ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 12, с. 1962-1968

УДК 547.724

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

ЗАМЕЩЕННЫХ 5-(ГЕТ)АРИЛ-3-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)-

ГИДРАЗОНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ

Д. А. Шипиловскихa,c, Р. Р. Махмудовa,d, Н. М. Игидов^b, С. А. Шипиловскихa,e,*

^aПермский государственный национальный исследовательский университет, ул. Букирева 15, Пермь, 614990 Россия

^b Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения России, Пермь, 614990 Россия

^cПермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, 614990 Россия

^dФедеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения,

Пермь, 614045 Россия

^eУниверситет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101 Россия

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Поступило в Редакцию 17 сентября 2021 г.

После доработки 19 октября 2021 г.

Принято к печати 28 октября 2021 г.

Предложен метод синтеза новых замещенных 5-(гет)арил-3-(4-метилбензоил)гидразоно-3Н-фуран-2-

онов, основанный на внутримолекулярной циклизации 2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксобут-2-е-

новых кислот в присутствии пропионового ангидрида. Bзучена антиноцицептивная активность полу-

ченных соединений.

Ключевые слова: 2,4-диоксобутановые кислоты, 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-оны, антиноци-

цептивная активность

DOI: 10.31857/S0044460X21120167

Разработки, направленные на создание новых

казывает высокую востребованность рынка в раз-

биологически активных субстанций, входят в спи-

работке новых современных антиноцицпетивных

сок наиболее активно развивающихся областей

препаратов. Главной проблемой в даанном на-

рационального применения лекарств [1]. В связи

правлении является поиск универсальной базовой

с этим, безусловно, важной задачей синтетиче-

структуры для создания на ее основе новых биоло-

ской органической химии является поиск новых

гически активных соединений.

биологически активных соединений с низкой ток-

Таким универсальным структурным фрагмен-

сичностью, которые в перспективе могут найти

том могут стать производные 3-имино(гидразо-

применение в качестве лекарственных препаратов.

но)-3H-фуран-2-онов, благодаря высокой реакци-

Одними из таких препаратов является анальгети-

онной способности в химических трансформациях

ки. По данным аудита фармацевтического рынка

вследствие наличия в их структуре нескольких

России DSM Group, анальгетики занимают около

3% рынка лекарств в стоимостном выражении, в

возможных центров для нуклеофильной атаки, ко-

упаковках доля существенно выше, около 9%. За

торые могут приводить к образованию ацикличе-

последние 5 лет группа анальгетиков в среднем

ских и гетероциклических структур [2-5]. Среди

выросла на 5% в денежном эквиваленте, что по-

описанных трансформаций наиболее интересны-

1962

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

1963

Схема 1.

R= 4-OEtC₆H₄ (a), 4-Et C₆H₄ (б), 4-F C₆H₄ (в), нафт-1-ил (г), тиен-2-ил (д).

ми и распространенными являются реакции, про-

Соединения 3а-д - кристаллические вещества

текающие с сохранением такого фармакофорного

белого или желтого цвета, хорошо растворимые в

фрагмента, как 2,4-диоксобутановая кислота, ин-

хлороформе, ДМСО, при нагревании - в толуоле,

терес к производным которой остается в фокусе

этаноле и нерастворимые в воде и алканах.

медицинской химии [6-13].

В ИК спектрах соединений 3а-д присутствует

Ранее нами был предложен простой способ по-

полоса поглощения в области 1731-1748 см^-1, ха-

лучения ряда производных 2-(2-оксофуран-3(2H)-

рактерная для валентных колебаний карбонильной

илиденамино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-

группы амидного фрагмента, и полоса поглоще-

3-карбоновых кислот внутримолекулярной цикли-

ния в области 3181-3209 см^-1, соответствующая

зацией (Z)-4-оксо-2-[3-(R)-4,5,6,7-тетрагидробен-

валентным колебаниям аминогруппы. Спектры

зо[b]тиофен-2-иламино]бут-2-еновых кислот под

ЯМР ¹Н соединений 3а-д в растворе ДМСO-d₆

действием уксусного или пропионового ангидрида

характеризуются наличием синглетов NH-группы

[14, 15], а также изучен ряд их химических свойств

при 10.34-11.54 (форма А) и 9.84-11.26 м. д. (фор-

[16] и биологическая активность[17].

ма Б) м. д. и СН₂-группы при 4.06-4.69 (форма А)

С целью продолжения исследования в обла-

и 4.06-4.40 м. д. 9.84-11.26 м. д. (форма Б). Для

сти химии имино(гидразоно)фуранов [18] нами

соединений 3а-д наличие различных заместите-

разработан метод синтеза и изучена антиноци-

лей не оказывает существенного влияния на соот-

цептивная активность новых замещенных 5-(гет)

ношение форм А и Б.

арил-3-(4-метилбензоил)гидразоно-3Н-фуран-2-о-

Внутримолекулярная циклизация замещенных

нов, а также показана возможность варьирования

2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксобут-2-

заместителя в положении 5 фуранового кольца.

еновых кислот 3а-д протекала при медленном на-

Замещенные

2-[2-(4-метилбензоил)гидра-

гревании до 150°С в пропионовом ангидриде при

зоно]-4-оксобут-2-еновые кислоты

3а-д были

перемешивании в течение 60 мин (схема 2). Сое-

получены взаимодействием

4-(гет)арил-2,4-ди-

динения 4а-д были получены с выходом 59-74%.

оксобут-2-еновых кислот 1а-д с гидразидом п-ме-

тилбензойной кислоты в ацетонитриле при 50°С

Соединения 4а-д - окрашенные кристалличе-

и интенсивном перемешивании в течение 1 ч

ские вещества, хорошо растворимые в ДМСО, при

(схема 1). Выход целевых соединений составил

нагревании - в толуоле, этаноле и нерастворимые

62-93%.

в воде и алканах.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021

1964

ЛИПИН и др.

Схема 2.

R= 4-OEtC₆H₄ (a), 4-Et C₆H₄ (б), 4-F C₆H₄ (в), нафт-1-ил (г), тиен-2-ил (д).

В ИК спектрах фуранонов 4a-д присутству-

ствует наличие синглета протона NH-группы при

ет полоса поглощения в области 1797-1809 см^-1,

11.72-11.93 м. д. Существование двух форм обу-

характерная для валентных колебаний лактонной

словлено присутствием донорных заместителей в

карбонильной группы фуранового цикла, а также

положении 4 ароматического кольца соединений

полоса поглощения валентных колебаний ами-

4a, б, в то же время отсутствие донорных замести-

ногруппы в области 3157-3247 см^-1. По данным

телей смещает равновесие в сторону образования

ЯМР ¹Н, в растворе ДМСO-d₆ соединения 4a, б

формы А в случае соединений 4в-д.

существуют в двух формах. Форма А характери-

Результаты исследования антиноцицептивной

зуется наличием синглета NH-группы при 10.33-

активности полученных соединений представ-

11.73 м. д. В спектре формы Б сигнал NH-группы

лены в табл. 1. Таким образом установлено, что

регистрируется при 10.01-11.65 м. д. Соединения

введение атома фтора в четвертое положение аро-

4в-д существуют в одной форме, о чем свидетель-

матического заместителя значительно усиливает

Таблица 1. Антиноцицептивная активность соединений 3а-д и 4а-д^а

Соединение

Доза, мг/кг

Латентный период оборонительного рефлекса (120 мин), с

3а

23.00±1.26

3б

20.20±1.02

3в

22.46±0.74

3г

21.70±0.89

3д

21.40±1.25

4а

19.40±0.75

4б

21.10±0.64

4в

26.00±1.54

4г

25.10±1.35

4д

20.00 ±0.89

Метамизол натрия

93(ЕД₅₀)

16.33±3.02^б

Диклофенак натрия

26.20±0.96

Контроль

10.30±0.60

^а Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05.

^бp < 0.1.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

1965

антиноцицептивную активность как в случае со-

7.74 м (2H, H_Ar), 7.98 м (2H, H_Ar), 10.13 с (1Н, NH).

единений 3а-д, так и в случае соединений 4а-д.

Найдено, %: C 65.20; H 5.44; N 7.63. C₂₀H₂₀N₂O₅.

В то же время введение донорного заместителя в

Вычислено, %: C 65.21; H 5.47; N 7.60.

положение 4 ароматического заместителя соеди-

2-[2-(4-Метилбензоил)гидразоно]-4-оксо-

нения 3а показало схожий эффект, в то время как

4-(4-этилфенил)бутановая кислота (3б). Выход

в случае 3-гидразоно-3Н-фуран-2-она 4а наблю-

2.47 г (70%), белые кристаллы, т. пл. 191-193°С

дался противоположный эффект по снижению

(EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1739 (СONH), 3202

биологической активности. Также показано, что 3-

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: форма

гидразоно-3Н-фуран-2-оны 4а-д проявили более

А (71%), 1.20 м (3Н, CH₃), 2.37 c (3Н, CH₃), 3.32

выраженную активность, чем их предшественники

м (2H, СН₂), 4.57 с (2H, СН₂), 7.14-7.42 м (4H,

2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксобут-2-

H_Ar), 7.64 м (2H, H_Ar), 7.74 м (2H, H_Ar), 11.21 с (1Н,

еновые кислоты 3а-д. Проведенные исследования

NH); форма Б (29%), 1.20 м (3Н, CH₃), 2.37 c (3Н,

показали перспективность продолжения исследо-

CH₃), 3.45 м (2H, СН₂), 4.28 с (2H, СН₂), 7.14-7.42

ваний в данной области с целью поиска более ак-

м (4H, H_Ar), 7.85 м (2H, H_Ar), 7.95 м (2H, H_Ar), 9.84

тивных соединений.

с (1Н, NH). Найдено, %: C 68.14; H 5.70; N 7.96.

C₂₀H₂₀N₂O₄. Вычислено, %: C 68.17; H 5.72; N 7.95.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2-[2-(4-Mетилбензоил)гидразоно]-4-оксо-

ИК спектры записаны на приборе ФСМ-1202 в

4-(4-фторфенил)бутановая кислота (3в). Выход

вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записа-

2.53 г (74%), желтые кристаллы, т. пл. 142-144°С

ны на приборе Bruker Avance III (400 и 100 МГц) в

(MeCN). ИК спектр, ν, см^-1: 1747 (СONH), 3185

CDCl₃ или ДМСO-d₆, внутренний стандарт - оста-

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: форма

точный сигнал от дейтерорастворителя. Элемент-

А (61%), 2.37 c (3Н, CH₃), 4.58 с (2H, СН₂), 7.13-

ный анализ выполнен на приборе Leco CHNS-932.

7.76 м (8H, H_Ar), 11.23 с (1Н, NH); форма Б (39%),

Химическую чистоту соединений и протекание ре-

2.34 c (3Н, CH₃), 4.30 с (2H, СН₂), 7.13-7.76 м (8H,

акций контролировали методом ТСХ на пластинах

H_Ar), 9.85 с (1Н, NH). Найдено, %: C 63.14; H 4.40;

Sorbfil в системе диэтиловый эфир-бензол-ацетон

N 8.15. C₁₈H₁₅FN₂O₄. Вычислено, %: C 63.16; H

(10:9:1), детектирование проводили в УФ свете и

4.42; N 8.18.

парами иода. Температуры плавления определены

2-[2-(4-Mетилбензоил)гидразоно]-4-оксо-4-

на приборе SMP40.

(нафт-1-ил)бутановая кислота (3г). Выход 3.48 г

Общая методика синтеза замещенных

(93%), белые кристаллы, т. пл. 192-194°С (iPrOH).

2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксобут-2-

ИК спектр, ν, см^-1: 1748 (СONH), 3181 (NH).

еновых кислот 3а-д. Раствор 0.01 моль соедине-

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: форма А

ний 1а-д и 0.01 моль соединения 2 в 20 мл аце-

(67%), 2.38 c (3Н, CH₃), 4.69 с (2H, СН₂), 7.40-8.04

тонитрила интенсивно перемешивали при 50°С в

м (11H, H_Ar), 11.34 с (1Н, NH); форма Б (33%), 2.40

течение 1 ч. Полученный раствор выдерживали

c (3Н, CH₃), 4.40 с (2H, СН₂), 7.40-8.04 м (11H,

24 ч при комнатной температуре. Осадок отфиль-

H_Ar), 10.84 с (1Н, NH). Найдено, %: C 70.55; H

тровывали и перекристаллизовывали.

4.82; N 7.45. C₂₂H₁₈N₂O₄. Вычислено, %: C 70.58;

2-[2-(4-Метилбензоил)гидразоно]-4-оксо-

H 4.85; N 7.48.

4-(4-этоксифенил)бутановая кислота (3а). Вы-

2-[2-(4-Mетилбензоил)гидразоно]-4-оксо-

ход 2.28 г (62%), белые кристаллы, т. пл. 233-

4-(тиен-2-ил)бутановая кислота

(3д). Выход

235°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1731 (СONH),

2.38 г (72%), белые кристаллы, т. пл. 166-168°С

3206 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.:

(EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1745 (СONH), 3209

форма А (76%), 1.35 м (3Н, CH₃), 2.39 c (3Н, CH₃),

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: форма

4.06 м (4H, СН₂), 7.03 м (2H, H_Ar), 7.32 м (2H, H_Ar),

А (68%), 2.38 c (3Н, CH₃), 4.26 с (2H, СН₂), 7.27-

7.74 м (2H, H_Ar), 7.85 м (2H, H_Ar), 10.34 с (1Н, NH);

7.39 м (3H, H_Ar), 7.74-7.78 м (2H, H_Ar), 8.05-8.08 м

форма Б (24%): 1.35 м (3Н, CH₃), 2.39 c (3Н, CH₃),

(2H, H_Ar), 11.26 с (1Н, NH); форма Б (32%), 2.40 c

4.06 м (4H, СН₂), 7.09 м (2H, H_Ar), 7.32 м (2H, H_Ar),

(3Н, CH₃), 4.56 с (2H, СН₂), 7.27-7.39 м (3H, H_Ar),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021

1966

ЛИПИН и др.

7.74-7.78 м (2H, H_Ar), 8.05-8.08 м (2H, H_Ar), 11.54

(2Н, H_Ar), 7.99 м (1Н, H_Ar), 8.10 м (1Н, H_Ar), 8.16 м

с (1Н, NH). Найдено, %: C 58.15; H 4.29; N 8.44.

(1Н, H_Ar), 8.43 м (1Н, H_Ar), 11.93 с (1Н, NH). Спектр

C₁₆H₁₄N₂O₄S. Вычислено, %: C 58.17; H 4.27; N

ЯМР ¹³C (ДМСO-d₆), δ_C, м. д.: 21.6, 101.4, 125.0,

8.48.

125.2, 125.9, 127.2, 128.0, 128.4, 129.4, 129.7, 129.9,

130.4, 132.8, 134.0, 143.1, 159.5, 163.8. Найдено, %:

Общая методика синтеза замещенных

3-гидразоно-3Н-фуран-2-онов

4а-д. Раствор

C 66.63; H 4.00; N 8.65. C₁₈H₁₃FN₂O₃.Вычислено,

%: C 66.66; H 4.04; N 8.64.

0.01 моль кислоты 3а-д в пропионовом ангидри-

де (15 мл) медленно нагревали до 150°С и пере-

N-[2-Oксо-5-(нафт-1-ил)фуран-3(2H)-или-

мешивали в течение 60 мин. Полученный раствор

ден]-4-метилбензогидразид (4г). Выход 2.63 г

охлаждали, выпавший после охлаждения осадок

(74%), желтые кристаллы, т. пл. 228-229°С (то-

отфильтровывали и промывали безводным диэти-

луол). ИК спектр, ν, см^-1: 1797 (C=O), 3157 (NH).

ловым эфиром. Кристаллический осадок сушили в

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 2.42 с (3H,

вакууме 3 ч при 90°С.

СН₃), 7.24 с (1H, H_Ar), 7.39-7.45 м (6Н, H_Ar), 7.77-

N-[2-Oксо-5-(4-этоксифенил)фуран-3(2H)-

7.86 м (5Н, H_Ar) 11.79 с (1Н, NH). Найдено, %: C

74.12; H 4.51; N 7.89. C₂₂H₁₆N₂O₃.Вычислено, %:

илиден]-4-метилбензогидразид

(4а).

Выход

C 74.15; H 4.53; N 7.86.

2.20 г (63%), оранжевые кристаллы, т. пл. 205-

207°С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1798 (C=O),

N-[2-Oксо-5-(тиен-2-ил)фуран-3(2H)-или-

3210 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.:

ден]-4-метилбензогидразид (4д). Выход 1.90 г

форма А (79%), 1.36 м (3H, СН₃), 2.39 с (3H, СН₃),

(61%), оранжевые кристаллы, т. пл. 224-226°С

4.09 м (2H, СН₂), 7.01-7.44 м (5Н, H_Ar), 7.71-7.88

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1801 (C=O), 3198

м (4Н, H_Ar), 10.33 с (1Н, NH); форма Б (21%), 1.36

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 2.42 с

м (3H, СН₃), 2.42 с (3H, СН₃), 4.09 м (2H, СН₂),

(3H, СН₃), 7.29-7.44 м (4Н, H_Ar), 7.71 м (2Н, H_Ar),

7.01-7.44 м (5Н, H_Ar), 7.71-7.88 м (4Н, H_Ar), 10.01

7.99 м (2Н, H_Ar), 11.72 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C

с (1Н, NH). Найдено, %: C 68.53; H 5.15; N 8.04.

(ДМСO-d₆), δ_C, м. д.: 21.6, 95.8, 128.0, 129.6, 129.8,

C₂₀H₁₈N₂O₄.Вычислено, %: C 68.56; H 5.18; N 8.00.

130.0, 130.2, 130.3, 130.6, 132.6. 143.0, 155.0, 163.6.

N-[2-Oксо-5-(4-этилфенил)фуран-3(2H)-

Найдено, %: C 61.53; H 3.87; N 8.97. C₁₆H₁₂N₂O₃S.

Вычислено, %: C 61.53; H 3.87; N 8.97.

илиден]-4-метилбензогидразид (4б). Выход 1.97 г

(59%), оранжевые кристаллы, т. пл. 215-217°С

Испытания антиноцицептивной активности

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1800 (C=O), 3169

проводили в научно-исследовательской лаборато-

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: форма

рии биологически активных веществ «Пермского

А (84%), 1.23 т (3H, СН₃, J 7.5 Гц), 2.42 с (3H, СН₃),

государственного национального исследователь-

2.70 к (2H, СН₂, J 7.5 Гц), 7.37 м (2Н, H_Ar), 7.43 м

ского университета». Антиноцицептивная актив-

(2Н, H_Ar), 7.56 с (1H, H_Ar), 7.70 м (2Н, H_Ar), 7.85 м

ность была определена на беспородных белых

(2Н, H_Ar), 11.73 с (1Н, NH); форма Б (16%), 1.23

мышах обоего пола массой 18-22 г по методике

м (3H, СН₃), 2.31 с (3H, СН₃), 2.70 м (2H, СН₂),

термического раздражения

«горячая пластин-

7.12-7.31 м (5Н, H_Ar), 7.73-7.81 м (4Н, H_Ar), 11.65

ка». Исследуемые соединения вводили внутри-

с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСO-d₆), δ_C, м. д.:

брюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном

15.5, 21.6, 28.7, 96.1, 125.1, 126.2, 129.2, 129.3,

растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения

129.4, 130.3, 143.0, 149.0, 160.0, 164.0. Найдено, %:

животных на нагретую до 53.5°С металлическую

C 71.80; H 5.45; N 8.35. C₂₀H₁₈N₂O₃.Вычислено,

пластинку [19]. Исследования проводили через 30,

%: C 71.84; H 5.43; N 8.38.

60, 90, 120 мин после введения соединения.

N-[2-Oксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-

Показателем изменения болевой чувстви-

илиден]-4-метилбензогидразид

(4в).

Выход

тельности служила длительность пребывания

1.88 г (58%), желтые кристаллы, т. пл. 238-240°С

животных на горячей пластинке до момента воз-

(толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1809 (C=O), 3247

никновения оборонительного болевого рефлекса -

(NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 2.42 с

облизывания задних лапок или попытки оторвать

(3H, СН₃), 7.38 м (2Н, H_Ar), 7.66 с (1H, H_Ar), 7.85 м

все четыре лапы от поверхности пластинки. Время

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021

СИНТЕЗ И АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

1967

наступления этого рефлекса от начала помещения

va A.Y. // Russ. J. Org. Chem. 2012. Vol. 48. P. 1229. doi

животного на пластинку измерялось в секундах

10.1134/s107042801209014x

Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // J. Org. Chem. 2019.

(латентный период). Максимальной длительно-

Vol. 84. P. 15788. doi 10.1021/acs.joc.9b00711

стью латентного периода выбран интервал 40 с,

Sayed H.H., Hashem A.I., Yousif N.M., El-Sayed W.A. //

так как нахождение животного на пластинке более

Arch. Pharm. 2007. Vol. 6. P. 315. doi 10.1002/

длительное время могло привести к ожогу лап и

ardp.200700043

причинению животному физических страданий.

Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A.,

В опыте использовали животных с исходным

Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. // Nature.

2009. Vol. 458. P. 914. doi 10.1038/nature07745

временем наступления оборонительного рефлекса

Fernández-García Y., Horst S., Bassetto M., Brancale A.,

не более 15 с. Каждое соединение испытывали на

Neyts J., Rogolino D., Sechi M., Carcelli M., Günther S.,

6 животных. Результаты оценивали по увеличению

Rocha-Pereira J. // Antivir. Res. 2020. Vol. 183.

времени наступления оборонительного рефлекса

P. 104947. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104947

по сравнению с исходными данными. Контроль-

Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. //

ной группе животных вводили 2%-ную крах-

Bioorg. Chem. 2020. Vol. 105. P. 104343. doi 10.1016/j.

мальную слизь. В качестве препаратов сравнения

bioorg.2020.104343

использовали метамизол натрия (ООО «Фармхим-

Nair V., Okello M. // Molecules. 2015. Vol. 20. P. 12623.

doi 10.3390/molecules200712623

комплект») в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀) и диклофенак на-

10.

Sharma H., Sanchez T.W., Neamati N., Detorio M.,

трия (AlfaAesar®) в дозе 10 мг/кг. Статистическую

Schinazi R.F., Cheng X., Buolamwini J.K. // Bioorg.

обработку экспериментального материала прово-

Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. P. 6146. doi 10.1016/j.

дили с использованием критериев достоверности

bmcl.2013.09.009

Стьюдента. Эффект считали достоверным при

11.

Bobrovskaya O.V., Russkih A.A., Yankin A.N., Dmitri-

р < 0.05 [20].

ev M.V., Bunev A.S., Gein V.L. // Synth. Commun. 2021.

Vol. 51. P. 1731. doi 10.1080/00397911.2021.1903930

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

12.

Собин Ф.В., Пулина Н.А., Липатников К.В., Стар-

кова А.В., Юшкова Т.А., Наугольных Е.А. // Хим.-

Шипиловских Сергей Александрович, ORCID:

фарм. ж. 2020. Т. 54. № 10. С. 21; Sobin F.V., Puli-

https://orcid.org/0000-0002-8917-2583

na N.A., Lipatnikov K.V., Starkova A.V., Yushkova T.A.,

Naugol’nykh E.A. // Pharm. Chem. J. 2021. Vol. 54.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

P. 1003. doi 10.1007/s11094-021-02310-6

13.

Гейн В.Л., Замараева Т.М., Горгопина Е.В., Дми-

Исследования выполнены при финансовой под-

тириев М.В. // ХГС. 2020. Т. 56. С. 339; Gein V.L.,

держке Пермского научно-образовательного цен-

Zamaraeva T.M., Gorgopina E.V., Dmitriev M.V. //

тра «Рациональное недропользование», 2021 г.

Chem. Heterocycl. Compd. 2020. Vol. 56. P. 339. doi

10.1007/s10593-020-02665-w

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14.

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОХ. 2020.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Т. 90. № 6. С. 837; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. P. 943. doi 10.1134/

интересов.

S1070363220060031

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15.

Игидов Н.М., Киселев М.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ.

2016. Т. 52. № 4. С. 540; Igidov N.M., Kiselev M.A.,

1. Ivashchenko A.A., Mitkin O.D., Jones J.C., Nikitin A.V.,

Rubtsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2016. Vol. 52.

Koryakova A.G., Ryakhovskiy A., Karapetian R.N.,

P. 526. doi 10.1134/S1070428016040084

Kravchenko D.V., Aladinskiy V., Leneva I.A., Falynsko-

16.

Шипиловских С.А., Вагановa В.Ю., Махмудо-

va I.N., Glubokova E.A. // J. Med. Chem. 2020. Vol. 63.

вa Р.Р., Рубцов А.Е. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 4. С. 513;

P. 9403. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c00565

Shipilovskikh S.A., Vaganov V.Y., Makhmudov R.R.,

2. Mayorova O.A., Yegorova A.Y. // Magn. Reson. Chem.

Rubtsov A.E. // Russ. J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90.

2015. Vol. 10 P. 853. doi 10.1002/mrc.4270

P. 583. doi 10.1134/S1070363220040040

3. Гавкус Д.Н., Майорова О.A., Борисов М.Ю.,

17.

Шипиловских С.А., Махмудов Р.Р., Лупач Д.Ю.,

Егорова A.Ю. // ЖОрХ. 2012. Т. 48. С. 1230;

Павлов П.Т., Бабушкина Е.В., Рубцов А.Е. // Хим.-

Gavkus D.N., Maiorova O.A., Borisov M.Y., Egoro-

фарм. ж. 2013. Т. 47. № 7. С. 26; Shipilovskikh S.A.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021

1968

ЛИПИН и др.

Makhmudov R.R., Lupach D.Yu., Pavlov P.T.,

Chem. 2021. Vol. 55. N 11. P. 1704. doi 10.1134/

Babushkina E.V., Rubtsov A.E. // Pharm. Chem. J. 2013.

S1070428019110101

19. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклини-

Vol. 47. P. 366. doi 10.1007/s11094-013-0960-z

ческих исследований лекарственных веществ. М.:

18. Кизимова И.А., Игидов Н.М., Чащина С.В.,

Гриф и К, 2012. C. 509.

Чернов И.Н., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2019. Т. 55.

20. Беленький М.Л. Элементы количественной оцен-

№ 11. С 1737; Kizimova I.A., Igidov N.M., Chaschi-

ки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963.

na S.V., Chernov I.N., Rubtsov A.E. // Russ. J. Org.

C. 146.

Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted

5-(Het)Aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones

D. V. Lipin^a, E. I. Denisovaa,b, I. О. Devyatkin^b, Е. А. Okoneshnikova^a,

D. A. Shipilovskikha,c, R. R. Makhmudova,d, N. M. Igidov^b, and S. A. Shipilovskikha,e,*

^aPerm State University, Perm, 614990 Russia

^b Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^cPerm National Research Polytechnic University, Perm, 614990 Russia

^dFederal Research Center for Medical and Preventive Technologies for Managing Public Health Risks, Perm, 614045 Russia

^eITMO University, School of Physics and Engineering, St. Petersburg, 197101 Russia

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Received September 17, 2021; revised October 19, 2021; accepted October 28, 2021

The method was proposed for the synthesis of new substituted 5-(het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-

furan-2-ones by intramolecular cyclization of 2-[2-(4-methylbenzoyl)hydrazono]-4-oxobut-2-enoic acids in the

presence of propionic anhydride. The antinociceptive activity of the obtained compounds was studied.

Keywords: 2,4-dioxobutanoic acids, 3-imino(hydrazono)furan-2(3H)-one, antinociceptive activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 12 2021