ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 1, с. 68-75

УДК 547.594.3;547.779.1

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 4-АРИЛ-

3,6-ДИГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-2H-

ИНДАЗОЛ-5-КАРБОКСАМИДОВ

М. О. Старовойтова^a, М. В. Дмитриев^b

^aПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации,

ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 29 сентября 2020 г.

После доработки 29 сентября 2020 г.

Принято к печати 15 октября 2020 г.

Взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразингидратом

в этаноле приводит к 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксамидам,

структура которых доказана с помощью ИК, ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³C спектроскопии и РСА. Полученные со-

единения проявляют анальгетическую активность и обладают низкой противомикробной активностью.

Ключевые слова: 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды, гидразингидрат, 4,5,6,7-тетрагидро-2H-

индазолы, противомикробная и анальгетическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X21010066

Гетероциклическая система индазола пред-

[18-20], алкил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-ок-

ставляет собой фармакофорный каркас с широким

социклогексан-1,3-дикарбоксилатов

[20-28] и

спектром биологической активности: противовос-

N¹,N³,2-триарил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-

палительной, противомикробной, противоопухо-

циклогексан-1,3-дикарбоксамидов [29-30] с ги-

левой и др. [1-5]. Известно несколько природных

дразингидратом получены тетрагидроиндазолы,

соединений, в состав которых входит индазоль-

среди которых обнаружены вещества, обладаю-

ный цикл: нигеллицин, нигегланин и нигелли-

щие противомикробной и противовоспалитель-

дин (схема 1), выделенные из экстрактов Nigella

ной активностью [24, 28, 30].

glandulifera и Nigella sativa [6-10].

С целью поиска новых биологически активных

Фармакологические свойства производных ин-

соединений нами исследовано взаимодействие

дазола стимулируют исследование синтетических

незамещенных по группе NH₂ 2-арил-4-гидрок-

путей получения их аналогов. Производные инда-

си-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбокса-

зола: биндарит, бендазак, бензидамин, лонидамин

мидов 1а-л с гидразингидратом. При кипячении

и гранисетрон - используются в качестве проти-

реагентов в этиловом спирте в отсутствие ката-

воопухолевых, противовоспалительных, иммуно-

лизатора были получены новые 4-арил-3,6-ди-

суппрессивных и серотонинергических средств

гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-инда-

[11-17]. Изучение новых гетероциклических со-

зол-5-карбоксамиды 2а-л (схема 2). По-видимому,

единений ряда индазола перспективно при разра-

образование соединений 2а-л протекает через

ботке лекарственных средств.

промежуточный гидразон А (схема 1), который

При взаимодействии

3-арил-2,4-диаце-

затем циклизуется c образованием индазольного

тил-5-гидрокси-5-метилциклоциклогексанонов

цикла.

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Схема 1.

Схема 2.

Соединения 2а-л представляют собой белые,

соединений 2а, б, г, е, з, к присутствуют сигналы

светло-желтые или розовые кристаллические ве-

при 28.56-28.88 (CH₃), 157.80-158.08 (=C3OH),

щества, растворимые в диметилсульфоксиде, ди-

174.91-176.09 м. д. (C⁵ONH₂).

метилформамиде, при нагревании - в этиловом и

Согласно литературным данным, индазолы

изопропиловом спиртах, в ацетоне, нераствори-

2а-л могут существовать в виде енольных Б, В

мые в воде.

или кетонных Г, Д форм (схема 3) [26, 30-31]. Cо-

В ИК спектрах кристаллических образцов со-

единения 2а-л дают интенсивное темно-красное

единений 2а–л присутствуют полосы валентных

окрашивание при взаимодействии со спиртовым

колебаний в области 3470-3610 (OH), 3260-3452

раствором хлорида железа(III), что свидетельству-

(NH) и 1628-1674 см^-1 (CON).

ет о существовании в растворе енольной формы и

В спектрах ЯМР ¹Н растворов производных

не противоречит данным о структуре аналогов, ко-

индазола

2а–л кроме сигналов ароматических

торая подтверждена методом РСА [31].

протонов наблюдаются синглет метильной груп-

Для установления структуры 4,5,6,7-тетраги-

пы (1.24-1.29 м. д.), два дублета протонов групп

дро-2H-индазол-5-карбоксамидов 2а-л в кристал-

CH в положениях 4 и 5 цикла (2.29-2.42 и 3.81-

лическом состоянии медленной кристаллизацией

4.13 м. д., J10-10.5 Гц), два дублета протонов

из спиртового раствора был получен кристалл со-

метиленовой группы в положении 7 цикла в

единения 2а и проведен его рентгеноструктурный

виде АВ-системы (2.51-2.61 и 2.57-2.72 м. д.,

J 16.0-16.7 Гц), синглет протона гидроксильной

анализ. Соединение 2а кристаллизуется в центро-

группы (4.55-4.65 м. д.), два синглета протонов

симметричной пространственной группе моно-

амидной группы NH₂ (6.92-7.16 м. д.), уширен-

клинной сингонии в виде сольвата с этанолом в

ный сигнал двух протонов пиразольного цикла

соотношении 1:1 (см. рисунок, молекула этанола

(9.6-10.7 м. д.). В спектрах ЯМР ¹³C растворов

не изображена).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ГЕЙН и др.

Схема 3.

Длины связей в пиразолоновом фрагменте [на-

Соединения 2а, б, г, д, ж, л исследованы на

пример, длина связи C¹=O¹ 1.243(3) Å] более ха-

противомикробную активность по отношению

рактерны для карбонильной, а не для енольной

к эталонным штаммам Escherichia Coli

25922

формы; межмолекулярные водородные связи и

ATCC и Staphylococcus aureus 6538P ATCC. Ми-

нимальные подавляющие концентрации (от 500 до

локализация атомов водорода H¹ и H² однозначно

1000 мкг/мл) свидетельствуют о наличии у соеди-

свидетельствуют о существовании соединения 2а

нений низкой противомикробной активности.

в кристалле в кетонной форме Г. Среднее откло-

Результаты исследований анальгетической ак-

нение атомов пиразольного цикла от среднеква-

тивности соединений 2а, б, г, д, ж, л представлены

дратичной плоскости составляет 0.032 Å. Ци-

в таблице. B тесте «горячая пластина» все иссле-

клогексеновое кольцо находится в конформации

дуемые соединения проявляли анальгетическую

полукресло: атомы C⁵ и С⁶ отклоняются в разные

активность, так как по сравнению с контролем

стороны плоскости C⁴C³C²C⁷ на 0.35 и -0.37 Å

достоверно увеличивалась длительность пребыва-

соответственно. В кристалле присутствует только

ния животных на нагретой пластине. Анальгети-

один диастереомер соединения 2а с относитель-

ческая активность у исследуемых соединений не

ной конфигурацией S*,R*,S* атомов C⁵, C⁶ и C⁷

отличалась от препаратов сравнения. Исследуе-

соответственно. Гидроксильная и карбамоильная

мые соединения, за исключением карбоксамида

группы находятся в цис-положении относительно

2г, уменьшали количество и характер проявле-

друг друга и образуют внутримолекулярную водо-

ния корчей у мышей по сравнению с контрольной

родную связь O²-H^2A∙∙∙O³. В кристалле молекулы

группой животных. Наиболее выраженное умень-

спирта и соединения 2а связаны в трехмерную

шение количества корчей (10.75 ± 2.46) выявлено

сеть посредством межмолекулярных водородных

в группе животных, которым вводили соединение

связей OH∙∙∙O и NH∙∙∙O.

2л, по сравнению с контрольной группой живот-

ных (27.25 ± 2.43).

Таким образом, реакцией замещенных 6-оксо-

циклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразинги-

дратом в отсутствие катализатора получены новые

4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетраги-

дро-2H-индазол-5-карбоксамиды, проявляющие

анальгетическую активность.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры записаны в вазелиновом масле на

Фурье-спектрометре ФСМ-1202. Спектры ЯМР ¹Н

и ¹³C записаны для образцов в ДМСО-d₆ на при-

боре Bruker DRX 400 с рабочими частотами 400 и

100 МГц соответственно, внутренний стандарт -

тетраметилсилан. Элементный анализ проводили

на приборе PerkinElmer 2400. Температуры плав-

Общий вид молекулы соединения 2а в кристалле.

ления определяли на приборе Melting Point M-565.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Анальгетическая активность 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксамидов^а

Тест «горячая пластина»

Тест «уксусные корчи»

длительность

р по

уменьшениe

р по

Соединение

количество

латентного

сравнению с

корчей по сравнению

сравнению с

корчей

периода, с

контролем

с контролем, %

контролем

Контроль

11.78 ± 0.95 (n =

–

27.25 ± 2.43 (n = 12)

11)

Метамизол

17.79 ± 1.86 (n = 6)

p < 0.05

17.63 ± 3.27 (n = 6)

35.31

p < 0.05

натрия

Нимесулид

17.06 ± 0.99 (n = 8)

p < 0.01

3.40 ± 1.47 (n = 8)

87.52

p < 0.001

17.91 ± 1.98 (n = 9)

p < 0.05

13.13 ± 2.97 (n = 8)

51.82

p < 0.05

2б

17.25 ± 1.11 (n = 8)

p < 0.01

11.63 ± 4.01 (n = 8)

57.33

p < 0.05

2г

15.07 ± 0.87 (n = 8)

p < 0.05

27.86 ± 5.03 (n = 8)

p > 0.05

2д

16.01 ± 1.22 (n = 9)

p < 0.05

14.29 ± 4.51 (n = 7)

47.56

p < 0.05

2ж

16.67 ± 1.54 (n = 9)

p < 0.05

15.00 ± 3.71 (n = 8)

44.96

p < 0.05

2л

16.32 ± 1.46 (n = 8)

p < 0.05

10.75 ± 2.46 (n = 8)

60.55

p < 0.01

^а Результаты представлены в виде средней величины и ее стандартной ошибки (М ± m); n - количество животных.

Рентгеноструктурный анализ выполнен на

трагидро-2H-индазол-5-карбоксамид

(2а). К

дифрактометре Xcalibur Ruby с ССD-детекто-

раствору 0.003 моль 4-гидрокси-4-метил-2-фенил-

ром по стандартной методике [MoK_α-излучение,

6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида 1a в 25 мл

295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°]. Погло-

этилового спирта по каплям добавляли 20%-ный

щение учтено эмпирически с использованием

избыток гидразингидрата. Реакционную смесь

алгоритма SCALE3 ABSPACK

[32]. Сингония

кипятили 4 ч, затем охлаждали. Кристаллы отфиль-

кристалла (C₁₅H₁₇N₃O₃∙C₂H₆O, M

333.38) мо-

тровывали и перекристаллизовывали из этилового

ноклинная, пространственная группа P2₁/c, a

спирта. Выход 57%, т. пл. 284-286°С (этанол). ИК

12.088(3), b 12.792(2), c 12.016(2) Å, β 109.98(2)°,

спектр, ν, см^-1: 3472 (OH), 3425, 3343 (NH), 1670

V 1746.3(7) Å³, Z 4, d_выч 1.268 г/см³, μ 0.091 мм^-1.

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.27 с (3Н, CH₃),

Структура расшифрована с помощью программы

SHELXS [33] и уточнена полноматричным МНК

16.0 Гц), 2.63 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 3.97 д (1Н,

по F²в анизотропном приближении для всех не-

С⁵Н, J 10.2 Гц), 4.59 с (1Н, ОН), 6.95 с (1H, NH),

водородных атомов с использованием программы

7.09-7.23 м (5Н, С₆Н₅+ 1H, NH), 10.13 уш. с (2Н,

SHELXL [34] с графическим интерфейсом OLEX2

NH, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 28.77, 35.39,

[35]. Атомы водорода включены в уточнение в мо-

39.24, 58.38, 70.16, 99.61, 125.76, 127.56, 127.56,

дели наездника (за исключением атомов водорода

128.21, 138.73, 142.94, 158.03, 175.62. Найдено, %:

групп NH, NH₂ и OH, уточненных независимо в

C 62.65; H 5.92; N 14.62. C₁₅H₁₇N₃O₃. Вычислено,

изотропном приближении). Окончательные пара-

%: C 62.71; H 5.96; N 14.63.

метры уточнения: R₁ 0.0685 [для 2839 отражений с

Соединения 2б-л получали аналогично.

I > 2σ(I)], wR₂ 0.2013 (для всех 4198 независимых

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-(4-метилфе-

отражений), S 1.023. Результаты РСА зарегистри-

нил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбок-

рованы в Кембриджском центре кристаллогра-

самид (2б). Выход 45%, т. пл. 286-288°С (этанол).

фических данных под номером CCDC 2032605 и

ИК спектр, ν, см^-1: 3592 (OH), 3404, 3303 (NH),

могут быть запрошены по адресу www.ccdc.cam.

1674 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.25 с (3Н,

ac.uk/data_request/cif.

2-Арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогек-

10.0 Гц), 2.54 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 2.61 д (1Н,

сан-1,3-дикарбоксамиды 1а-л получали по извест-

С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 3.91 д (1Н, С⁵Н, J 10.2 Гц),

ной методике [36].

4.57 с (1Н, ОН), 6.92 с (1H, NH), 6.98 д (2Н,

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-фенил-4,5,6,7-те-

4-CH₃С₆Н₄, J

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ГЕЙН и др.

8 Гц), 7.07 c (1H, NH), 10.00 уш. с (2Н, NH, OH).

3,6-Дигидрокси-6-метил-[4-(диэтиламино)-

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 20.64, 28.79, 35.38, 38.82,

фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-кар-

58.39, 70.16, 99.74, 128.09, 128.20, 134.45, 138.63,

боксамид (2е). Выход 35%, т. пл. 258-260°С (эта-

139.88, 158.01, 175.71. Найдено, %: C 63.72; H

нол). ИК спектр, ν, см^-1: 3575 (OH), 3404, 3260

6.35; N 13.88. C₁₆H₁₉N₃O₃. Вычислено, %: C 63.77;

(NH), 1660 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.08

H 6.36; N 13.94.

м [6H, (CH₃CH₂)₂N], 1.24 с (3Н, CH₃), 2.30 д (1Н,

С⁴Н, J 10.2 Гц), 2.56 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц),

3,6-Дигидрокси-4-(4-изопропилфенил)-6-ме-

2.60 д (1Н, С7НАНВ, J

16.0 Гц), 3.30 м [4Н,

тил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбокса-

(CH₃CH₂)₂N], 3.82 д (1Н, С⁵Н, J 10.0 Гц), 4.57 с

мид (2в). Выход 35%, т. пл. 252-254°С (этанол). ИК

(1Н, ОН), 6.51 д (2H, С₆Н₄,J 8.0 Гц), 6.88 д (2Н,

спектр, ν, см^-1: 3610 (OH), 3338 (NH), 1670 (CON).

С₆Н₄,J 8.0 Гц), 6.98 с (1H, NH), 7.13 с (1H, NH),

9.25 уш. с (1Н, NH, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.:

8.0 Гц], 1.21 д [3Н, (CH₃)₂CH, J

8.0 Гц], 1.25 с

12.61, 18.52, 28.88, 35.31, 38.11, 43.52, 56.00, 58.55,

(3Н, CH₃), 2.34 д (1Н, С⁴Н, J 10.0 Гц), 2.57 д (1Н,

70.21, 100.1, 111.02, 128.81, 129.34, 138.46, 145.76,

С⁷Н^АН^В, J 16.4 Гц), 2.63 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.4 Гц),

158.08, 176.09. Найдено, %: C 63.63; H 7.41; N

2.85 м [1Н, (CH₃)₂CH], 3.93 д (1Н, С⁵Н, J 10.0 Гц),

15.72. C₁₉H₂₆N₄O₃. Вычислено, %: C 63.67; H 7.31;

4.55 с (1Н, ОН), 6.94 с (1H, NH), 7.02 д (2Н, C₆H₄,

J 8.0 Гц), 7.09 д (2H, C₆H₄, J 8.0 Гц), 7.11 с (1H,

N 15.63.

NH), 9.89 уш. с (2Н, NH, OH). Найдено, %: C 65.58;

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-(4-фторфе-

H 7.11; N 12.71. C₁₈H₂₃N₃O₃. Вычислено, %: C

нил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбок-

65.63; H 7.04; N 12.76.

самид (2ж). Выход 31%, т. пл. 280-282°С (этанол).

ИК спектр, ν, см^-1: 3553 (OH), 3342 (NH), 1628

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-(3-нитрофе-

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 с (3Н, CH₃),

нил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбок-

2.34 д (1Н, С⁴Н, J 10.0 Гц), 2.55 д (1Н, С7НАНВ,

самид (2г). Выход 57%, т. пл. 284-286°С (этанол).

J 16.5 Гц), 2.62 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.4 Гц), 3.96 д

ИК спектр, ν, см^-1: 3482 (OH), 3380 (NH), 1668

(1Н, С⁵Н, J 10.0 Гц), 4.58 с (1Н, ОН), 6.95 с (1H,

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.29 с (3Н, CH₃),

NH), 7.09 м (2H, С₆Н₄), 7.12 м (2H, С₆Н₄ + 1H, NH),

2.40 д (1Н, С⁴Н, J 10.5 Гц), 2.59 д (1Н, С7НАНВ,

J 16.0 Гц), 2.69 д (1Н, С7НАНВ, J 16.0 Гц), 4.12 д

10.05 уш. с (1Н, NH, OH). Найдено, %: C 58.92;

H 5.34; N 13.82. C₁₅H₁₆FN₃O₃. Вычислено, %: C

(1Н, С⁵Н, J 10.5 Гц), 4.65 с (1Н, ОН), 7.01 с (1H,

59.01; H 5.28; N 13.76.

NH), 7.15 с (1H, NH), 7.55 м (2Н, С₆Н₄), 7.92 c (1Н,

С₆Н₄), 8.06 д (1Н, С₆Н₄, J 8 Гц), 10.11 уш. с (2Н,

4-(3-Бромфенил)-3,6-дигидрокси-6-ме-

NH, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 28.56, 35.48,

тил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбокса-

39.11, 58.22, 70.11, 98.69, 121.12, 122.72, 129.12,

мид (2з). Выход 83%, т. пл. 262-264°С (этанол).

135.44, 139.11, 145.39, 147.57, 157.80, 174.91. Най-

ИК спектр, ν, см^-1: 3575 (OH), 3387, 3260 (NH),

дено, %: C 54.23; H 4.91; N 16.96. C₁₅H₁₆N₄O₅. Вы-

1668 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 с (3Н,

числено, %: C 54.21; H 4.85; N 16.86.

CH₃), 2.35 д (1Н, С⁴Н, J

10.4 Гц), 2.54 д (1Н,

С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 2.64 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц),

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-[4-(диметил-

амино)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2H-инда-

3.94 д (1Н, С⁵Н, J 10.4 Гц), 4.59 с (1Н, ОН), 7.05

с (1H, NH), 7.11 д (1H, С₆Н₄), 7.22 м (3H, С₆Н₄+

зол-5-карбоксамид

(2д). Выход

46%, т. пл.

NH), 7.35 д (1H, С₆Н₄), 10.25 уш. с (1Н, NH, OH).

282-284°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3470 (OH),

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 28.64, 35.39, 38.99,

3434, 3335 (NH), 1656 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

58.25, 70.09, 99.00, 121.02, 127.52, 128.78, 129.77,

м. д.: 1.25 с (3Н, CH₃), 2.32 д (1Н, С⁴Н, J 10.3 Гц),

2.56 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 2.59 д (1Н, С⁷Н^АН^В,

130.70, 138.82, 145.91, 157.87, 175.13. Найдено, %:

C 49.22; H 4.44; N 11.52. C₁₅H₁₆BrN₃O₃. Вычисле-

J 16.0 Гц), 2.86 с [6H, (CH3)2N], 3.85 д (1Н, С5Н,

но, %: C 49.20; H 4.40; N 11.47.

8.0 Гц), 6.92 м (2H, C₆H₄+ 1H, NH), 7.07 с (1H, NH),

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-(4-хлорфенил)-

10.01 уш. с (1Н, NH, OH). Найдено, %: C 61.83; H

4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксамид

6.81; N 16.91. C₁₇H₂₂N₄O₃. Вычислено, %: C 61.80;

(2и). Выход 28%, т. пл. 275-277°С (этанол). ИК

H 6.71; N 16.96.

спектр, ν, см^-1: 3505 (OH), 3390, 3326 (NH), 1671

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 с (3Н, CH₃),

сравнения использовали диоксидин и фурацилин.

2.33 д (1Н, С⁴Н, J 10.5 Гц), 2.56 д (1Н, С7НАНВ,

Анальгетическую активность соединений изу-

J 16.0 Гц), 2.62 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 3.94 д

чали методами термического раздражения «горя-

(1Н, С⁵Н, J 10.5 Гц), 4.60 с (1Н, ОН), 6.96 с (1H,

чая пластина» и специфической болевой реакции

NH), 7.11 м (2H, С₆Н₄+ 1H, NH), 7.26 д (2H, С₆Н₄,

«уксусные корчи» на беспородных мышах средней

J 8.0 Гц), 10.05 уш. с (1Н, NH, OH). Найдено, %: C

массой 25-30 г [37]. В тесте «горячая пластина»

55.92; H 5.14; N 13.12. C₁₅H₁₆ClN₃O₃. Вычислено,

исследуемые вещества вводили внутрибрюшин-

%: C 55.99; H 5.01; N 13.06.

но в дозе 50 мг/кг в 2%-ной крахмальной слизи за

Метил 4-(3,6-дигидрокси-5-карбамоил-6-ме-

60 мин до помещения животных на нагретую до

тил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-4-ил)бензо-

52°С металлическую пластину. Показателем но-

ат (2к). Выход 42%, т. пл. 274-276°С (этанол). ИК

цицепции служила длительность пребывания жи-

спектр, ν, см^-1: 3485 (OH), 3408, 3356 (NH), 1668

вотного на горячей пластине до наступления обо-

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.27 с (3Н, CH₃),

ронительной реакции (облизывание задних лапок,

потряхивания ими, подскакивания), измеряемая в

16.0 Гц), 2.65 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 3.84 с (3H,

секундах.

CH₃OCO), 4.03 д (1Н, С⁵Н, J 10.0 Гц), 4.64 с (1Н,

Болевую реакцию в тесте «уксусные корчи» вы-

ОН), 7.00 с (1H, NH), 7.13 с (1H, NH), 7.24 д (2H,

зывали внутрибрюшинным введением 0.75%-ной

С₆Н₄, J 8.0 Гц), 7.83 д (2H, С₆Н₄, J 8.0 Гц), 9.62 уш.

уксусной кислоты (из расчета 0.1 мл на 10 г мас-

с (1Н, NH, OH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 28.64,

сы животного) через 30 мин после внутрибрюш-

35.39, 51.88, 58.05, 70.09, 99.03, 127.40, 128.61,

инного введения исследуемых соединений в дозе

128.66, 138.73, 148.95, 157.91, 166.33, 175.16. Най-

50 мг/кг. В течение последующих 20 мин после

дено, %: C 59.08; H 5.64; N 12.22. C₁₇H₁₉N₃O₅. Вы-

инъекции уксусной кислоты подсчитывали коли-

числено, %: C 59.12; H 5.55; N 12.17.

чество корчей для каждого животного. Контроль-

3,6-Дигидрокси-6-метил-4-(пири-

ной группе животных вводили эквивалентный

дин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-кар-

объем 2%-ной крахмальной слизи. В качестве

боксамид (2л). Выход 51%, т. пл. 298-300°С (эта-

эталонов сравнения использовали метамизол на-

нол). ИК спектр, ν, см^-1: 3550 (OH), 3444, 3340

трия (анальгин) и нимесулид (нимесил) в дозах

(NH), 1629 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.28 с

50 мг/кг, вводимые аналогично исследуемым сое-

(3Н, CH₃), 2.40 д (1Н, С⁴Н, J 10.2 Гц), 2.60 д (1Н,

динениям. Результаты статистически обработаны

С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц), 2.63 д (1Н, С⁷Н^АН^В, J 16.0 Гц),

с использованием критерия Стьюдента. Эффект

3.98 д (1Н, С⁵Н, J

10.2 Гц), 4.61 с (1Н, ОН),

считали достоверным при p < 0.05.

6.99 с (1H, NH), 7.16 с (1H, NH); 7.25 д. д (J 7.8,

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

4.8 Гц), 7.45 т. д (J 8.4, 2.0 Гц), 8.32 д (J 2.2 Гц),

нимых международных, национальных и институ-

8.37 д. д (J 4.8, 1.7 Гц) (4H, С5Н4N), 10.98 уш. с

циональных руководящих принципов по уходу и

(1Н, NH, OH). Найдено, %: C 58.22; H 5.62; N

использованию животных.

19.52. C₁₄H₁₆N₄O₃. Вычислено, %: C 58.32; H 5.59;

N 19.43.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Антимикробную активность соединений 2а, б,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

г, д, ж, л по отношению к штаммам Escherichia coli

интересов.

25922 ATCC и Staphylococcus aureus 6538P ATCC

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

определяли методом последовательных разведе-

ний раствора исследуемых веществ в мясопептон-

1. Amirthaganesan S., Aridoss G., Park K.S., Lim K.T.,

ном бульоне при бактериальной нагрузке 250 тыс.

Jeong Y.T. // Bull. Korean Chem. Soc. 2010. Vol. 31.

N 5. P. 1135. doi 10.5012/bkcs.2010.31.5.1135

микробных единиц на 1 мл раствора. За действу-

2. Cerecetto H., Gerpe A., Gonzalez M., Aran V. J., and

ющую дозу принимали минимальную подавляю-

de Ocariz C.O. // Mini-Rev. Med. Chem. 2005. Vol. 5.

щую концентрацию соединения - максимальное

P. 869. doi 10.2174/138955705774329564

разведение, приводящее к полному подавлению

3. Pevarello P., Villa M., Varasi M. // World Patent WO

развития тест-микробов. В качестве препаратов

0069846. Nov. 23. 2003

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

ГЕЙН и др.

Schmidt A., Beutler A., Snovydovych B. // Eur. J. Org.

Potemkin D.V., Krivenko A.P. // Russ. J. Gen. Chem.

Chem. 2008. P. 4073. doi 10.1002/ejoc.200800227

2004. Vol. 74. N 10. P. 1564. doi 10.1007/s11176-005-

Aran V.J., Ochoa C., Boiani L., Buccino P., Cerecetto H.,

0056-x

Gerpe A., Gonzalez M., Montero D., Nogal J.J., Gómez-

24.

Гейн В.Л., Зорина А.А., Носова Н.В., Воронина Э.В.,

Barrio A., Azqueta A, López de Cerain A., Piro O.E.,

Вахрин М.И., Кривенко А.П. // Хим.-фарм. ж. 2007.

Castellano E.E. // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13.

Т. 41. № 6. С. 31; Gein V.L., Zorina A.A., Nosova N.V.,

P. 3197. doi 10.1016/j.bmc.2005.02.043

Voronina E.V., Vahrin M.I., Krivenko A.P. // Pharm.

Rahman A., Malik S., Hasan S.S., Choudhary M.I.,

Chem. J. 2007. Vol. 41. N 6. P. 319. doi 10.1007/

Ni C.-Z., Clardy J. // Tetrahedron Lett. 1995. N 36. P.

s11094-007-0072-8

1993. doi 10.1016/0040-4039(95)00210-4

25.

Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. //

Rahman A., Malik S., Cun-heng H., Clardy J. //

Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровск.

Tetrahedron Lett. 1985. N 26. P. 2759. doi 10.1016/

сообщ. 2002. Т. 3. Вып. 11. C. 26.

S0040-4039(00)94904-9

26.

Лысенко Л.И., Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Нень-

Schmidt A. // Adv. Heterocycl. Chem. 2003. Vol. 85.

ко Н.И. // Фундаментальные исследования. 2005.

P. 67. doi 10.1016/S0065-2725(03)85002-X

Вып. 3. С. 46.

Inamoto K., Katsuno M., Yoshino T., Arai Y., Hiroya K.,

27.

Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кри-

Sakamoto T. // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 2695. doi

венько А.П. // ХГС. 1999. Т. 6. C. 757; Sorokin V.V.,

10.1016/j.tet.2007.01.010

Grigor’ev A.V., Ramazanov A.K., Krivenko A.P. // Chem.

10.

Liu Y.-M., Yang J.-S., Liu Q.-H. // Chem. Pharm. Bull.

Heterocycl. Compd. 1999. Vol. 35. N 6. P. 671. doi

2004. Vol. 52. P. 454. doi 10.1248/cpb.52.454

10.1007/BF02251624

11.

Guglielmotti A., Capezzone de Joannon A., Cazzolla N.,

28.

Metwally M.A., Khalil Abdel-Galil M. // J. Indian

Marchetti M, Soldo L., Cavallo G., Pinza M. //

Chem. Soc. 1988. Vol. 65. N 11. P. 766. doi 10.1002/

Pharmacol. Res. 1995. Vol. 32. P. 369. doi 10.1016/

chin.198922218

S1043-6618(05)80042-8

29.

Гейн В.Л., Одегова Т.Ф., Янкин А.Н., Носова Н.В. //

12.

Grassia G., Maddaluno M., Guglielmotti A., Mangano G.,

ЖОХ. 2015. Т. 85. Вып. 1. С. 51; Gein V.L.,

Biondi G., Maffia P., Ialenti A. // Cardiovasc. Res. 2009.

Odegova T.F., Yankin A.N., Nosova N.V. // Russ. J.

Vol. 84. P. 485. doi 10.1093/cvr/cvp238

Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 1. P. 46. doi 0.1134/

13.

Plosker G.L., Goa K.L. // Drugs. 1991. Vol. 42. P. 805.

S1070363215010089

doi 10.2165/00003495-199142050-00007

30.

Гейн В.Л., Янкин А.Н., Носова Н.В., Левандовская Е.Б.,

14.

Pelicano H., Martin D.S., Xu R.-H., Huang P. //

Новикова В.В., Рудакова И.П. // ЖОХ. 2019. Т. 89.

Oncogene. 2006. Vol. 25. P. 4633. doi 10.1038/

Вып. 6. С. 954; Gein V.L., Yankin A.N., Nosova N.V.,

sj.onc.1209597

Levandovskaya E.B., Novikova V.V., Rudakova I.P. //

15.

Balfour J.A., Clissold S.P. // Drugs. 1990. Vol. 39. P.

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 6. P. 1169. doi

575. doi 10.2165/00003495-199039040-00007

10.1134/S1070363219060112

16.

Bhatia M., Ramnath R.D., Chevali L., Guglielmotti A. //

31.

Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Завод-

Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005.

ник В.Е., Кульневич В.Г. // ХГС. 1997. № 11. C. 1459;

Vol. 288. P. 1259. doi 10.1152/ajpgi.00435.2004

Usova E.B., Lysenko L.I., Krapivin G.D., Zavodnik V.E.,

17.

Canelas M.M., Cardoso J.C., Gonçalo M., Figueiredo A. //

Kul’nevich V.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 1997.

Contact Dermatitis. 2010. Vol. 63. P. 85. doi 10.1111/

Vol. 33. N 11. P. 1259. doi 10.1007/BF02320324

j.1600-0536.2010.01707.x

32.

CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33.

18.

Hote B.S., Lokhande P.D. // Synthetic Commun.

33.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

2014. Vol. 44. N 10. P. 1492. doi 10.1080/

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

00397911.2013.862724

34.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

19.

Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. //

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218.

Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровск.

35.

Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

сообщ. 2002. Т. 2. Вып. 6. С. 79.

ward J.A.K., Puschmann H.J. // Appl. Cryst. 2009.

20.

Кривенко А. П., Сорокин В. В. // ЖОХ. 1999. Т. 35.

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726.

Вып. 8. С.1127.

36.

Gein V.L., Nosova N.V., Yankin A.N., Bazhina A.Y.,

21.

Kumar T.B., Dhananjaya G., Sumanth Ch., Vaishaly S.,

Dmitriev M.V. // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60. N 24.

Botre G., Rao M.S., Sekhar K.B.Ch., Kumar K.Sh.,

P. 1592. doi 10.1016/j.tetlet.2019.05.023

Pal M. // RSC Adv. 2013. Vol. 3. N 7. P. 2207. doi

37.

Руководство по проведению доклинических ис-

10.1039/c2ra23039a

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

22.

Rao M.S., Haritha M., Kolli S.K., Rao M.V.B., Pal M. //

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Вер-

Synth. Commun. 2014. Vol. 44. N 8. P. 1076. doi

стаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В.

10.1080/00397911.2013.844260

Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Са-

23.

Гейн В.Л., Гейн Н.В., Потемкин Д.В., Кривенко А.П. //

каевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф и

ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 10. С. 1687; Gein V.L., Gein N.V.,

К, 2012. Ч. 1. 944 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021