ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 1, с. 125-135

УДК 541.49:546.562:548.736:547.574

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ СМЕШАННО-ЛИГАНДНЫХ

АМИНСОДЕРЖАЩИХ КООРДИНАЦИОННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ МЕДИ(II) C

2-(2-ГИДРОКСИБЕНЗИЛИДЕН)-N-(ПРОП-2-ЕН-1-ИЛ)-

ГИДРАЗИНКАРБОТИОАМИДОМ

B. A. Смаглий^c, О. С. Гарбузa,d, В. И. Цапков^a

^aМолдавский государственный университет, ул. Матеевича 60, Кишинев, MD-2009 Молдова

^bИнститут прикладной физики, Кишинев, MD-2028 Молдова

^cИнститут химии, Кишинев, MD-2028 Молдова

^dИнститут зоологии, Кишинев, MD-2028 Молдова

*e-mail: ianina.ulchina@gmail.com

Поступило в Редакцию 2 октября 2020 г.

После доработки 2 октября 2020 г.

Принято к печати 17 октября 2020 г.

Взаимодействие нитрата меди(II) с 2-(2-гидроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоа-

мидом (H₂L) в молярном отношении 1:1 в этаноле приводит к образованию координационного соеди-

нения Cu(HL)NO₃·H₂O. Введение в реакционную смесь аминов [имидазола (Im), 3,5-дибромпиридина

(3,5-Br₂Py), 4-метилпиридина (4-Pic)] в молярном отношении 1:1:2 приводит к образованию комплексов

CuA(HL)NO₃·nH₂O [A = Im, 3,5-Br₂Py, 4-Pic; n = 0, 3]. Строение полученных соединений установлено

методом РСА. Синтезированные комплексы проявляют противомикробную, противогрибковую, анти-

оксидантную и противораковую активность.

Ключевые слова: координационные соединения Cu(II), амины, 4-аллилтиосемикарбазон салицилового

альдегида, противомикробная активность, противораковая активность

DOI: 10.31857/S0044460X21010133

Тиосемикарбазоны и координационные сое-

этим представляет интерес синтез и исследование

динения переходных металлов с ними являются

новых смешанно-лигандных аминосодержащих

биологически активными соединениями

[1-3].

координационных соединений меди(II) с тиосеми-

Многие из них проявляют противомикробную,

карбазонами.

противогрибковую и противораковую активность

Нами были синтезированы координационные

[4-6]. В большинстве случаев координация ти-

соединения меди(II) c

2-(2-гидроксибензили-

осемикарбазонов к ионам меди(II) приводит к

ден)-N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоамидом

наиболее значительному усилению биологиче-

(H₂L, схема 1) и такими аминами, как имидазол

ской активности по сравнению с ионами других

(Im), 3,5-дибромпиридин (3,5-Br₂Py), 4-метилпи-

3d-металлов. Ряд исследований

[7-9] показал,

что введение различных аминов во внутреннюю

ридин (4-Pic), установлен их состав и строение,

сферу тиосемикарбазонатов меди(II) приводит к

исследованы физико-химические и биологические

изменению их биологических свойств. В связи с

свойства.

125

126

ГУЛЯ и др.

Схема 1.

S²

C¹²

C¹³

При взаимодействии горячего (50-55°С) эта-

C⁵

O¹

O²

нольного раствора тиосемикарбазона H₂L с эта-

C⁴

нольным раствором нитрата меди(II) в молярном

C⁶

Cu¹

отношении 1:1 образуется мелкокристаллическое

S¹

C⁷

соединение состава Cu(HL)NO₃·H₂O (1). Для

синтеза комплексов меди, содержащих в своем

C⁸

C³

составе гетероароматические амины, были про-

C²

N¹

ведены реакции этанольных растворов тиоамида

C¹

N²

H₂L с нитратом меди(II) и аминами (имидазолом,

3,5-дибромпиридином, 4-метилпиридином) в мо-

C⁹

лярном соотношении 1:1:2. В результате получе-

N³

ны три аминосодержащих комплекса 2-4 состава

C¹⁰

CuA(HL)NO₃·nH₂O [A = Im (2), 3,5-Br₂Py (3), 4-Pic

(4), n = 0 (2, 3), 3 (4)].

O³

Полученные координационные соединения 1-4

O⁴

C¹¹

нерастворимы в диэтиловом эфире, мало раство-

N⁴

O⁵

римы в воде, лучше - в спиртах, хорошо раство-

римы в ДМФА и ДМСО. Определение молярной

электропроводности (æ) синтезированных ком-

Рис. 1. Общий вид молекулы комплекса 1а в кристалле.

плексов в метаноле показало, что соединения 1-4

и комплексов 1-4. В спектрах синтезированных

представляют собой бинарные электролиты типа

соединений присутствуют полосы поглощения в

1:1 (æ = 92-103 Ом^-1·см²·моль^-1) (табл. 1).

областях 3380-3100, 1630-1570, 1400-1100 см^-1,

Магнетохимическое исследование синтезиро-

которые характеризуют валентные колебания коор-

ванных координационных соединений показало,

динированных молекул соответствующих лиган-

что комплексы 1-4 обладают заниженным значе-

дов. В области 3380-3100 см^-1 ИК спектров всех

нием эффективного магнитного момента (μ_эф=

комплексов исчезает полоса поглощения ν(O-H)

1.42-1.50 М. Б., табл. 1) по сравнению с чисто спи-

фенольной группы, что указывает на депротони-

новым значением для одного неспаренного элек-

рование молекулы лиганда H₂L в результате ко-

трона, что указывает на их полиядерное строение.

ординации. Кроме того, в спектрах наблюдается

Для определения способа координации тио-

смещение полосы поглощения ν(С=N) в низкоча-

семикарбазона к ионам меди(II) был проведен

стотную область на 18-25 см^-1 и полосы погло-

сравнительный анализ ИК спектров лиганда H₂L

щения ν(С=S) в высокочастотную область на 24-

Таблица 1. Физико-химические характеристики координационных соединений меди с 2-(2-гидроксибензилиден)-

N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоамидом

Выход,

μ_эфa,

æ,

Найдено, %

Вычислено, %

№

Формула

М. Б.

Ом^-1·см²·моль^-1

1.50

103

16.97

15.02

8.69

C₁₁H₁₄CuN₄O₅S

16.82

14.83

8.49

1.47

14.63

19.84

7.70

C₁₄H₁₆CuN₆O₄S

14.85

19.64

7.49

1.42

10.53

11.16

5.48

C₁₆H₁₅Br₂CuN₅O₄S

10.65

11.74

5.37

1.50

12.36

14.15

6.60

C₁₇H₂₅CuN₅O₇S

12.53

13.81

6.32

^а При 293 K.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

127

Таблица 2. Кристаллографические характеристики, данные эксперимента и уточнение структур комплексов 1а и 2-4

Параметр

1а

Химическая формула

C₁₃H₁₈Cu₁N₄O₅S₂

C₂₈H₃₂Cu₂N₁₂O₈S₂

C₃₂H₃₀Br₄Cu₂N₁₀O₈S₂

C₃₄H₅₀Cu₂N₁₀O₁₄S₂

437.97

855.85

1193.50

1014.04

Сингония

Триклинная

Орторомбическая

Пространственная группа

Рnna

a, Å

4.4503(5)

7.4237(6)

7.1201(7)

26.5825(13)

b, Å

12.5530(12)

11.4130(9)

12.7325(11)

22.4006(10)

c, Å

17.0921(18)

11.8704(11)

13.0483(10)

7.5445(7)

α, град

108.339(9)

113.657(9)

114.097(8)

β, град

93.073(9)

98.037(8)

96.429(8)

γ, град

91.077(9)

97.209(7)

100.090(8)

V, Å³

904.40(18)

893.70(14)

1040.73(17)

4492.5(5)

d_выч , г/см³

1.608

1.590

1.904

1.499

μ, см^-1

1.470

1.372

5.022

1.113

F(000)

450

438

586

2104

Размеры образца, мм

0.08×0.04×0.03

0.45×0.14×0.06

0.4×0.09×0.04

0.6×0.05×0.015

θ_max, град

3.25-25.05

3.07-25.05

2.97-25.50

2.95-25.04

Пределы h, k, l

-5 ≤ h ≤ 5,

-8 ≤ h ≤8,

-8 ≤ h ≤ 8,

-31 ≤ h ≤ 29,

–14 ≤ k ≤ 14,

-13 ≤ k ≤ 9,

-12 ≤ k ≤ 15,

-16 ≤ k ≤ 26,

–20 ≤ l ≤ 15

-13 ≤ l ≤ 14

-15 ≤ l ≤ 15

-8≤ l ≤ 8

Измеренные/независимые

4883

4348

5800

14413

рефлексы

3194 [R(int) 0.0762]

3082 [R(int) 0.0213]

3847 [R(int) 0.0203]

3954 [R(int) 0.0736]

Рефлексы с I > 2σ(I)

1175

2309

2979

2251

GOOF

1.001

1.002

1.001

1.008

R-Факторы с I > 2σ(I)

R₁ 0.0847,wR₂ 0.1358

R₁ 0.0466,wR₂ 0.0873

R₁ 0.0374,wR₂ 0.0899

R₁0.0733,wR₂

0.1583

R-Факторы по всему

R₁ 0.2269,

R₁ 0.0718,

R₁ 0.0551,

R₁ 0.1372,

массиву

wR₂ 0.1894

wR₂ 0.0979

wR₂ 0.0972

wR₂ 0.1853

Δρ_max/Δρ_min, е/Å³

0.426/-0.400

0.276/-0.262

0.538/-0.408

0.466/-0.273

38 см^-1. Это указывает на координацию лиганда

при перекристаллизации полиядерного комплекса

H₂L к центральным атомам посредством депрото-

1 из ДМСО произошло образование одноядерного

нированного фенольного атома кислорода, азоме-

соединения [Cu(DMSO)(HL)]NO₃1а, содержащего

тинового атома азота и атома серы в тионной фор-

координированную молекулу ДМСО (рис. 1). Тио-

ме. В ИК спектрах всех комплексов появляется ряд

семикарбазон выступает в качестве тридентатного

новых полос поглощения в области 510-415 см^-1,

монодепротонированного лиганда и координи-

обусловленных колебаниями ν(Cu-N), ν(Cu-O) и

руется к центральному атому металла, используя

ν(Cu-S).

ONS-набор донорных атомов и образуя два ме-

При перекристаллизации комплекса 1 из ДМСО

таллоцикла: пятичленный тиосемикарбазидный

и комплексов 2-4 из этанола получены монокри-

и шестичленный салицилиденовый. Четвертое

сталлы, структура которых была установлена

координационное место атома Cu¹ занимает атом

методом РСА. Соединение 1а, полученное пере-

О молекулы ДМСО, а его координационный по-

кристаллизацией комплекса 1 из ДМСО, кристал-

лиэдр, образованный O₂NS-набором донорных

лизуется в триклинной пространственной группе

атомов, представляет собой искаженный квадрат.

P1 (табл. 2). В независимой части элементарной

При этом отклонение координированных атомов

ячейки кристалла находится комплексный катион

от средней плоскости равно ±0.05 Å. Межатомные

[Cu(DMSO)(HL)]⁺ и анион NO_–. Таким образом,

расстояния Cu-O¹, Cu-N¹ и Cu-S¹ равны 1.896(7),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

128

ГУЛЯ и др.

Таблица 3. Межатомные расстояния и валентные углы в координационных полиэдрах Cu(II) соединений 1а и 2-4^а

d, Å

Связь

1а

Cu¹-N¹

1.933(8)

1.954(3)

1.971(3)

1.957(5)

Cu¹-O¹

1.896(7)

1.925(2)

1.926(3)

1.923(4)

Cu¹-S¹

2.263(3)

2.294(1)

2.295(1)

2.279(2)

Cu¹-O²/N⁴

1.952(6)

1.961(3)

2.044(3)

2.000(6)

Cu¹-O¹*

2.703(1)

2.405(1)

2.664(1)

Угол

ω, град

N¹Cu¹O¹

93.1(3)

90.8(1)

89.26(12)

92.57(2)

N¹Cu¹S¹

87.0(3)

85.31(9)

84.76(10)

85.4(2)

N¹Cu¹O²/N⁴

173.3(4)

174.9(1)

171.07(12)

172.5(2)

N¹Cu¹O^1*

94.3(4)

99.96(11)

90.7(1)

O¹Cu¹S¹

178.3(3)

176.08(8)

173.74(8)

177.9(1)

O¹Cu¹O²/N⁴

92.1(3)

90.0(1)

90.00(12)

89.1(2)

O¹Cu¹O^1*

–

83.7(9)

81.00(10)

82.9(1)

S¹Cu¹O²/N⁴

87.9(2)

93.89(9)

96.19(9)

93.0(1)

S¹Cu¹O^1*

95.8(10)

98.17(7)

96.9(3)

N⁴Cu¹O^1*

90.9(9)

88.71(10)

96.8(3)

* -x+1, -y+1, -z (2); -x+1, -y+1, -z+1 (3); x, -y+3/2, -z+1/2 (4).

1.933(8) и 2.263(3) Å и соответствуют значениям

того, в кристалле можно выделить отдельные слои

для подобных соединениий [3, 10, 11]; расстояние

(рис. 2), связанные между собой слабыми водород-

Cu-O² равно 1.952(6) Å (табл. 3).

ными связями С-Н∙∙∙S (рис. 3).

В кристалле соединения 1а комплексные кати-

Рентгеноструктурный анализ показал, что сое-

оны ассоциированы в стопку вдоль оси а слабы-

динения 2-4, также как и комплекс 1а, являются

ми взаимодействиями Сu¹∙∙∙О¹(x+1, y, z) 3.525 Å и

ионными, однако в них образованы двуядерные

Сu¹∙∙∙S¹(x-1, y, z) 3.505 Å, межатомное расстояние

комплексные катионы, заряды которых компенси-

Сu¹∙∙∙Сu¹(x+1, y, z) 3.525 Å (рис. 2, 3). Комплексные

рованы теми же анионами NO_–. В кристаллах со-

катионы дополнительно стабилизированы внутри-

единений 2 и 3 нет кристаллизационных молекул

молекулярными водородными связями С¹³-Н∙∙∙О¹

растворителя, в то время как в комплексе 4 выяв-

(табл. 4). Анионы NO_– связаны с одним катионом

лены разупорядоченные молекулы воды, занимаю-

как посредством протонов лиганда HL^-, образуя

щие 10 позиций, в соотношении катионы:анионы:

межмолекулярные водородные связи N²-Н∙∙∙О³,

молекулы воды = 1:2:6.

N²-Н∙∙∙О⁴, N³-Н∙∙∙О⁴ и слабые С²-Н∙∙∙О³ и С¹¹-

Координационные соединение 2-4 кристалли-

Н∙∙∙О⁴, так и связями С-Н∙∙∙О протонов метильных

зуются в пространственных группах P1 триклин-

групп молекул ДМСО (рис. 1-3, табл. 4). Кроме

ной и Рnna орторомбической сингоний (табл. 2).

Рис. 2. Образование стопок из комплексных катионов и формирование слоя в комплексе 1а.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

129

Координационные формулы этих соединений

[Cu₂(Im)₂(HL)₂](NO₃)₂

[Cu₂(3,5-Br₂Py)₂(HL)₂]·

(NO₃)₂ 3 и [Cu₂(4-Pic)₂(HL)₂](NO₃)₂·6H₂O 4, т. е

во всех кристаллах обнаружены двухъядерные

комплексные катионы [Cu₂(А)₂(HL)₂]²⁺ (рис. 4).

Координационные полиэдры атомов меди в ком-

плексах 2-4 - искаженные квадратные бипира-

миды, координиционные числа которых можно

описать как 4+1+1. В экваториальной плоскости

полиэдров находятся ONS-набор атомов моноде-

Рис. 3. Упаковка слоев в кристалле соединения 1а.

протонированного лиганда НL^- и атом азота соот-

меди(II) с N-метилзамещенным лигандом [10]. В

ветствующего амина: Im, 3,5-Br₂Py и 4-Pic. Кроме

того, лиганды HL^- выполняют функцию мостиков.

результате этого, в одной из аксиальных позиций

Аналогичный способ координирования лиганда

полиэдров металла находится атом кислорода О¹

HL^- найден в трехъядерном комплексе сульфа-

второго лиганда HL^- из данного димера (табл. 3).

та меди(II) [12] и двуядерном комплексе нитрата

Вторую аксиальную позицию координационного

Таблица 4. Геометрические параметры водородных связей для соединений 1а и 2-4

Расстояние, Å

Преобразование симметрии

Контакт D-H∙∙∙A

Угол DHA

D-H

H∙∙∙A

D∙∙∙A

для атомов А

1а

N²-H²∙∙∙O³

0.86

1.92

2.74(1)

158

x, y, z

N²-H²∙∙∙O⁴

0.86

2.53

3.25(1)

141

x, y, z

N³-H³∙∙∙O⁴

0.86

2.06

2.89(1)

163

x, y, z

C²-H²∙∙∙O³

0.93

2.58

3.32(2)

137

x, y, z

C¹¹-H^11A∙∙∙O⁴

0.93

2.33

3.34(1)

165

x, y, z

C¹²-H^12B∙∙∙O⁵

0.96

2.61

3.33(1)

133

x-1, y+1, z

C¹³-H^13C∙∙∙O¹

0.96

2.53

3.12(1)

120

x, y, z

C¹³-H^13B∙∙∙O⁵

0.96

2.48

3.23(1)

134

x-1, y+1, z

N²-H²∙∙∙O²

0.86

1.92

2.767(4)

167

x, y, z

N³-H³∙∙∙O⁴

0.86

2.05

2.899(4)

170

x, y, z

N⁵-H⁵∙∙∙O⁴

0.86

1.98

2.831(4)

169

x, y-1, z-1

C²-H²∙∙∙O²

0.93

2.56

3.319(5)

139

x, y, z

C¹⁰-H¹⁰∙∙∙O³

0.93

2.46

3.361(6)

164

-x, -y+2, -z+2

C¹²-H¹²∙∙∙O¹

0.93

2.37

2.830(5)

110

x, y, z

N²-H²∙∙∙O³

0.86

2.54

3.244(5)

139

x, y, z

N²-H²∙∙∙O⁴

0.86

1.91

2.733(4)

160

x, y, z

N³-H³∙∙∙O³

0.86

1.97

2.817(5)

169

x, y, z

C²-H²∙∙∙O⁴

0.93

2.48

3.243(5)

139

x, y, z

C¹²-H¹²∙∙∙S¹

0.93

2.73

3.307(4)

121

x, y, z

C¹⁶-H¹⁶∙∙∙O¹

0.93

2.24

2.802(5)

119

x, y, z

N²-H²∙∙∙O²

0.86

2.54

3.243(5)

178

x, y, z

N³-H³∙∙∙O³

0.86

1.91

2.734(4)

180

x, y, z

C¹⁵-H¹⁵∙∙∙O⁴

0.93

2.45

3.371(8)

170

x-1/2, y, -z+1

C⁹-H^9B∙∙∙O^7W

0.97

2.75

3.607(4)

143

x, y, z

C¹⁶-H¹⁶∙∙∙O^5W

0.93

2.73

3.419(5)

131

x, y, z

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

130

ГУЛЯ и др.

Рис. 4. Общий вид молекул двухъядерных комплексов 2 (а), 3 (б), 4 (в).

(a)

(б)

(в)

Рис. 5. Кристаллическая упаковка двухъядерных комплексных соединений 2 (а), 3 (б), 4 (в).

полиэдра занимает атом серы S¹ соседнего димера

равны 3.486 и 3.957 Å (2), 3.308 и 3.853 Å (3), 3.462

(рис. 5). Межатомные расстояния Cu-O¹, Cu-N¹ и

и 4.102 Å (4) (рис. 2, 3, 5). При этом сами катионы

Cu-S¹ в координационных полиэдрах комплексов

в кристалле объединены с анионами NO_3-водо-

2-4, равные в среднем 1.925(3), 1.9614 и 2.289(1) Å

родными связями N²-H∙∙∙O, N³-H∙∙∙O и C-H∙∙∙O¹.

(табл. 3), подобны найденным ранее [12] и не-

Донорами протонов выступают различные груп-

пы лиганда HL^-, а акцепторами - атомы кисло-

много отличаются от найденных в комплексе 1а,

рода нитрат-ионов (табл. 4, рис. 4, 5). При этом

а расстояния Cu-N⁴, Cu-О¹*, Cu-S¹* находятся в

комплексы 2 и 3 ассоциированы в трехмерный

интервалах 1.961(3)-2.044(3), 2.405(1)-2.703(1) и

каркас за счет водородных связей C-H∙∙∙O, в ко-

3.328(1)-3.484(1) Å соответственно. Геометриче-

торых в качестве доноров выступают СН-группы

ские параметры аминов соответствуют найден-

как лиганда HL^-, так и аминов. Кроме того, в ком-

ным в комплексах меди с подобными лигандами

плексе 2 можно выделить слои, образованные за

из Кембриджской базы структурных данных [13].

счет более сильных водородных связей N⁵-H∙∙∙O⁴*

Во всех кристаллических структурах 2-4 мож-

(рис. 6а). В комплексе 3 можно выделить допол-

но выделить стопки, образованные двуядерными

нительно Br∙∙∙O-взаимодействия с расстояниями

комплексными катионами с нанизанными на них

между атомами 3.017 и 3.169 Å (рис. 6б). В струк-

анионами. Межатомные расстояния Сu¹∙∙∙Сu¹*

туре комплекса 4 можно отметить образование

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

131

(a)

(б)

(в)

Рис. 6. Фрагменты кристаллической упаковки соединений 2 (а), 3 (б) и 4 (в).

слоев посредством водородных связей C-H∙∙∙O,

но, что лиганд H₂L не проявляет противомикроб-

при упаковке которых образуются полости, в ко-

ной активности в отношении грамотрицательных

торых расположены разупорядоченные молекулы

микроорганизмов и Candida albicans, но проявля-

воды (рис. 6в). Расчет объема полостей в 4 пока-

ет как бактериостатическую, так и бактерицидную

зал, что они занимают 765.1 из 4492.5 Å³ элемен-

активность в отношении Staphylococcus aureus

тарной ячейки, что составляет 17.0%, больше, чем

в интервале концентраций 7-60 мкг/мл (табл. 5).

найденное в комплексе 2 (18.3 из 893.7 Å³ элемен-

Комплекс 1 не проявил активности в отношении

тарной ячейки, что составляет 2.0%). В кристал-

изученных штаммов микроорганизмов. Синтези-

лах соединений 1а и 3 не обнаружены полости,

рованные аминосодержащие координационные

доступные для кристаллизационных молекул.

соединения 2-4 проявляют противомикробную и

противогрибковую активность и обладают значе-

На основании полученных физико-химических

ниями минимальной подавляющей концентрации

данных распределение химических связей в ком-

(МПК) и минимальной бактерицидной концентра-

плексе 1, для которого не были получены моно-

ции (МБК) в интервале 3-500 мкг/мл. Следова-

кристаллы, можно представить следующим обра-

тельно, координация аминов привела к значитель-

зом (схема 2).

ному усилению противомикробной активности в

Для тиосемикарбазона H₂L и координацион-

отношении грамотрицательных микроорганизмов

ных соединений 1-4 были изучены in vitro про-

и противогрибковой активности. Наиболее суще-

тивомикробная и противогрибковая активности в

ственное усиление активности по отношению к

отношении стандартных штаммов грамположи-

грамотрицательным микроорганизмам наблюдает-

тельного микроорганизма Staphylococcus aureus

ся в случае комплекса 4, содержащего 4-метилпи-

(ATCC

25923), грамотрицательных микроорга-

ридин.

низмов Escherichia coli (ATCC 25922) и Klebsiella

Изучение антипролиферативной активности

pneumonae (ATCC 13883), а также представителя

лиганда H₂L и соединений 1-3 в отношении линий

грибов Candida albicans (ATCC 10231). Установле-

раковых клеток HL-60 миелоидной лейкемии че-

Схема 2.

ловека (табл. 6) и HeLa рака шейки матки (табл. 7)

показало, что соединение H₂L практически не

проявляет активности, подавляя рост и размно-

жение раковых клеток на 7-8% при концентрации

10 мкМ. Соединение 1 подавляет рост и размно-

жение клеток HL-60 на 100% при концентрации

10 мкМ., а при более низких концентрациях (1 и

0.1 мкМ.) оно полностью теряет свою активность.

Введение аминов во внутреннюю сферу комплек-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

132

ГУЛЯ и др.

Таблица 5. Минимальные подавляющие (МПК) и бактерицидные/фунгицидные (МБК/МФК) концентрации коорди-

национных соединений 1-4 по отношению к тест-микробам и грибам

Eschirichia coli

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Candida albicans

ATCC 25922

ATCC 13883

ATCC 25923

ATCC 10231

Соединение

МПК

МБК

МПК

МБК

МПК

МБК

МПК

МФК

мкг/мл

Cu(NO₃)₂·3H₂O

>1000

H₂L

>1000

500

120

250

500

250

120

250

Таблица 6. Антипролиферативная активность соединений H₂L и 1-3 в отношении линии клеток HL-60 миелоидной

лейкемии человека

Ингибирование клеточного роста, %^a

Соединение

IC₅₀, мкМ.

10 мкМ.

1 мкМ.

0.1 мкМ.

H₂L

7.0

>10

100

5.0

97.6

96.6

7.6

0.32

96.8

94.9

25.4

0.28

Доксорубицин

0.50

^аСредние результаты трех экспериментов, SEM < ±4%.

Таблица 7. Антипролиферативная активность соединений H₂L и 1-3 в отношении линии клеток HeLa рака шейки

матки

Ингибирование клеточного роста, %^a

Соединение

IC₅₀, мкМ.

10 мкМ.

1 мкМ.

0.1 мкМ.

H₂L

8.0

4.4

3.6

>10

100

13.6

11.9

1.3

88.3

7.0

100

5.0

Доксорубицин

49.8

12.2

10.0

^аСредние результаты трех экспериментов, SEM < ±4%.

сов меди(II) 2 и 3 приводит к усилению активно-

раковой активности, показывающие во сколько раз

сти в отношении клеток HL-60. Эти комплексы

активность в отношении раковых клеток выше,

ингибируют пролиферацию данного вида раковых

чем в отношении нормальных клеток MDCK.

клеток почти на 100% при концентрациях 10 и

Активность комплекса 1 без амина во внутрен-

1 мкМ., а также проявляют небольшую активность

ней сфере значительно уступает по активности

и при концентрации 0.1 мкМ. В случае клеток

и селективности доксорубицину, применяемому

HeLa усиления активности не наблюдается.

в медицинской практике в качестве противора-

В табл. 8 представлены значения концентрации

кового вещества. Аминосодержащие комплексы

полумаксимального ингибирования IC₅₀, который

2-3 превосходят доксорубицин по активности в

представляют собой показатель эффективности

отношении клеток HL-60 в 1.5-1.8 и в 1.4-2 раза

антипролиферативного действия исследуемых ве-

превосходят его активность в отношении клеток

ществ в отношении клеток HL-60, HeLa и модель-

HeLa. Кроме того, комплексы 2 и 3 превосходят

ной линии нормальных клеток млекопитающих

доксорубицин по селективности в отношении дан-

MDCK, а также индексы селективности противо-

ных линий раковых клеток. Их действие в отно-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

133

Таблица 8. Концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ исследуемых веществ в отношении клеток

MDCK, HL-60 и HeLa и индексы селективности SI

MDCK

HL-60

HeLa

Соединение

IC₅₀, мкМ.

SI^a

IC₅₀, мкМ.

SI^a

H₂L

>10

6.0

5.0

1.2

1.3

4.6

0.32

37.5

7.0

1.7

9.0

0.28

32.1

5.0

1.8

Доксорубицин

7.1

0.50

14.2

10.0

0.71

шении нормальных клеток MDCK в 32.1-37.5 раза

ометрически рассчитанных позициях, а их темпе-

слабее, чем в отношении раковых клеток HL-60.

ратурные факторы U_H приняты в 1.2 или 1.5 раза

большими, чем у связанных с ними атомов угле-

Результаты исследования антиоксидантной ак-

рода, азота и кислорода. Кристаллизационные

тивности соединений H₂L и 1-4 в отношении ка-

молекулы воды в комплексе 4 локализованы в 10

тион-радикалов ABTS^•+ представлены в табл. 9 в

позициях с коэффициентом заполнения от 0.15

виде концентраций полумаксимального ингибиро-

до 0.55. Основные параметры эксперимента, ре-

вания IC₅₀. Некоординированный тиосемикарба-

шение и уточнение структур приведены в табл. 2,

зон H₂L проявляет более высокую активность, чем

межатомные расстояния и валентные углы в коор-

тролокс, применяемый в медицинской практике в

динационных полиэдрах - в табл. 3, а параметры

качестве ингибитора свободных радикалов. Коор-

водородных связей - в табл. 4. Координаты базис-

динация H₂L к иону меди(II) (комплекс 1) приво-

ных атомов исследованных структур депонирова-

дит к снижению антиоксидантной активности, а

ны в Кембриджский банк данных (CCDC 2033700-

введение аминов во внутреннюю сферу (комплек-

2033703).

сы 2-4) вновь повышает антиоксидантную актив-

ность, причем активность комплексов с аминами

Сопротивление растворов комплексов 1-4 в

превышает не только активность комплекса 1, но и

метаноле (20°С, с 0.001 моль/л) измеряли с помо-

исходного тиосемикарбазона H₂L.

щью реохордного моста Р-38. ИК спектры веществ

Вышеприведенные экспериментальные дан-

регистрировали на спектрометре Bruker ALPHA

ные указывают на перспективность дальнейшего

(4000-400 см^-1). Эффективные магнитные мо-

поиска селективных противомикробных, проти-

менты соединений 1-4 определяли методом Гуи.

вогрибковых и противораковых веществ среди

Расчет молярной магнитной восприимчивости с

смешанно-лигандных аминосодержащих коорди-

поправкой на диамагнетизм проводили исходя из

национных соединений меди с производными ти-

теоретических значений магнитной восприимчи-

осемикарбазона салицилового альдегида.

вости органических соединений.

Противомикробную, противогрибковую, анти-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

пролиферативную и антиоксидантную активности

Рентгеноструктурные данные для комплексов

изучали по стандартным методикам, описанным в

1а и 2-4 получены при 293(2) K на дифрактоме-

тре Xсalibur Е с МоK_α-излучением и графитовым

Таблица 9. Антиоксидантная активность соединений

монохроматором. Параметры элементарной ячей-

H₂L и 1-4 в отношении катион-радикалов ABTS^•+

ки, уточненные по всему массиву, и остальные

Соединение

IC₅₀, мкМ.

экспериментальные данные получены, используя

H₂L

9.0

комплекс программ CrysAlis Oxford Diffraction

[14]. Их структуры решены прямыми методами и

5.8

уточнены МНК в анизотропном приближении для

7.5

неводородных атомов по программам SHELX-97

5.8

[15]. Атомы водорода включены в уточнение в ге-

Тролокс

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

134

ГУЛЯ и др.

работах [16, 17].

раствору добавляли этанольный раствор 10 ммоль

2-(2-Гидроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-

2-(2-гидроксибензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)ги-

1-ил)гидразинкарботиоамид (H₂L) был получен

дразинкарботиоамида H₂L и продолжали переме-

реакцией конденсации N-(проп-2-ен-1-ил)гидра-

шивание при умеренном нагревании в течение 1 ч.

зинкарботиоамида (4-аллилтиосемикарбазида) с

При охлаждении образовывался осадок, который

2-гидроксибензальдегидом (салициловым альде-

отфильтровывали, промывали небольшим количе-

гидом) в соответствии с методикой, описанной в

ством этанола и сушили на воздухе.

работе [18].

БЛАГОДАРНОСТЬ

Нитрат бис[µ₂-2-({2-[(проп-2-ен-1-ил)карба-

Авторы выражают благодарность Г.Г. Бэлан и

мотиоил]гидразинилиден}метил)фенолято-

О.С. Бурдунюк (Государственный медицинский и

S,N,O:O]диаквадимеди(II) (1). К этанольному

фармацевтический университет им. Н. Тестемицану)

раствору, содержащему 10 ммоль 2-(2-гидрокси-

бензилиден)-N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботи-

за помощь при проведении биологических испы-

оамида H₂L в 20 мл спирта, при непрерывном пе-

таний синтезированных веществ.

ремешивании и нагревании (50-55°С) прибавляли

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

раствор, содержащий 10 ммоль тригидрата нитра-

Работа выполнена в рамках государствен-

та меди(II) в 20 мл этанола. Полученную реакци-

ных программ Республики Молдова (проекты

онную смесь перемешивали в течение 40-50 мин.

После охлаждения до комнатной температуры на-

20.80009.5007.10 и 20.80009.5007.15).

блюдалось образование мелкокристаллического

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

вещества, которое отфильтровывали на стеклян-

ном фильтре, промывали небольшим количеством

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

этанола и сушили на воздухе до постоянной массы.

интересов.

Нитрат бис[µ₂-2-({2-[(проп-2-ен-1-ил)карба-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

мотиоил]гидразинилиден}метил)фенолято-

1. Beraldo H., Gambino D. // Mini Rev. Med. Chem. 2004.

S,N,O:O]диимидазолдимеди(II)

(2).

К горя-

Vol. 4. N 1. P. 31. doi 10.2174/1389557043487484

чему (50-55°С) этанольному раствору (20 мл),

2. Joseph J., Mary N.L., Sidambaram R. // Synth. React.

содержащему

10 ммоль

2-(2-гидроксибензили-

Inorg. Metal-Org. Nano-Metal Chem. 2010. Vol. 40.

ден)-N-(проп-2-ен-1-ил)гидразинкарботиоами-

N 10. P. 930. doi 10.1080/15533174.2010.522661

да H₂L, добавляли 10 ммоль тригидрата нитрата

3. Гуля А.П., Граур В.О., Чумаков Ю.М., Петрен-

меди(II). Полученную смесь перемешивали при

ко П.А., Бэлан Г.Г., Бурдунюк О.С., Цапков В.И.,

нагревании в течение 40-50 мин, затем к полу-

Рудик В.Ф. // ЖОХ. 2019. Т. 89. Вып. 5. С. 766. doi

ченному раствору добавляли этанольный раствор

10.1134/S0044460X19050159; Gulea A.P., Graur V.O.,

20 ммоль имидазола и продолжали перемешивание

Chumakov Yu.M., Petrenko P.A., Balan G.G., Bur-

при нагревании в течение 30 мин. При охлаждении

duniuc O.S., Tsapkov V.I., Rudic V.F. // Russ. J.

образовывался осадок, который отфильтровывали,

Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 5. P. 953. doi 10.1134/

промывали небольшим количеством этанола и су-

S1070363219050153

шили на воздухе.

4. Lovejoy D.B. // Blood. 2002. Vol. 100. N 2. P. 666. doi

10.1182/blood.v100.2.666

Аналогично, используя вместо имидазола

5. Pelosi G. // Open Crystallogr. J. 2010. Vol. 3. P. 16. doi

3,5-дибромпиридин синтезировали соединение 3.

10.2174/1874846501003010016

Гексагидрат нитрата бис[µ₂-2-({2-[(проп-2-

6. Liberta A.E., West D.X. // Biometals. 1992. Vol. 5. N 2.

ен-1-ил)карбамотиоил]-гидразинилиден}ме-

P. 121. doi 10.1007/bf01062223

тил)фенолято-S,N,O:O]бис(4-метилпиридин)-

7. Присакарь В.И., Цапков В.И., Бурачева С.А.,

димеди(II) (4). К горячему (50-55°С) этанольному

Быркэ М.С., Гуля А.П. // Хим.-фарм. ж. 2005. T.

раствору (20 мл), содержащему 20 ммоль 4-метил-

39. № 6. С. 30. doi 10.30906/0023-1134-2005-39-6-

пиридина, добавляли 10 ммоль тригидрата нитра-

30-32; Prisakar’ V.I., Tsapkov V.I., Buracheeva S.A.,

та меди(II). Полученную смесь перемешивали при

Byrke M.S., Gulea A.P. // Pharm. Chem. J. 2005. Vol. 39.

нагревании в течение 30 мин, затем к полученному

N 6. P. 313. doi 10.1007/s11094-005-0142-8

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

135

8. Pahontu E., Fala V., Gulea A., Poirier D., Tapcov V.,

13. Allen. F.H. // Acta Crystallogr. (A). 2002. Vol. 58.

Rosu T. // Molecules. 2013. Vol. 18. N 8. P. 8812. doi

P. 380. doi 10.1107/S0108768102003890

10.3390/molecules18088812

14. CrysAlis RED, Oxford Diffraction Ltd., Version

9. Bindu P., Kurup M.R.P., Satyakeerty T.R. // Polyhedron.

1.171.34.76, 2003.

1998. Vol. 18. N 3-4. P. 321. doi 10.1016/S0277-

15. Sheldrich G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

5387(98)00166-1

Р. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

10. Zhang Z., Gou Y., Wang J., Yang K., Qi J., Zhou Z.,

16. Gulea A., Poirier D., Roy J., Stavila V., Bulimestru I.,

Liang Sh., Liang H., Yang F. // Eur. J. Med. Chem. 2016.

Tapcov V., Popovschi L // J. Enzyme Inhib. Med.

Vol. 121. P. 399. doi 10.1016/j.ejmech.2016.05.021

Chem. 2008. Vol. 23. N 6. P. 806. doi 10.1080/

11. Orysyk S.I., Repich G.G., Bon V.V., Dyakonenko V.V.,

14756360701743002

Orysyk V.V., Zborovskii Yu.L., Shishkin O.V.,

17. Balan G., Burduniuc O., Usataia I., Graur V., Chuma-

Pekhnyo V.I., Vovk M.V. // Inorg. Chim. Acta. 2014.

kov Yu., Petrenko P., Gudumac V., Gulea A., Pahontu E. //

Vol. 423A. P. 496. doi 10.1016/j.ica.2014.08.056

Appl. Organometal. Chem. 2020. Vol. 34. N 3. P. e5423.

12. Бонь В.В., Орысык С.И., Пехньо В.И. // Коорд.

doi 10.1002/aoc.5423

хим. 2011. Т. 37. № 2. С. 151; Bon’ V.V., Orysyk S.I.,

18. Orysyk S.I., Bon V.V., Zholob O.O., Pekhnyo V.I.,

Pekhno V.I. // Russ. J. Coord. Chem. 2011. Vol. 37. N 2.

Orysyk V.V., Zborovskii Y.L., Vovk M.V. // Polyhedron.

P. 149. doi 10.1134/S1070328411010027

2013. Vol. 51. P. 211. doi 10.1016/j.poly.2012.12.021

Synthesis, Structure and Biological Activity of Mixed-Ligand

Amine-Containing Copper(II) Coordination Compounds

with 2-(2-Hydroxybenzylidene)-N-(prop-2-en-1-yl)-

hydrazinecarbothioamide

А. P. Gulea^a, V. О. Graur^a,Ia. I. Ulchinaa,*, P. N. Bourosh^b,

V. A. Smaglii^c, O. S. Garbuza,d, and V. I. Tsapkov^a

^aState University of Moldova, Chisinau, MD-2009 Moldova

^bInstitute of Applied Physics, Chisinau, MD-2028 Moldova

^cInstitute of Chemistry, Chisinau, MD-2028 Moldova

^dInstitute of Zoology, Chisinau, MD-2028 Moldova

*e-mail: ianina.ulchina@gmail.com

Received October 2, 2020; revised October 2, 2020; accepted October 17, 2020

Сopper(II) nitrate reacts in ethanol with 2-(2-hydroxybenzylidene)-N-(prop-2-en-1-yl)hydrazinecarbothioamide

H₂L in a 1:1 molar ratio to form coordination compound Cu(HL)NO₃·H₂O. Ligand H₂L reacts with copper(II)

nitrate and amines [imidazole (Im), 3,5-dibromopyridine (3,5-Br₂Py), 4-methylpyridine (4-Pic)] in a 1:1:2 molar

ratio to give coordination compounds CuA(HL)NO₃·nH₂O [A = Im, 3,5-Br₂Py, 4-Pic; n = 0, 3]. The structures

of the obtained amine-containing complexes were determined by X-ray diffraction analysis. The synthesized

complexes exhibit antimicrobial, antifungal and antioxidant activities, as well as selective anticancer activity

against human leukemia HL-60 cell line.

Keywords: Cu(II) coordination compounds, amines, salicylaldehyde 4-allylthiosemicarbazone, antimicrobial

activity, anticancer activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 1 2021