ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 2, с. 190-204

УДК 547.461.3:547.824:547.825:547.831.3:547.876

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА

Н. А. Аксенов^c, И. В. Аксенова^c, С. В. Щербаков^c, С. Н. Овчаров^c

^aБелгородский государственный национальный исследовательский университет, Белгород, 308015 Россия

^bКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^cСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

*е-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 16 декабря 2020 г.

После доработки 16 декабря 2020 г.

Принято к печати 28 декабря 2020 г.

Взаимодействием цианотиоацетамида с ароматическими альдегидами и 1,3-дикарбонильными соеди-

нениями с последующим аминометилированием либо S-алкилированием получена серия гетероцикли-

ческих производных производных с фрагментом 1,2,3,4-тетрагидропиридина или 1,4,5,6,7,8-гексагид-

рохинолина. Полученные соединения были исследованы на наличие анальгетической активности in

vivo. Обнаружены соединения, показавшие антиноцицептивное действие, превосходящее таковое для

кеторолака в динамике.

Ключевые слова: цианотиоацетамид, реакция Манниха, пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазины, 2-оксо-3-циано-

1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолаты, анальгетики

DOI: 10.31857/S0044460X21020025

Цианотиоацетамид 1 является легкодоступным

ства. В частности, производные пиридо[2,1-b]-

и полифункциональным реагентом, широко ис-

[1,3,5]тиадиазина с общей структурой 3 (схема 2)

пользуемым в синтетической органической химии

обладают высокой активностью в отношении ви-

[1-4]. Одним из основных направлений использо-

руса клещевого энцефалита и вируса Повассан

вания тиоамида 1 является получение широкого

[41], обнаруживают выраженный противовоспа-

круга S,N-гетероциклических соединений, к важ-

лительный эффект [42], аналептический эффект

нейшим из которых следует отнести 3-цианопири-

[43], адаптогенное действие [44]. Дисульфиды

дин-2(1Н)-тионы 2 [5-11] (схема 1). Соединения

4 (Hlg = F, Br) обладают умеренной анти-ВИЧ-

2 являются удобной платформой для получения

активностью [45], соединения 5 и 6 являются ин-

широкого круга соединений ряда тиено[2,3-b]пи-

гибиторами аутотаксина [46], гексагидрохинолин

ридина [12-20], тиазоло[3,2-а]пиридина [21-29],

7 обнаруживает свойства ингибитора образования

пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина [30-34], дипири-

бета-амилоидного пептида [47], считающегося од-

до[1,2-а:1’2’-е][1,3,5,7]тетразоцина

[35], пири-

ним из основных факторов развития болезни Аль-

до[1,2-а][1,3,5]триазина [36], изотиазоло[5,4-b]пи-

цгеймера.

ридина [37-40] и других би- и полициклических

Широкий спектр биологической активности,

структур.

обнаруживаемый частично насыщенными произ-

Многие из полученных таким образом соеди-

водными никотинонитрила, легко доступными из

нений обнаруживают практически важные свой-

α-цианотиоацетамида, стимулирует дальнейшие

190

192

БИБИК и др.

Схема 3.

ME [49], SwissTargetPrediction [50], Molinspiration

сокими выходами к целевым пиридо[2,1-b][1,3,5]-

Property Calculation Service [51] и admetSAR [52].

тиадиазинам 8а-в.

Так, из небольшой (250+ соединений) библиотеки

Соединение 9 было синтезировано из цианоти-

структурных аналогов соединений 3-7 нами было

оацетамида 1, циклогексан-1,3-диона и ванилина

отобрано 6 новых соединений - пиридо[2,1-b]-

в три стадии по аналогии с известной методикой,

[1,3,5]тиадиазины 8а-в, α-(гетарилтио)ацетанили-

с промежуточным выделением меркаптохинолина

ды 9 и 10, гексагидрохинолин 11 (схема 3).

16 [53] (схема 5). Гексагидрохинолин 11 был полу-

Синтез соединений 8-11 представлен на схемах

чен по модифицированному способу, описанному

4-6. Так, структурные аналоги соединений 3, пи-

в работе [54]. Наконец, тетрагидропиридин 10 был

ридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазины 8а-в (схема 4) были

синтезирован по аналогии с методом, представ-

синтезированы в 4 стадии, исходя из цианотиоа-

ленным в работах [55, 56] (схема 6).

цетамида 1. Реакцией тиоамида 1 с 3-метокси-4-

Соединения 8а-в, 9-11 представляют собой

этоксибензальдегидом был получен тиоакриламид

мелкокристаллические вещества белого или бе-

12, который без выделения вводили в реакцию с

жевого цвета, плохо растворимые в EtOH и эфи-

кислотой Мельдрума 13. Образующийся аддукт

ре, растворимые в ацетоне и ДМСО. Их строение

Михаэля 14 при кипячении в этаноле циклизо-

подтверждено комплексом спектральных данных

вался с отщеплением ацетона и СО₂ и образова-

ЯМР ¹Н, ¹³С DEPTQ, ИК спектроскопии, а так-

нием тетрагидропиридин-2-тиолата 15. Обработка

же масс-спектрометрии высокого разрешения

последнего первичными аминами в присутствии

(HRMS). Строение соединений 8в и 9 также до-

избытка НСНО в мягких условиях приводит с вы-

полнительно изучено с помощью комплекса ме-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

193

Схема 4.

тодов двумерной спектроскопии ЯМР (1Н-13С

Результаты исследований по определению

HSQC, ¹Н-¹³С HMBC) (табл. 1, 2). Полный набор

анальгетической активности показали, что наи-

наблюдаемых корреляций и отнесение сигналов

более выраженную болеутоляющую активность

представлены в Дополнительных материалах.

проявляют гексагидрохинолины 9 (10.15 с) и 11

(10.90 с). Умеренной анальгетической активно-

Анальгетическую активность соединений 8-11

изучали in vivo по известной методике тепловой

стью обладают все три пиридо[2,1-b][1,3,5]тиади-

азина 8а-в, которые более чем в два раза увеличи-

иммерсии хвоста [57-60], а также в классическом

вают время отдергивания хвоста в тесте тепловой

тесте формалин-индуцированной орофациальной

иммерсии. Производное пиридина 10 анальгети-

тригеминальной боли [61-65]. Средние численные

ческих свойств не обнаруживает.

значения времени отдергивания хвоста из сосуда с

горячей водой у крыс без фармакокоррекции, при-

Результаты исследования анальгетической ак-

веденные в табл. 3, составляют 3.57 с. Предвари-

тивности в тесте орофациальной тригеминальной

тельное введение кеторолака крысам референтной

боли представлены в табл. 4. Так, за 10 мин нами

группы достоверно более чем троекратно увели-

зарегистрировано в среднем 173 чесательных дви-

чивает его до 10.92 с.

жения орофациальной области у крыс контроль-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

194

БИБИК и др.

Схема 5.

ной группы. За 15 мин этот показатель составил

ли соединения 9 и 11, а сравнимую с эффектом

250, а за 20 мин - 294 движения. У крыс референт-

от применения препарата-референта (кеторолака)

ной группы, получавших анальгетик кеторолак, за

проявили соединения 8а, б. В течение 15-минут-

10 мин наблюдения выявлено снижение частоты

ного интервала после введения альгогена лидером

чесательных движений на 41.04% в сравнении с

по анальгетической активности оказалось сое-

контролем (табл.

4).

15-минутный промежуток

динение 11, которое на 19.3% был эффективнее

времени после введения альгогена в область ви-

кеторолака. Производное гексагидрохинолина

брисс у крыс этой группы обнаружил уменьшение

9 за этот промежуток времени показало актив-

этого показателя на 46.6%. За 20 мин частота чеса-

ность, превосходящую таковую для кеторолака на

тельных движений снизилась на 43.23% по срав-

14.66%. Активность на уровне кеторолака найде-

нению с показателем, зарегистрированным у лабо-

на для соединения 8б. Наконец, за 20-минутный

раторных животных контрольной группы.

интервал после введения раствора формалина в

Наиболее высокую анальгетическую актив-

область вибрисс максимальная анальгетическая

ность в тесте орофациальной тригеминальной

активность установлена для гексагидрохинолинов

боли уже за первые 10 мин наблюдения показа-

9 и 11. Последние превосходят по анальгетической

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

195

Таблица 1. Корреляции в спектрах ЯМР ¹H-¹³C HSQC и ¹H-¹³C HMBC соединения 8в

OMe

OEt

MeO

δ_С, м. д.

δ_Н, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

1.30 т (3Н, OCH₂CH₃)

14.8* (CH₃CH₂O)

63.6 (CH₃CH₂O)

2.69 д. д (1H, цис-С⁷H)

38.2 (C⁷H₂)

37.3* (C⁸H), 88.7 (C⁹), 132.1 (C¹ C-Ar), 167.3 (C=O)

3.02 д. д (1H, транс-С⁷H)

38.2 (C⁷H₂)

37.3* (C⁸H), 88.7 (C⁹), 132.1 (C¹ C-Ar), 167.3 (C=O)

3.71 с (3H, MeO)

55.3* (CH₃O C-Ar)

149.0 (C³-OMe C-Ar)

3.74 с (3H, MeO)

55.4* (4-CH₃O N-Ar)

157.1 (C⁴-OMe N-Ar)

3.79 с (3H, MeO)

55.7* (2-CH₃O N-Ar)

152.8 (C²-OMe N-Ar)

3.83-3.85 м (1H, С⁸H)

37.3* (C⁸H)

38.2 (C⁷H₂), 88.7 (C⁹), 111.0* (C²H C-Ar), 117.9 (C≡N), 132.1

(C¹ C-Ar), 149.3 (C^9a), 167.3 (C=O).

3.96 к (OCH₂CH₃)

63.6 (CH₃CH₂O)

14.8* (CH₃CH₂O), 147.3 (C⁴-OEt C-Ar)

5.10-5.28 м (4Н,

54.7 (C²H₂), 60.4 (C⁴H₂)

54.7 (C²H₂), 60.4 (C⁴H₂), 127.3 (C¹ N-Ar), 149.3 (C^9a), 167.3

NСН₂NCH₂S)

(C=O)

6.42-6.48 м (2H, H⁵ N-Ar,

104.2* (C⁵H N-Ar, 118.2*

37.3* (C⁸H), 100.0* (C³H N-Ar), 111.0* (C²H C-Ar), 127.3

H⁶ C-Ar)

(C⁶H C-Ar)

(C¹ N-Ar), 147.3 (C⁴-OEt C-Ar), 157.1 (C⁴-OMe N-Ar)

6.60 д (1H, H³ N-Ar)

100.0* (C³H N-Ar)

104.2* (C⁵H N-Ar), 127.3 (C¹ N-Ar), 152.8 (C²-OMe N-Ar),

157.1 (C⁴-OMe N-Ar)

6.75 д (1H, H⁵ C-Ar)

112.6* (C⁵H C-Ar)

132.1 (C¹ C-Ar), 149.0 (C³-OMe C-Ar)

6.79 д (1H, H² C-Ar)

111.0* (C²H C-Ar)

37.3* (C⁸H), 118.2* (C⁶H C-Ar), 147.3 (C⁴-OEt C-Ar), 149.0

(C³-OMe C-Ar)

7.01 д (1H, H⁶ N-Ar)

121.0* (C⁶H N-Ar)

127.3 (C¹ N-Ar), 152.8 (C²-OMe N-Ar), 157.1 (C⁴-OMe

N-Ar)

Схема 6.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

196

БИБИК и др.

Таблица 2. Корреляции в спектрах ЯМР ¹H-¹³C HSQC и ¹H-¹³C HMBC соединения 9

δ_С, м. д.

δ_Н, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

1.75-1.93 м (2Н, C⁷H₂)

20.7 (C⁷H₂)

151.3 (C^8a), 194.9 (C=O)

2.21-2.25 м (2Н, C⁶H₂)

36.7 (C⁶H₂)

20.7 (C⁷H₂), 26.3 (C⁸H₂), 194.9 (C=O)

2.49-2.59 м (2Н, C⁸H₂)

26.3 (C⁸H₂)

20.7 (C⁷H₂), 109.2 (C^4a), 151.3 (C^8a)

3.70 с (3H, MeO)

55.5* (OMe)

147.4 (C⁵-OMe Ar)

3.90 к (2H, SCH₂)

36.8 (SCH₂)

142.1 (C²), 166.6 (C(O)NH)

4.40 с (1H, H⁴)

38.6* (C⁴H)

92.0 (C³), 109.2 (C^4a), 111.5* (C²H Ar), 119.4* (C⁶H Ar),

136.1 (C¹ Ar), 142.1 (C²), 151.3 (C^8a), 194.9 (C=O)

6.53 д. д (1H, H⁶ Ar)

119.4* (C⁶H Ar)

38.6* (C⁴H), 111.5* (C²H Ar), 145.5 (C⁴-OH Ar)

6.64 д (1H, H⁵ Ar)

115.4* (C⁵H Ar)

136.1 (C¹ Ar), 145.5 (C⁴-OH Ar), 147.4 (C⁵-OMe Ar)

6.70 д (1H, H² Ar)

111.5* (C²H Ar)

38.6* (C⁴H), 119.4* (C⁶H Ar), 136.1 (C¹ Ar), 145.5 (C⁴-

OH Ar), 147.4 (C⁵-OMe Ar)

7.14-7.18 м (2H, H³, H⁵

115.5* д (С³H, C⁵H 4-FC₆H₄)

115.5* д (С³H, C⁵H 4-FC₆H₄), 134.8 д (С¹ 4-FC₆H₄),

4-FC₆H₄)

158.3 д (С⁴ 4-FC₆H₄)

7.52-7.56 м (2H, H², H⁶

121.4* д (С²H, C⁶H 4-FC₆H₄)

121.4* д (С²H, C⁶H 4-FC₆H₄), 134.8 д (С¹ 4-FC₆H₄),

4-FC₆H₄)

158.3 д (С⁴ 4-FC₆H₄)

8.86 с (1H, OH)

115.4* (C⁵H Ar), 145.5 (C⁴-OH Ar), 147.4 (C⁵-OMe Ar)

9.99 с (1H, N¹H)

26.3 (C⁸H₂), 92.0 (C³), 109.2 (C^4a), 151.3 (C^8a)

10.39 с [1H, C(O)NH]

121.4* д (С²H, C⁶H 4-FC₆H₄), 134.8 д (С¹ 4-FC₆H₄),

166.6 [C(O)NH]

активности препарат сравнения на 24.4 и 16.5%,

Таким образом, реакцией α-цианотиоацета-

соответственно. Анальгетическая активность сое-

мида с альдегидами и 1,3-дикарбонильными сое-

динения 8б также несколько превышает таковую у

динениями с последующей функционализацией

кеторолака.

(аминометилирование либо S-алкилирование ин-

Производное пиридотиадиазина 8в в тесте оро-

термедиатов) нами были получены новые гете-

фациальной тригеминальной боли показало низ-

роциклические соединения, содержащие тетра-

кую анальгетическую активность, достоверных

гидропиридиновый или гексагидрохинолиновый

отличий в сравнении с показателями у контроль-

фрагменты, и изучено их анальгетическое действие.

ной группы животных нами выявлено не было.

Проведенный скрининг показал наличие макси-

Соединение 10 в аналогичной дозе анальгетиче-

мально выраженной анальгетической активности,

ского действия не обнаружило, так как ни в один

в дозе 5 мг/кг превосходящую таковую у кеторо-

из указанных временных промежутков соединение

лака, у двух соединений: 2-{[4-(4-гидрокси-3-ме-

не снижало число чесательных движений, которое

токсифенил)-5-оксо-3-циано-1,4,5,6,7,8-гекса-

оставалось на уровне зафиксированных в кон-

гидрохинолин-2-ил]тио}-N-(4-фторфенил)аце-

трольной группе. Полные данные по биологиче-

тамида и

7,7-диметил-2-метилтио-4-(3,4-диме-

скому действию соединений 8-11 представлены в

токсифенил)-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохи-

Дополнительных материалах.

нолин-3-карбонитрила. Также болеутоляющую

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

197

Таблица 3. Результаты исследования соединений 8-11 в тесте тепловой иммерсии хвоста у крыс

Результаты измерения времени отдергивания хвоста, сек

Соединение

стандартное

среднее

медиана

р^а

отклонение

Контроль

3.57

1.16

3.85

Кеторолак

10.92

2.36

10.10

0.03

8а

8.68

2.79

8.45

0.03

8б

9.20

4.74

10.00

0.03

8в

7.60

2.65

7.50

0.03

10.15

2.67

10.75

0.03

3.52

1.61

3.40

0.92

10.90

3.96

8.95

0.03

^ар -достоверность результатов в сравнении с контрольной группой животных.

Таблица 4. Результаты исследования соединений 8-11 в тесте орофациальной тригеминальной боли

10 мин

15 мин

20 мин

Соединение

среднее

CO^а

медиана

р^б

среднее

CO^а

медиана

р^б

среднее

CO^а

медиана

р^б

Контроль

173.50

35.77

183.00

250.83

40.89

243.50

294.33

61.78

296.50

Кеторолак

102.33

20.78

98.50

0.03

133.50

34.05

124.50

0.03

166.33

45.31

167.00

0.03

8а

121.00

40.77

102.00

0.17

156.00

55.43

131.50

0.04

199.50

59.78

184.00

0.03

8б

103.17

24.60

99.50

0.03

133.83

26.92

135.00

0.03

161.67

30.50

161.00

0.03

8в

152.67

33.24

151.50

0.46

219.67

84.08

196.00

0.46

276.33

106.59

262.00

0.60

84.00

24.71

87.00

0.03

113.50

30.68

120.50

0.03

138.67

23.69

144.50

0.03

173.67

26.25

172.00

0.75

240.67

32.57

239.50

0.69

287.50

31.69

290.00

0.83

87.50

27.04

89.00

0.03

107.33

23.63

104.50

0.03

125.50

28.59

116.50

0.03

^аCO - стандартное отклонение.

^бр - достоверность результатов в сравнении с контрольной группой животных.

активность, сравнимую с таковой после приме-

Цианотиоацетамид 1 [72] и кислоту Мельдрума

нения кеторолака, проявили производные пири-

13 [73] получали по известным методикам, осталь-

до[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

ные реагенты - коммерчески доступны.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общаяметодика синтеза3-арил-8-(3-метокси-

4-этоксифенил)-6-оксо-2,3,4,6,7,8-гексагидро-

ИК спектры получали на спектрофотометре

пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитри-

Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО методом

лов 8а-в. К смеси 3-метокси-4-этоксибензальде-

нарушенного полного внутреннего отражения на

гида (1.8 г, 10 ммоль) и цианотиоацетамида 1 (1.0,

кристалле алмаза, погрешность ± 4 см^-1. Спектры

10 ммоль) в 15 мл этанола при перемешивании

ЯМР регистрировали на приборе Bruker Avance III

добавляли 2 капли N-метилморфолина. Смесь пе-

HD 400MHz [400.17 (¹Н), 100.63 МГц (¹³С)] в рас-

ремешивали до полной конверсии, при этом на-

творе ДМСО-d₆, в качестве стандарта использова-

блюдалось образование желто-оранжевого осадка

ли остаточные сигналы растворителя. Масс-спек-

продукта конденсации по Кнёвенагелю - 3-(3-ме-

тры высокого разрешения (HRMS) записывали на

токси-4-этоксифенил)-2-цианотиоакриламида

12.

приборе Bruker maXis Impact quadrupole TOF mass

spectrometer в системе MeCN-вода, калибровка

К суспензии тиоакриламида 12 добавляли 1.50 г

по HCO₂Na-HCO₂H, метод ионизации - ESI-TOF.

(10.4 ммоль) кислоты Мельдрума 13, еще 10 мл

Индивидуальность полученных образцов контро-

этанола и 1.65 мл (15 ммоль) N-метилморфолина.

лировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-

Суспензию перемешивали до полного превраще-

254, элюент - ацетон-гексан (1:1), проявитель -

ния тиоакриламида 12 в аддукт Михаэля 14 (кон-

пары иода, УФ детектор.

троль по ТСХ, изменение окраски суспензии с

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

198

БИБИК и др.

оранжевой на белую). Суспензию аддукта Миха-

8.3 Гц), 6.78 д (1H, H-Ar, ⁴J 2.0 Гц), 7.00 д (2H,

эля 14 при интенсивном перемешивании кипяти-

H-Ar, ³J 8.6 Гц), 7.16 д (2H, H-Ar, ³J 8.6 Гц). Спектр

ли до образования прозрачного желто-оранжевого

ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 14.8* (CH₃CH₂O), 15.6*

раствора и далее еще 30 мин до завершения реак-

(CH₃CH₂Ar), 27.2 (CH₃CH₂Ar), 37.4* (C⁸H), 38.1

ции. Горячую реакционную массу упаривали до

(C⁷H₂), 52.6 (C2H2), 55.4* (CH3O), 57.8 (C4H2),

1/3 объема в вакууме, при этом кристаллизуется

63.6 (CH₃CH₂O), 89.3 (C⁹), 111.1* (CH Ar), 112.7*

4-(3-метокси-4-этоксифенил)-6-оксо-3-циано-

(CH Ar), 116.5* (2C, C², C⁶ 4-EtC₆H₄), 117.6 (C≡N),

1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолат

128.8* (2C, C³, C⁵ 4-EtC₆H₄), 131.9 (C Ar), 136.8 (C

N-метилморфолиния 15 в виде светло-желто-

Ar), 141.5 (C Ar), 147.3 (C⁴-OEt C-Ar), 148.8 (C³-

го мелкокристаллического порошка. Выход 2.8 г

OMe C-Ar), 149.1 (C^9a), 167.3 (C=O). Здесь и далее

(69%). Тиолат 15 вводили далее в реакцию без до-

звездочкой обозначены сигналы в противофазе.

полнительной очистки. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

Масс-спектр (HRMS ESI-TOF), m/z:

472.1663

1.29 т (3Н, OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 2.35 д. д (1H, цис-

+ Na]⁺ (вычислено для C₂₅H₂₇N₃NaO₃S:

С⁵H, ²J 16.1, ³J 4.4 Гц), 2.66 д. д (1H, транс-С⁵H, ²J

472.1665),

540.1553

+ HCOONa

+ Na]⁺

16.1, ³J 6.9 Гц), 2.78 с (3H, NCH₃), 3.13-3.22 м (4H,

(вычислено для C₂₆H₂₈N₃Na₂O₅S: 540.1545).

CH₂NCH₂), 3.56 д. д (1H, С⁴H, ³J 6.9, ³J 4.4 Гц),

3-(3,4-Диметилфенил)-8-(3-метокси-4-эток-

3.71 с (3H, MeO), 3.71-3.80 м (4H, CH₂OCH₂), 3.95

сифенил)-6-оксо-2,3,4,6,7,8-гексагидропири-

к (OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 6.64 д. д (1H, H-Ar, ³J 8.1,

до[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил

(8б).

⁴J 1.6 Гц), 6.78 д (1H, H-Ar, ⁴J 1.6 Гц), 6.83 д (1H,

Выход 87%, бесцветные кристаллы. ИК спектр,

H-Ar, ³J 8.1 Гц), 8.55 уш. с (1H, NH), 9.61 очень уш.

ν, см^-1: 2191 с (С≡N), 1689 с (С=О). Спектр ЯМР

с (1Н, NH⁺).

¹Н, δ, м. д.: 1.30 т (3Н, OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 2.16

Тиолат 15 (0.5 г, 1.2 ммоль) растворяли при на-

с (3H, Me-Ar), 2.17 с (3H, Me-Ar), 2.70 д. д (1H,

гревании в 10 мл 70%-ного этанола и фильтровали

цис-С⁷H, ²J 16.1, ³J 5.0 Гц), 2.99 д. д (1H, транс-

через бумажный фильтр для получения прозрач-

С⁷H, ²J 16.1, ³J 7.1 Гц), 3.68 с (3H, MeO), 3.79 д. д

ного раствора. К полученному раствору добавля-

(1H, С⁸H, ³J 7.1, ³J 5.0 Гц), 3.96 к (2H, OCH₂CH₃,

ли соответствующий замещенный анилин в ко-

³J 7.0 Гц), 5.29-5.44 м (4Н, NСН₂NCH₂S), 6.43 д. д

личестве 1.2 ммоль и избыток 37%-ного водного

(1H, H-Ar, ³J 8.1, ⁴J 2.0 Гц), 6.76-6.79 м (2H, H-Ar),

НСНО (1 мл, 13.3 ммоль). Смесь кипятили при

6.91 д (1H, H-Ar, ⁴J 2.5 Гц), 7.06 д (1H, H-Ar, ³J

интенсивном перемешивании 2-3 минуты до нача-

8.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 14.8*

ла кристаллизации продукта реакции, затем охла-

(CH₃CH₂O), 18.4* (CH₃Ar), 19.9* (CH₃Ar), 37.4*

ждали до комнатной температуры и выдерживали

(C⁸H), 38.1 (C⁷H₂), 52.6 (C²H₂), 55.4* (CH₃O), 57.9

6 ч. Осадок фильтровали, промывали водой, ох-

(C⁴H₂), 63.6 (CH₃CH₂O), 89.1 (C⁹), 111.1* (CH Ar),

лажденным этанолом и диэтиловым эфиром. При

112.7* (CH Ar), 113.9* (CH Ar), 117.6 (C≡N), 117.8*

необходимости очищали перекристаллизацией из

(CH Ar), 118.3* (CH Ar), 129.2 (C Ar), 130.4* (CH

ацетона.

Ar), 132.0 (C Ar), 137.2 (C Ar), 141.6 (C Ar), 147.3

8-(3-Метокси-4-этоксифенил)-3-(4-этилфе-

(C⁴-OEt C-Ar), 148.9 (C³-OMe C-Ar), 149.1 (C^9a),

167.3 (C=O). Масс-спектр (HRMS ESI-TOF), m/z:

нил)-6-оксо-2,3,4,6,7,8-гексагидропиридо[2,1-b]-

472.1656 [M + Na]⁺ (вычислено для C₂₅H₂₇N₃Na-

[1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил

(8а). Выход

O₃S: 472.1665), 540.1520 [M + HCOONa + Na]⁺

87%, бесцветные кристаллы. ИК спектр, ν, см^-1:

(вычислено для C₂₆H₂₈N₃Na₂O₅S: 540.1545).

2193 с (С≡N), 1691 с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

м. д.: 1.16 т (3Н, ArCH₂CH₃, ³J 7.6 Гц), 1.30 т (3Н,

3-(2,4-Диметоксифенил)-8-(3-метокси-4-

OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 2.55 к (ArCH₂CH₃, ³J 7.6 Гц),

этоксифенил)-6-оксо-2,3,4,6,7,8-гексагидро-

2.70 д. д (1H, цис-С⁷H, ²J 16.0, ³J 5.1 Гц), 3.00 д.

пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрил

д (1H, транс-С⁷H, ²J 16.0, ³J 7.1 Гц), 3.69 с (3H,

(8в). Выход 91%, бежевый мелкокристалличе-

MeO), 3.80 д. д (1H, С⁸H, ³J 7.1, ³J 5.1 Гц), 3.96

ский порошок. ИК спектр, ν, см^-1: 2201 с (С≡N),

к (2H, OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 5.33 д (1Н, СН₂S, ²J

1684 с (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.30 т (3Н,

12.5 Гц), 5.39-5.42 м (3Н, СН₂NCH₂S), 6.45 д. д

OCH₂CH₃, ³J 7.0 Гц), 2.69 д. д (1H, цис-С⁷H, ²J

(1H, H-Ar, ³J 8.3, ⁴J 2.0 Гц), 6.73 д (1H, H-Ar, ³J

16.1, ³J 4.8 Гц), 3.02 д. д (1H, транс-С⁷H, ²J 16.1, ³J

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

199

7.1 Гц), 3.71 с (3H, MeO), 3.74 с (3H, MeO), 3.79 с

2189 с (С≡N), 1672 с (С=О), 1651 с [С(O)NH].

(3H, MeO), 3.83-3.85 м (1H, С⁸H), 3.96 к (2H, OCH-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.75-1.93 м (2Н, C⁷H₂),

CH₃, ³J 7.0 Гц), 5.10-5.28 м (4Н, NСН₂NCH₂S),

2.21-2.25 м (2Н, C⁶H₂), 2.49-2.59 м (2Н, C⁸H₂),

6.45-6.48 м (2H, H4 N-Ar + H6 C-Ar), 6.60 д

3.70 с (3H, MeO), 3.90 к (2H, SCH₂, ²J 14.7 Гц), 4.40

(1H, H³N-Ar, ⁴J 2.3 Гц), 6.75 д (1H, H⁵ C-Ar, ³J

с (1H, H⁴), 6.53 д. д (1H, H⁶ Ar,³J 8.1, ⁴J 1.7 Гц),

8.3 Гц), 6.79 д (1H, H² C-Ar, ⁴J 1.4 Гц), 7.01 д (1H,

6.64 д (1H, H⁵ Ar,³J 8.1 Гц), 6.70 д (1H, H² Ar,⁴J

H⁶N-Ar, ³J 8.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C,

1.7 Гц), 7.14-7.18 м (2H, H³, H⁵ 4-FC₆H₄), 7.52-

м. д.: 14.8* (CH₃CH₂O), 37.3* (C⁸H), 38.2 (C⁷H₂),

7.56 м (2H, H², H⁶ 4-FC₆H₄), 8.86 с (1H, OH), 9.99 с

54.7 (C²H₂), 55.3* (CH₃O C-Ar), 55.4* (4-CH₃O

(1H, N¹H), 10.39 с [1H, C(O)NH]. Спектр ЯМР ¹³С

N-Ar), 55.7* (2-CH3O N-Ar), 60.4 (C4H2),

63.6

DEPTQ, δ_C, м. д.: 20.7 (C⁷H₂), 26.3 (C⁸H₂), 36.7

(CH₃CH₂O), 88.7 (C⁹), 100.0* (C³H N-Ar), 104.2*

(C⁶H₂), 36.8 (SCH2), 38.6* (C4H), 55.5* (OMe),

(C⁵HN-Ar), 111.0* (C²H C-Ar), 112.6* (C⁵H C-Ar),

92.0 (C³), 109.2 (C^4a), 111.5* (C²H Ar), 115.4* (C⁵H

117.9 (C≡N), 118.2* (C⁶H C-Ar), 121.0* (C⁶H N-Ar),

Ar), 115.5* д (С³H, C⁵H 4-FC₆H₄, ²J_CF 22.4 Гц),

127.3 (C¹ N-Ar), 132.1 (C¹ C-Ar), 147.3 (C⁴-OEt

119.1 (C≡N), 119.4* (C⁶H Ar), 121.4* д (С²H, C⁶H

C-Ar), 149.0 (C³-OMe C-Ar), 149.3 (C^9a), 152.8 (C²-

4-FC₆H₄, ³J_CF 8.1 Гц), 134.8 д (С¹ 4-FC₆H₄, ⁴J_CF

OMe N-Ar), 157.1 (C⁴-OMe N-Ar), 167.3 (C=O).

2.4 Гц), 136.1 (C¹ Ar), 142.1 (C²), 145.5 (C⁴-OH Ar),

Масс-спектр (HRMS ESI-TOF), m/z:

504.1552

147.4 (C⁵-OMe Ar), 151.3 (C^8a), 158.3 д (С⁴ 4-FC₆H₄,

+ Na]⁺ (вычислено для C₂₅H₂₇N₃NaO₅S:

¹J_CF 240.6 Гц), 166.6 [C(O)NH], 194.9 (C=O). Масс-

504.1564),

572.1417

+ HCOONa

+ Na]⁺

спектр (HRMS ESI-TOF), m/z: 502.1201 [M + Na]⁺

(вычислено для C₂₆H₂₈N₃Na₂O₇S: 572.1444).

(вычислено для C₂₅H₂₂FN₃NaO₄S: 502.1207).

2-{[4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-5-ок-

Этиловый эфир

2-оксо-4-(2-фторфенил)-

со-3-циано-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-ил]-

5-циано-6-[(2-{(2-этилфенил)амино}-2-оксо-

тио}-N-(4-фторфенил)ацетамид

(9). Цианоти-

этил)тио]-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-карбо-

оацетамид 1 (2.0 г, 20 ммоль) и ванилин (3.04 г,

новой кислоты (10). Смесь цианотиоацетамида

20 ммоль) перемешивали в 25 мл этанола в при-

1 (2.0 г, 20 ммоль), 2-фторбензальдегида (2.1 мл,

сутствии 3 капель пиперидина до полной кон-

20 ммоль) и диэтилмалоната (3.05 мл, 20 ммоль)

версии исходных реагентов и образования оран-

перемешивали в 25 мл этанола в присутствии

жевого продукта конденсации Кнёвенагеля. К

избытка N-метилморфолина (25 ммоль) 7 сут.

полученной суспензии добавляли 1,3-циклогек-

Осадок тетрагидропиридин-2-тиолата 17 отфиль-

сандион (2.24 г, 20 ммоль) и пиперидин (2.5 мл,

тровывали, промывали ацетоном и сушили на воз-

25 ммоль). Смесь перемешивали 8 ч, после чего

духе. Выход 44%, порошок белого цвета. Тиолат

подкисляли 10%-ной HCl в этаноле до рН 5. Через

17 использовали в дальнейших превращениях без

12 ч осадок отфильтровывали и промывали охлаж-

дополнительной очистки.

денным спиртом. Получали 4-(4-гидрокси-3-ме-

Смесь тиолата 17 (2 ммоль) и α-хлор-N-(2-

токсифенил)-2-меркапто-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гек-

этилфенил)ацетамида (2 ммоль) нагревали в 15 мл

сагидрохинолин-3-карбонитрил 16 (выход 67%),

85%-ного этанола до полного растворения исход-

который использовали на следующей стадии без

ных реагентов и образования прозрачного рас-

дополнительной очистки.

твора. Через 24 ч выкристаллизовавшийся про-

2-Меркаптохинолин 16 (660 мг, 2 ммоль) су-

дукт 10 отфильтровывали, промывали этанолом

спендировали в 15 мл 85%-ного этанола, после-

и петролейным эфиром. Выход 83%, бежевый

довательно добавляли водный 10%-ный раствор

порошок. ИК спектр, ν, см^-1: 3325 c (N-H), 2208

KОН (1.05 мл, 2 ммоль) и N-(4-фторфенил)-α-

с (С≡N), 1732 с (С=О), 1693 с [С(O)NH], 1655 с

хлорацетамид (375 мг, 2 ммоль). Смесь пере-

[С(O)NH]. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.97 т (3Н,

мешивали 12 ч при 25°С, осадок соединения 9

ArCH₂CH₃, ³J 7.8 Гц), 1.12 т (3Н, OCH₂CH₃, ³J

отфильтровывали, для аналитических целей пере-

7.1 Гц), 2.59 к (2Н, ArCH₂CH₃, ³J 7.8 Гц), 3.97-4.04

кристаллизовывали из смеси ацетон-этанол. Вы-

м (5Н, SCH₂, H⁴, OCH₂), 4.55 д (1Н, Н³, ³J 10.8 Гц),

ход 86%, бежевый порошок. ИК спектр, ν, см^-1:

7.18-7.22 м (3Н, H-Ar), 7.24-7.27 м (2Н, H-Ar),

3433 c, 3309 c, 3282 cл, 3221 cл, 3095 (O-H, N-H),

7.31-7.42 м (3Н, H-Ar), 9.79 с (1H, NHAr), 11.28 с

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

200

БИБИК и др.

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 13.7*

50.1 (C⁶H₂), 55.4* (OMe), 55.5* (OMe), 90.3 (C³),

(CH₃CH₂Ar), 14.83* (CH₃CH₂O), 23.6 (CH₃CH₂Ar),

108.2 (C^4a), 110.8* (C²H C-Ar), 111.8* (C⁵H C-Ar),

35.3 (SCH₂), 36.8* д (С⁴Н, ³J_CF 1.7 Гц), 52.1* (С³),

118.95* (C⁶H C-Ar), 118.99 (C≡N), 137.7 (C¹ C-Ar),

61.2 (CH₃CH₂O), 91.2 (C⁵), 115.9* д (С³H 2-FC₆H₄,

144.5 (C^8a), 147.7 (COMe), 148.6 (COMe), 149.6

²J_CF 21.5 Гц), 116.7 (C≡N), 123.7 д (С¹ 2-FC₆H₄,

(C²), 194.6 (C=O). Масс-спектр (HRMS ESI-TOF),

²J_CF 13.4 Гц), 124.9* д (С⁵H 2-FC₆H₄, ⁴J_CF 3.1 Гц),

m/z: 407.1393 [M + Na]⁺ (вычислено для C₂₁H₂₄N-

126.01* (СH N-Ar), 126.04* (СH N-Ar), 126.3*

NaO₃S: 407.1400).

(СH N-Ar), 128.6* (СH N-Ar), 129.6* д (С6H

Исследование анальгетической активно-

2-FC₆H₄, ³J_CF 3.3 Гц), 130.5* д (С⁴H 2-FC₆H₄, ³J_CF

сти проводили на 56 белых беспородных поло-

8.4 Гц), 134.8 (C² N-Ar), 138.2 (C¹ N-Ar), 147.2 (C⁶),

возрелых крысах обоего пола массой 160-200 г

160.2 д (С² 2-FC₆H₄, ¹J_CF 246.3 Гц), 165.2 [C(O)

в осенне-зимний период. На протяжении всего

NH], 166.8 [C(O)NH], 167.3 (CO₂Et). Масс-спектр

эксперимента животные находились в услови-

(HRMS ESI-TOF), m/z: 504.1354 [M + Na]⁺ (вычис-

ях вивария, рацион питания был стандартным, в

лено для C₂₅H₂₄FN₃NaO₄S: 504.1364).

клетке находилось не более 6 особей, что соответ-

7,7-Диметил-2-метилтио-4-(3,4-диметок-

ствует правилами и требованиям, содержащимся

сифенил)-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохино-

в методических рекомендациях по этической экс-

лин-3-карбонитрил (11). Смесь цианотиоацета-

пертизе биомедицинских исследований [74, 75].

мида 1 (200 мг, 2 ммоль), вератрового альдегида

В предэкспериментальный период был проведен

(333 мг, 2 ммоль) и пиперидина (1 капля) пере-

тщательный осмотр животных, особое внимание

мешивали 5 мин в 5 мл этанола до образования

уделялось их весу, возрасту, двигательной актив-

оранжевого осадка продукта конденсации Кнёв-

ности и состоянию шерстяного покрова. На ос-

енагеля. К полученной суспензии добавляли при

новании этих данных лабораторные крысы были

интенсивном перемешивании димедон

(5,5-ди-

равномерно распределены на группы: интактную,

метилциклогексан-1,3-дион)

(280 мг, 2 ммоль) и

контрольную (с моделируемой орофациальной

пиперидин (0.25 мл, 2.5 ммоль). Смесь перемеши-

тригеминальной болью и тепловой иммерсией

вали до растворения, фильтровали через бумаж-

хвоста), референтную (кеторолак) и 6 опытных

ный фильтр и оставляли на 24 ч; при этом может

групп по количеству исследуемых оригинальных

наблюдаться образование белого мелкокристалли-

производных α-цианотиоацетамида.

ческого осадка аддукта Михаэля. К реакционной

Исходя из принципов гуманности, экспери-

смеси добавляли иодметан (0.15 мл, 2.4 ммоль) и

мент проводили с минимально допустимым для

4 мл 70%-ного этанола. Смесь медленно нагре-

статистической обработки и получения достовер-

вали до кипения при перемешивании, кипятили

ных результатов количеством животных (по 6 в

10 мин, затем фильтровали через бумажный

группе), а также минимальным для достижения

фильтр и оставляли для кристаллизации. Осадок

поставленных целей и задач количеством экспери-

хинолина 11 отфильтровывали, промывали этано-

ментальных групп. Определение анальгетической

лом, петролейным эфиром и сушили на воздухе.

активности проводили в тесте орофациальной три-

Выход 74%, порошок бежевого цвета. ИК спектр,

геминальной боли, которую моделировали под-

ν, см^-1: 3252, 3173 сл (N-H), 2195 с (С≡N), 1606

кожным введением 0.1 мл 5%-ного раствора фор-

уш. с (С=О, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.91 с

малина в область вибрисс у лабораторных крыс

(3Н, С⁷СН₃), 1.02 с (3Н, С⁷СН₃), 2.02 д (1Н, С⁶Н₂,

[75]. В течение 20 мин (за 10-, 15- и 20-минутный

²J 16.4 Гц, часть АВ-системы), 2.21 д (1Н, С⁶Н₂, ²J

срок) после введения альгогена подсчитывали

16.4 Гц, часть АВ-системы), 2.43 к (2Н, С⁸Н₂, ²J

количество чесательных движений передними

17.6 Гц), 2.48 с (3Н, SCH₃), 3.67 с (3Н, OCH₃), 3.69

лапами орофациальной области. В качестве пре-

с (3Н, OCH₃), 4.38 с (1Н, H⁴), 6.63 д. д (1H, H⁶ Ar,

парата сравнения для референтной группы крыс

³J 8.3, ⁴J 2.0 Гц), 6.69 д (1H, H² Ar,⁴J 2.0 Гц), 6.86 д

использовали кеторолак в дозе 0.1 мг/кг; 6 образ-

(1H, H⁵ Ar,³J 8.3 Гц), 9.61 с (1H, NH). Спектр ЯМР

цов оригинальных производных пиридина вводи-

¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 15.8* (SCH₃), 26.3* (C⁷CH₃),

ли внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1.5 часа до

29.1* (C⁷CH₃), 32.0 (C⁷), 38.6* (C⁴H), 39.3 (C⁸H₂),

введения используемого альгогена (формалина).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

201

Для оценки термической боли нами была вы-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

брана методика тепловой иммерсии хвоста, осно-

Abdel-Galil F.M., Sherif S.M., Elnagdi M.H. //

ванная на спинальном флексорном рефлексе в от-

Heterocycles. 1986. Vol. 24. N 7. P. 2023. doi 10.3987/

вет на погружение хвоста в горячую воду. Болевое

R-1986-07-2023

раздражение моделировали при погружении хво-

Литвинов В.П. // Усп. хим. 1999. Т. 68. № 9. С. 817;

ста в сосуд с водой, нагретой до 50-54°С, измеряя

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 1999. Vol. 68. N 9.

при этом величину латентного периода реакции.

P. 737. doi 10.1070/RC1999v068n09ABEH000533

Анальгетическую активность оценивали по удли-

Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. // Усп.

хим. 2018. Т. 87. № 9. С. 1. doi 10.1070/RCR4760?lo-

нению времени реакции отдергивания хвоста.

catt=label:RUSSIAN; Dyachenko V.D., Dyachenko I.V.,

Статистическую обработку полученных ре-

Nenajdenko V.G. // Russ. Chem. Rev. 2018. Vol. 87.

зультатов проводили в среде обработки данных

N 1. P. 1. doi: 10.1070/RCR4760

Statistica 10.0. Поскольку исследование было про-

Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д.,

ведено на возможно минимальном количестве ла-

Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. α-Цианотиоацетамид.

бораторных животных, при анализе численных ре-

М.: Техносфера, 2018. 224 с.

зультатов экспериментальной части работы были

Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shes-

topalov A.M., Senning A. // J. Sulfur Chem. 1992. Vol.

использованы непараметрические методики. С

13. N 1. P. 1. doi 10.1080/01961779208048951.

целью определения достоверности отличий при

Litvinov V.P. // Phosphorus, Sulfur, Silicon

статистической обработке данных применяли не-

Relat. Elem. 1993. Vol. 74. N 1. P. 139. doi

параметрический тест согласованных пар Уилкок-

10.1080/10426509308038105

сона с предварительным определением валидных

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 11.

интервалов значений по каждому из исследуемых

С. 2123; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998. Vol.

показателей. При этом выборки оценивались как

47. N 11. P. 2053. doi 10.1007/BF02494257

непрерывные, достаточные по вариативности при-

Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7. С. 645;

знака [76]. Достоверность отличий между значе-

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75. N 7.

ниями контрольной и опытных групп вычисляли

P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619

на основании полученных данных (медианные,

Литвинов В.П., Промоненков В.К., Шаранин Ю.А.,

Шестопалов А.М.. // Итоги науки и техники. Серия

квартильные, средние значения, стандартное от-

Органическая химия. М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 17.

клонение).

С. 72.

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

10.

El-Sayed H.A., Moustafa A.H., Said S.A., Assy M.G.,

нимых международных, национальных и институ-

Amr A.E.-G.E. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 20.

циональных руководящих принципов по уходу и

P. 2615. doi 10.1080/00397911.2018.1496262

использованию животных.

11.

Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A.,

El-Gaby M.S.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 4.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

P. 345. doi 10.1080/00397911.2017.1394468

Работа выполнена при финансовой поддерж-

12.

Доценко В.В., Бурый Д.С., Лукина Д.Ю.,

ке Кубанского научного фонда в рамках научного

Кривоколыско С.Г. // Изв. АН. Сер. хим. 2020.

№ 10. С. 1829; Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu.,

проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-20.1/45),

Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2020. Vol. 69.

а также Министерства образования и науки Рос-

N 10. P. 1829. doi 10.1007/s11172-020-2969-2

сийской Федерации (тема 0795-2020-0031).

13.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Кривоколыско Б.С.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Фролов К.А. // ЖОХ. 2018. Т. 88. № 4. С. 599; Dotsen-

ko V.V., Krivokolysko S.G., Krivokolysko B.S., Frolov

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

K.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 4. P. 682.

тересов.

doi 10.1134/S1070363218040114

14.

Бурый Д.С., Доценко В.В., Аксенов Н.А., Аксенова

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

И.В. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 9. С. 1327; Buryi D.S.,

Дополнительные материалы для этой статьи

Dotsenko V.V., Aksenov N.A., Aksenova I.V. // Russ. J.

доступны по doi

10.31857/S0044460X21020025

Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 9. P. 1744. doi 10.1134/

для авторизованных пользователей.

S1070363219090032

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

202

БИБИК и др.

15.

Бурый Д.С., Доценко В.В., Аксенов Н.А., Аксено-

25.

Краузе А., Дубурс Г. // ХГС. 1996. № 8. С. 1134;

ва И.В., Кривоколыско С.Г., Дядюченко Л.В. // ЖОХ.

Krauze A., Duburs G. // Chem. Heterocycl. Compd.

2019. Т. 89. № 8. С. 1182; Buryi D.S., Dotsenko V.V.,

1996. Vol. 32. N 8. P. 986. doi 10.1007/BF01176979

Aksenov N.A., Aksenova I.V., Krivokolysko S.G., Dy-

26.

Дяченко В.Д. // ЖОрХ. 2007. Т. 43. № 2. С. 278; Dy-

adyuchenko L.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89.

achenko V.D. // Russ. J. Org. Chem. 2007. Vol. 43. N 2.

P. 271. doi 10.1134/S1070428007020194

N 8. P. 1575. doi 10.1134/S1070363219080061

27.

Шестопалов А.М., Родиновская Л.А., Шара-

16.

Чигорина Е.А., Беспалов А.В., Доценко В.В. // ЖОХ.

нин Ю.А., Литвинов В.П. // ЖОХ. 1988. Т. 58. № 4.

2019. Т. 89. № 10. С. 1520; Chigorina E.A., Bespa-

С. 840; Shestopalov A.M., Rodinovskaya L.A., Sharanin

lov A.V., Dotsenko V.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2019.

Yu.A., Litvinov V.P. // J. Gen. Chem. USSR. 1988. Vol.

Vol. 89. N 10. P. 2018. doi 10.1134/S1070363219100062

58. N 4. P. 745.

17.

Бурый Д.С., Доценко В.В., Левашов А.С., Луки-

28.

Родиновская Л.А., Белухина Е.В., Шестопалов А.М.,

на Д.Ю., Стрелков В.Д., Аксенов Н.А.,

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. Хим. 1994. № 3.

Аксенова И.В., Нетреба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т.

С. 489; Rodinovskaya L.A., Belukhina E.V., Shestopa-

89. № 5. С. 690; Buryi D.S., Dotsenko V.V., Le-

lov A.M., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1994.

vashov A.S., Lukina D.Yu., Strelkov V.D., Ak-

Vol. 43. N 3. P. 449. doi 10.1007/BF01169725

senov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. / /

29.

Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Шестопалов А.М.,

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 5. P. 886. doi

Литвинов В.П., Туров А.В. // ЖОрХ. 1991. Т. 27.

10.1134/S1070363219050050

№ 9. С. 1996; Sharanin Yu.A., Goncharenko M.P., Shes-

18.

Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Stolyaro-

topalov A.M., Litvinov V.P., Turov A.V. // J. Org. Chem.

va A.N., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Strelkov V.D.,

USSR. 1991. Vol. 27. N 9.2. P. 1767.

Dyadyuchenko L.V. // Monatsh. Chem. 2019. Vol. 150.

30.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

N 11. P. 1973. doi 10.1007/s00706-019-02505-4

Изв. АН Сер. Хим. 2012. № 1. С. 129; Dotsenko V.V.,

19.

Stroganova T.A., Vasilin V.K., Dotsenko V.V., Aksenov

Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull.

N.A., Krapivin G.D. // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60.

2012. Vol. 61. N 1. P. 131. doi 10.1007/s11172-012-

P. 997. doi 10.1016/j.tetlet.2019.03.012

0018-5

20.

Доценко В.В., Муравьев В.С., Лукина Д.Ю., Стрел-

31.

Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г.,

ков В.Д., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Крапи-

Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 7. C. 1197; Fro-

вин Г.Д., Дядюченко Л.В. // ЖОХ. 2020. Т. 90. № 6.

lov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvi-

С. 843; Dotsenko V.V., Muraviev V.S., Lukina D.Yu., Strel-

nov V.P. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48.

kov V.D., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Krapivin G.D.,

N 7. P. 1117. doi 10.1007/s10593-012-1109-9

Dyadyuchenko L.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2020.

32.

Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. //

ХГС. 2015. Т. 51. № 2. С. 109; Dotsenko V.V., Fro-

Vol. 90. N 6. P. 948. doi 10.1134/S1070363220060043

lov K.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

21.

Кажока Х., Краузе А., Bилюмс М., Чернова Л., Силе Л.,

Compd. 2015. Vol. 51. N 2. P. 109. doi 10.1007/s10593-

Дубурс Г. // ХГС. 2007. Т. 43. № 1. С. 59; Kažoka H.,

015-1668-7

Krauze A., Viļums M., Černova L., Sīle L., Duburs G. //

33.

Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А.,

Chem. Heterocycl. Compd. 2007. Vol. 43. N 1. P. 50.

Хрусталева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. //

doi 10.1007/s10593-007-0007-z

Изв. АН. Сер. хим. 2019. № 4. С. 691; Dotsen-

22.

Калашник И.Н., Дяченко В.Д. // ЖОХ. 2020. Т. 90.

ko V.V., Frolov K.A., Chigorina E.A., Khrustaleva A.N.,

№ 3. С. 371; Kalashnik I.N., Dyachenko V.D. // Russ.

Bibik E.Yu., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

J. Gen. Chem. 2020. Vol. 90. N 3. P. 357. doi 10.1134/

2019. Vol. 68. N 4. P. 691. doi 10.1007/s11172-019-

S1070363220030068

2476-5

23.

Дяченко В.Д., Матусов И.О., Дяченко И.В.,

34.

Dotsenko V.V., Chigorina E.A., Papaianina E.S., Fro-

Ненайденко В.Г. // ЖОрХ. 2018. Т. 54. № 12. С. 1763;

lov K.A., Krivokolysko S.G. // Macroheterocycles. 2015.

Dyachenko V.D., Matusov I.O., Dyachenko I.V., Nenaj-

Vol. 8. N 3. P. 310. doi 10.6060/mhc150870d

denko V.G. // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54. N 12.

35.

Доценко В.В., Суйков С.Ю., Пехтерева Т.М.,

P. 1777. doi 10.1134/S1070428018120060

Кривоколыско С.Г. // ХГС. 2013. № 7. C. 1082; Do-

24.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П.,

tsenko V.V., Suikov S.Yu., Pekhtereva T.M., Krivokolys-

Чернега А.Н. // ХГС. 2007. № 5. C. 716; Dotsen-

ko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013. Vol. 49.

ko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P., Chernega A.N. //

N 7. P. 1009. doi 10.1007/s10593-013-1339-5

Chem. Heterocycl. Compd. 2007. Vol. 43. N 5. P. 599.

36.

Доценко В.В., Суйков С.Ю., Пехтерева Т.М.,

doi 10.1007/s10593-007-0094-x

Кривоколыско С.Г. // ХГС. 2013. № 7. C. 1082; Do-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

203

tsenko V.V., Suikov S.Yu., Pekhtereva T.M., Krivokolys-

46.

Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Par-

ko S.G. // Chem. Heterocycl. Compds. 2013. Vol. 49. N

rill A.L., Baker D.L. // Bioorg. Med. Chem. 2013.

7. P. 1009. doi 10.1007/s10593-013-1339-5

Vol. 21. N 17. P. 5548. doi 10.1016/j.bmc.2013.05.061

37.

Gewald K., Schäfer H., Schlegel U. // J. Prakt.

47.

Mullan M. J., Paris D., Bakshi P. Pat. WO 2008070875

Chem. 1976. Vol. 318. N 5. P. 779. doi 10.1002/

(2008).

prac.19763180509

48.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. http://

38.

Краузе А.А., Бомика З.А., Пелчер Ю.Э., Мажейка И.Б.,

www.organic-chemistry.org/prog/peo/. Idorsia

Дубур Г.Я. // ХГС. 1982. Т. 18. № 4. С. 508; Krauze A.A.,

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland.

Bomika Z.A., Pelcher Y.É., Mazheika I.B., Dubur G.Ya. //

49.

Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

Chem. Heterocycl. Compd. 1982. Vol. 18. N 4. P. 385.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

doi 10.1007/BF00503559

50.

Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-

39.

Пароникян Е.Г., Норавян А.С., Джагацпанян

lin O., Zoete V. // Nucl. acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.

И.А., Назарян И.М., Пароникян Р.Г. // Хим.-фарм.

P. W32. doi 10.1093/nar/gku293

ж. 2002. Т. 36. № 9. С. 8; Paronikyan E.G., Nora-

51.

Molinspiration Property Calculation Service. www.

vyan A.S., Dzhagatspanyan I.A., Nazaryan I.M., Paron-

molinspiration.com. Molinspiration Cheminformatics,

ikyan R.G. // Pharm. Chem. J. 2002. Vol. 36. N 9. P. 465.

Slovak Republic, 2002.

doi 10.1023/A:1021836504036

52.

Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

40.

Моряшова С.И., Саламандра Л.К., Федоров А.Е.,

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

Родиновская Л.А., Шестопалов А.М., Семенов В.В. //

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 2. С. 365; Moryashova

53.

Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Руcанов Э.Б. //

S.I, Salamandra L.K., Fedorov A.E., Rodinovskaya L.A.,

Докл. АН. 2001. Т. 377. № 4. С. 493; Litvinov V.P.,

Shestopalov A.M., Semenov V.V. // Russ. Chem. Bull.

Krivokolysko S.G., Rusanov E.B. // Doklady

1998. Vol. 47. N 2. P. 357. doi 10.1007/BF02498968

Chem.

2001. Vol.

377. N

4-6. P.

94. doi

41.

Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V., Dotsen-

10.1023/A:1019205013304.

ko V.V., Rogova Y.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

54.

Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Чернега А.Н.,

Romanova E.G., Morozov A.S., Karganova G.G.,

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. Хим. 2000. № 4.

Palyulin V.A., Pentkovski V.M., Zefirov N.S. // ACS

С. 733; Krivokolysko S.G., Dyachenko V.D., Cher-

Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 4. N 9. P. 869. doi 10.1021/

nega A.N., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 2000.

ml400226s

Vol. 49. N 4. P. 736. doi 10.1007/BF02495493

42.

Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Демен-

55.

Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Нестеров В.Н.,

ко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В.,

Шаранин Ю.А., Стручков Ю.Т. // ЖОрХ. 1999.

Кривоколыско С.Г. // Хим.-фарм. ж. 2017. Т. 51. № 8.

Т.35. № 6. С. 966; Krivokolysko S.G., Dyachenko V.D.,

С. 16; Bibik E.Yu., Yaroshevskaya O.G., Devdera A.V.,

Nesterov V.N., Sharanin Yu.A., Struchkov Yu.T. // Russ.

Demenko A.V., Zakharov V.V., Frolov K.A., Dotsenko

J. Org. Chem. 1999. Vol. 35. N 6. P. 942.

V.V., Krivokolysko S.G. // Pharm. Chem. J. 2017. Vol.

56.

Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. //

51. N 8. P. 648. doi 10.1007/s11094-017-1669-1

Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 3. С. 485; Krivokolys-

43.

Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A.,

ko S.G., Dyachenko V.D., Litvinov V.P. // Russ.

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Res. Results

Chem. Bull. 2000. Vol. 49. N 3. P. 487. doi 10.1007/

Pharmacol. 2017. Vol. 3. N 4. P. 20. doi 10.18413/2313-

BF02494780

8971-2017-3-4-20-25

57.

Ramabadran K., Bansinath M., Turndorf H., Puig M.M.

44.

Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А.,

// J. Pharm. Methods. 1989, Vol. 21. N 1. P. 21. doi

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. // Бюлл. Сиб. Мед.

10.1016/0160-5402(89)90019-3

2019. Т. 18. № 3. С. 21. doi 10.20538/1682-0363-

58.

Sewell R.D.E., Spencer P.S.J. // Neuropharmacology.

2019-3-21-28; Bibik E.Yu., Nekrasa I.A., Demenko A.V.,

1976. Vol. 15. N 11. P. 683. doi 10.1016/0028-

Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Bull.

3908(76)90037-X

Sib. Med. 2019. Vol. 18. N 3. P. 21. doi 10.20538/1682-

59.

Kotlinska J.H., Gibula-Bruzda E., Witkowska E.,

0363-2019-3-21-28

Chung N.N., Schiller P.W., Izdebski J. // Peptides. 2013.

45.

Rice W.G., Turpin J.A., Schaeffer C.A., Graham L.,

Vol. 39. P. 103. doi 10.1016/j.peptides.2012.11.008

Clanton D., Buckheit R.W., Zaharevitz D., Sum-

60.

Hamura H., Yoshida M., Shimizu K., Matsukura T.,

mers M.F., Wallqvist A., Covell D.G. // J. Med. Chem.

Suzuki H., Narita M., Suzuki T. // Jap. J. Pharmacol.

1996. Vol. 39. N 19. P. 3606. doi 10.1021/jm960375o

2000. Vol. 83. N 4. P. 286. doi 10.1254/jjp.83.286

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

204

БИБИК и др.

61. Raboisson P., Dallel R. // Neurosci. Biobehav.

67. Нестерова И.Н., Шахназаров A.K., Позняк A.M.,

Rev. 2004. Vol. 28. N 2. P. 219. doi 10.1016/j.

Лакоза М.И., Шемерянкин Б.В., Граник В.Г. //

neubiorev.2003.12.003

Хим.-фарм. ж. 1994. Т. 28. № 8. С. 41; Nestero-

62. Pereira P.J.S., Dornelles F.N., Santos D.S.,

va I.N., Shanazarov A.K., Poznyak A.M., Lakoza M.I.,

Calixto J.B., Morrone F.B., Campos M.M. // Int.

Immunopharmacol. 2009. Vol. 9. N 1. P. 80. doi

Shemeryankin B.V., Granik V.G. // Pharm. Chem. J.

10.1016/j.intimp.2008.10.001

1994. Vol. 28. N 8. P. 583. doi 10.1007/BF02219035

63. Le Bars D., Gozariu M., Cadden S.W. // Ann. Fr. Anesth.

68. Каркищенко Н.Н., Грачев С.В. Альтернативы биоме-

Reanim. 2001. Vol. 20. N 4. P. 347. doi 10.1016/S0750-

дицины. Руководство по лабораторным животным и

7658(01)00381-1

альтернативным моделям в биомедицинских техно-

64. Krzyzanowska A., Avendaño C. // Brain Behav. 2012.

Vol. 2. N 5. P. 678. doi 10.1002/brb3.85

логиях М.: Профиль, 2010, С. 26.

65. Clavelou P., Dallel R., Orliaguet T., Woda A., Rabois-

69. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному

son P. // Pain. 1995. Vol. 62. N 3. P. 295. doi

(доклиническому) изучению новых фармакологиче-

10.1016/0304-3959(94)00273-H

ских средств. М.: Медицина, 2005. С. 338.

66. Brunskill J.S.A., De A., Ewing D.F. // J. Chem. Soc.

70. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика.

Perkin Trans. 1. 1978. N 6. P. 629. doi 10.1039/

P19780000629

М.: Физматлит, 2006. C. 454.

Synthesis and Analgesic Activity of New Heterocyclic

Cyanothioacetamide Derivatives

I. V. Bibik^a, E. Yu. Bibik^b, V. V. Dotsenkob,c,*, K. A. Frolov^b, S. G. Krivokolysko^b, N. A. Aksenov^c,

I. V. Aksenova^c, S. V. Shcherbakov^c, and S. N. Ovcharov^c

^a Belgorod State National Research University, Belgorod, 308015 Russia

^bKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^c North Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Received December 16, 2020; revised December 16, 2020; accepted December 28, 2020

The reaction of cyanothioacetamide with aromatic aldehydes and 1,3-dicarbonyl compounds followed by

aminomethylation or S-alkylation gave a series of heterocyclic derivatives with a 1,2,3,4-tetrahydropyridine or

1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline fragment. The resulting compounds were tested for analgesic activity in vivo.

Some of the prepared compounds showed an antinociceptive effect superior to that of ketorolac in dynamics.

Keywords: cyanothioacetamide, Mannich reaction, pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazines, 2-oxo-3-cyano-1,4,5,6-tet-

rahydropyridine-2-thiolates, analgesics

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021