatives. In

silico predictive analysis of the biological activity of new compounds was carried out.

Keywords: 2-cyanoacethydrazide, aminomethylation, Mannich reaction, 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridines, 3,7-di-

azabicyclo[3.3.1]nonanes

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021