ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 2, с. 245-259

УДК 621.039.85;546.185;546.681

КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ СКАНДИЯ С

ОКСАБИС(ЭТИЛЕННИТРИЛО)-

ТЕТРАМЕТИЛЕНФОСФОНОВОЙ КИСЛОТОЙ.

ПЕРВИЧНАЯ ОЦЕНКА КОМПЛЕКСА

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ В КАЧЕСТВЕ ОСТЕОТРОПНОГО

РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА

^aГосударственный научный центр Российской Федерации «Федеральный медицинский биофизический центр

имени А. И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России, Живописная ул. 46, Москва,

123182 Россия

^bМосковский государственный университет имени М. В. Ломоносова, Москва, 119991 Россия

*e-mail: anton.larenkov@gmail.com

Поступило в Редакцию 12 ноября 2020 г.

После доработки 12 ноября 2020 г.

Принято к печати 22 ноября 2020 г.

Методами потенциометрического титрования и спектроскопии ЯМР изучены закономерности комплек-

сообразования скандия с оксабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой кислотой) (ОБЭФ), активно

применяемой в клинической практике для синтеза остеотропных радиофармацевтических препаратов.

Константа устойчивости полностью депротонированного комплекса (20.25±0.74 в 0.1 M. растворе

NaClO₄, 25°С) и диапазон pH эффективного связывания скандия с ОБЭФ (от 3 до 9) сравнимы с тако-

выми характеристиками аналогичных комплексов лантаноидов. Показана возможность эффективного

синтеза комплекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ без носителя с радиохимической чистотой не менее 98%. Проведена

первичная оценка функциональной пригодности комплекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ в качестве остеотропного ра-

диофармацевтического препарата для ПЭТ-диагностики метаболических поражений скелета. Накопление

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ в очаге метаболичекого поражения скелета в 3.0-3.5 раза больше, чем в интактной кости.

Ключевые слова: скандий-44, оксабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновая кислота), остеотроп-

ные радиофармпрепараты, полифосфоновые кислоты, Оксабифор, комплексообразование

DOI: 10.31857/S0044460X21020086

Ремоделирование костной ткани - результат

Остеопороз - заболевание, приводящее к слабости

активности остеокластов и остеобластов, ответ-

и хрупкости костей за счет уменьшения плотности

ственных за резорбцию и формирование костной

костной ткани, - в настоящее время признается

ткани соответственно. Равновесие между этими

одной из основных проблем для миллионов лю-

процессами регулируется системой местных и

дей во всем мире. Костная ткань часто подверга-

системных факторов. У пациентов с различными

ется метастатическому поражению практически

доброкачественными и злокачественными забо-

при всех видах раковых заболеваний, причем в

леваниями костей (остеопороз, болезнь Паджета,

65-75% случаев это метастазы опухолей молочной

остеолиз и ассоциированная с опухолью гипер-

и предстательной желез [1-5]. Метастатические

кальциемия и др.) данное равновесие нарушено.

злокачественные поражения костей оказывают

245

246

МИТРОФАНОВ и др.

Таблица 1. Принятые обозначения индексов констант (стехиометрическая матрица) и соответствующие равновес-

ные реакции

Вид

Равновесие

Обозначение

константы

mM + lL + n,p,-rH ↔ M_mL_lH_n,p,-r

β01n

β₀₁₁

L^8- + H⁺ → LH7-

012

L^8- + 2H+ ← LH2

β₀₁₃

L^8- + 3H⁺ ← LH_5-

β₀₁₄

L^8- + 4H⁺ ← LH_4-

β₀₁₅

L^8- + 5H⁺ ← LH_3-

β₀₁₆

L^8- + 6H⁺ ← LH_2-

β₀₁₇

L^8- + 7H⁺ ← LH_–

β₀₁₈

8 = N

L^8- + 8H⁺ ← LH₈

Kai

Ka₈

LH^7- →L8- + H+

LH_6- ← LH^7- + H⁺

Ka₆

LH_5- ← LH_6- + H⁺

Ka₅

LH_4- ← LH_5- + H⁺

Ka₄

LH_5- ← LH_4- + H⁺

Ka₃

LH_2- ← LH_3- + H⁺

Ka₂

LH_– ← LH_2- + H⁺

Ka₁

LH₈ ← LH_7- + H⁺

βm0r

β₁₀₁

M³⁺ + H₂O ← MOH²⁺ + H⁺

β₁₀₂

M³⁺ + 2H₂O ← M(OH)₊ + 2H⁺

β₁₀₃

M³⁺ + 3H₂O ← M(OH)₃ + 3H⁺

β₁₀₄

M³⁺ + 4H₂O ← M(OH)_– + 4H⁺

β₂₀₂

2M³⁺ + 2H₂O ← M₂(OH)₊ + 2H⁺

β₃₀₅

5 = R

3M³⁺ + 5H₂O ← M₃(OH)₊ + 5H⁺

β11p

β₁₁₀

M³⁺ + L^8- ← ML^5-

β₁₁₁

M³⁺ + L^8- + H⁺ ← MLH^4-

β₁₁₂

M³⁺ + L^8- + 2H⁺ ← MLH^3-

β₁₁₃

M³⁺ + L^8- + 3H⁺ ← MLH^2-

β₁₁₄

M³⁺ + L^8- + 4H⁺ ← MLH^-

β₁₁₅

M³⁺ + L^8- + 5H⁺ ← MLH

β₁₁₆

6 = P

M³⁺ + L^8- + 6H⁺ ← MLH⁺

негативное влияние на качество жизни пациента,

лютеция-177 с ЭДТФ в качестве терапевтического

вызывая болевой синдром, повышая вероятность

радиофармацевтического препарата [12-15].

патологических переломов, гиперкальциемии и

Полифосфоновые кислоты образуют прочные

компрессии спинного мозга.

комплексы с поливалентными металлами. Лога-

Для радионуклидной диагностики и терапии

рифмическая константа устойчивости lgβ₁₁₀₁ ком-

метастатических поражений скелета в 1970-е годы

плекса Sm-ЭДТФ при 25°С в среде 0.1 М. раствора

было предложено использование комплексов ради-

KCl составляет 22.4, в среде 0.15 M. раствора NaCl -

20.7 [16], для 1 M. раствора NaClO₄ приведено зна-

онуклидов металлов с полифосфоновыми кислота-

чение 18.1, а для комплекса индия эта величина

ми (полифосфонатами). Cамая известная из них -

составляет 22.9 [17]. Образование прочного ком-

этилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота)

плекса необходимо для предотвращения обмена

(ЭДТФ, схема 1). На основе комплекса ЭДТФ с

лигандами радионуклида с белками плазмы крови

самарием-153 [6] препарат с коммерческим на-

(альбумин, трансферрин и т. п.). В большей степени

званием Quadramet (IBA, Бельгия) применяется

для паллиативной терапии [7-11]. В ряде исследо-

¹ Обозначения констант, принятые в данной работе, приведены

ваний сообщается о перспективности комплекса

в табл. 1.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

247

Схема 1.

это касается «легких» элементов (Sc, Ga, In), кото-

к уменьшению количества форм комплекса, одно-

рые по сравнению с лантаноидами проявляют высо-

временно существующих в растворе и к возраста-

кое сродство к металл-связывающим белкам плаз-

нию устойчивости комплекса [21]. Оксабис(эти-

мы крови [18-20]. Поиск новых лигандов привел к

леннитрило)тетра(метиленфосфоновая кислота)

синтезу аналога ЭДТФ - оксабис(этиленнитрило)-

используется в качестве исходного соединения

тетра(метиленфосфоновой кислоты) (ОБЭФ, ком-

в производстве лиофилизата для приготовления

мерческое название Оксабифор).

радиофармацевтического препарата Технефор,

^99mТс, применяемого в диагностике поражений

Константы комплексообразования, полученные

скелета, а также в составе радиофармацевтическо-

при ионной силе I 1 M. раствора NaClO4, свиде-

го препарата Самарий-Оксабифор, ¹⁵³Sm [22-23]

тельствуют о более эффективном связывании ок-

для радионуклидной терапии костных метастазов

сабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой

и ревматоидных артритов. Оба препарата успешно

кислоты) c Ga, In и Sm (lgβ₁₁₀ = 22.5, 25.8 и 19.9

применяются в отечественной ядерной медицине

соответственно) по сравнению с ЭДТФ (lgβ₁₁₀ =

уже более 30 лет [24-29].

21.3, 22.9 и 18.1 соответственно) [17]. При иссле-

довании комплексообразования индия с ОБЭФ

С развитием ПЭТ-технологий и методик про-

найдено, что увеличение конформационной гиб-

изводства позитрон-излучающих радионуклидов,

кости лиганда (по сравнению с ЭДТФ) приводит

таких как ⁶⁸Ga и ⁴⁴Sc, возросла актуальность ис-

Рис. 1. Экспериментальные зависимости pH от количества эквивалентов NaOH (а) и HClO₄ (б). Прямое титрование окса-

бис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой кислоты) (ОБЭФ), c_L 1.4 (1) и 14.0 ммоль/л (2); обратное титрование ОБЭФ

(3) и комплекса Sc-ОБЭФ (4), c_L = c_Sc = 1.0 ммоль/л.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

248

МИТРОФАНОВ и др.

Для обработки результатов титрования рас-

творов

оксабис(этиленнитрило)тетра(метилен-

фосфоновой кислоты) (с 1.0-14.0 ммоль/л) 0.1 M.

растворами NaOH и HClO₄ (рис. 1) использованы

графический метод [39] и программа ChemEqui

для моделирования равновесий в растворах [41,

42]. Была проведена серия прямых и обратных ти-

трований. Последние были необходимы, так как

в области низких значений pH в смеси ОБЭФ с

хлоридом скандия выпадал осадок, медленно рас-

творяющийся при повышении pH даже до 9. При

обратном титровании осадок образуется при pH

3.0-3.3.

Рис. 2. Экспериментальные кривые функции прото-

Графическое интегрирование. Суть графи-

нирования ОБЭФ и комплекса Sc-ОБЭФ. 1 - прямое

ческого метода состоит в нахождении параме-

титрование лиганда (с_L 1.4 ммоль/л); 2 - прямое титро-

вание лиганда (c_L 14.0 ммоль/л); 3 - обратное титрова-

тров η и b уравнения (1), где lg β01n - логарифм

ние лиганда (c_L 1.0 ммоль/л); 4 - обратное титрование

условной константы протонирования, n - ступень

= 1.0 ммоль/л).

комплекса Sc-ОБЭФ (c_Sc = c_L

протонирования лиганда, N - число диссоциирую-

щих протонов. Для этого необходимо построение

следований комплексов с этими элементами [30].

и последующее интегрирование функции прото-

Радионуклид скандий-44 находится в зоне повы-

нирования (функции Бьеррума) [43, 44], которую

шенного интереса среди специалистов, занятых

можно вывести из материального баланса ионов

разработкой радиофармацевтических препаратов:

удобные для ПЭТ-исследований ядерно-физиче-

водорода (2).

ские характеристики скандия-44 (T_½ 3.97 ч; <E_β+>

632 кэВ (94%); E_γ 1157 кэВ [31]), возможность эф-

(1)

фективной наработки как на циклотроне [32-34],

так и получения из радионуклидного генератора

[35, 36] на основе пары ⁴⁴Ti/⁴⁴Sc (а также наличие

терапевтического радионуклида ⁴⁷Sc) усиливают

(2)

интерес к созданию радиофармацевтических пре-

паратов ⁴⁴Sc [33, 37, 38].

Нами исследовано комплексообразование

скандия с оксабис(этиленнитрило)тетра(метилен-

Здесь ν_L - количество титруемой кислоты (лиган-

фосфоновой кислотой) и проведена первичная

да), ν_H - наблюдаемое (измеренное) количество

оценка функциональной пригодности комплекса

ионов водорода в растворе, ν_OH- наблюдаемое ко-

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ как остеотропного радиофарма-

личество гидроксид-анионов в растворе, ν_щ - ко-

цевтического препарата для ПЭТ-диагностики.

личество добавленной щелочи.

Диссоциация лиганда. Достоверность полу-

При титровании из щелочной области в кислую

ченных констант устойчивости в значительной

выражение (2), согласно материальному балансу,

мере зависит от выбора констант диссоциации

принимает вид (3).

(протонирования) лиганда. Сведения о константах

протонирования оксабис(этиленнитрило)тетра-

(3)

(метиленфосфоновой кислоты) мало доступны [39,

40]. За много лет метод ее синтеза, а также предпри-

Здесь ν_щ= const = N·ν_L, для нахождения количества

ятие-производитель изменились. С целью уточне-

ν_OHв расчетах pKw было принято равным 13.79.

ния констант протонирования нами вновь выпол-

нено потенциометрическое титрование растворов

Полученные зависимости -n

= f(pH) представ-

оксабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоно-

лены на рис. 2. В конце титрования (pH > 10)

вой кислоты).

функции протонирования имеют минимум, соот-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

249

Рис. 3. Нахождение параметров b и η уравнения (1) через интегральную кривую lgF = f(pH) (a) и дополнительную функцию

Y = f(η) (б). 1 - зависимость lgF от pH, полученная для титрования ОБЭФ (14.0 ммоль/л); 2 - прямая lgF_lin; 3 и 4 - функции

от параметра η (см. текст).

ветствующий теоретической точке эквивалентно-

чески находим параметр η - абсциссу пересечения

сти. Например, при n(NaOH)/n(L) = 8 для прямого

двух зависимостей, полученных при разложении

титрования оксабис(этиленнитрило)тетра(мети-

суммы (4) (рис. 3, 3 и 4).

ленфосфоновой кислоты) (с = 14.0 ммоль/л) pH =

Таким образом, из проведенных экспериментов

12.21 (рис. 1, 2), а минимум -n наблюдается при pH

была вычислена серия пар параметров, с помощью

11.7 (рис. 2, 2). Так как разность - (νщ - νOH)/ νL

которых найдены lgβ01n, а затем pKa_i (например,

показывает количество эквивалентов прореагиро-

при титровании раствора ОБЭФ с концентрацией

вавших гидроксид-ионов, то возрастание функции

1.0 ммоль/л b = 6.74025, а η = 4.45189).

протонирования объясняется тем, что вблизи точ-

Для проверки правильности полученного набо-

ки эквивалентности прекращается расход гидрок-

ра констант диссоциации использовали фактор S²

сид-анионов, и при дальнейшем добавлении ще-

(5).

лочи последнее слагаемое в уравнении (2) вносит

существенный вклад в общую величину.

Интегрирование проводили до минимального

(5)

значения функции протонирования, которое ука-

зывает на достижение точки эквивалентности. На

Здесь νщ,i - νрасчщ,i - разность между эксперимен-

рис. 3 показана интегральная кривая титрования

тальным и расчетным количеством щелочи, затра-

раствора ОБЭФ (с 14.0 ммоль/л).

ченным к i-му шагу титрования. Расчетное коли-

По «методу двух параметров» получаем выра-

чество щелочи можно найти из уравнений (2) и

жение (4).

(3), подставляя 10^-pH в качестве активности ионов

(4)

водорода h. Полученные таким образом константы

и значения S² представлены в табл. 2. Для сравне-

ния также приведены значения, полученные ранее.

На кривой lgF-pH необходимо найти lgF₀

(lgF_lin = 0) из значения pH (lgF = 0), при котором

Полученные константы протонирования ок-

прямая с наклоном -N будет проходить через инте-

сабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой

гральное значение lgF_max (lgF_lin = -8·pH + d, рис. 3,

кислоты) подтверждают известные результаты,

2). Найденное значение рН численно равно пара-

полученные в среде 1 М. NaClO_4, несмотря на раз-

метру b, необходимому для уравнения (1). Из зна-

ницу в величине ионной силы раствора. Из дан-

чения lgF₀ (при lgF_lin = 0) по уравнению (4) графи-

ных, представленных в табл. 2, видно, что новые

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

250

МИТРОФАНОВ и др.

Таблица 2. Константы диссоциации ОБЭФ, рассчитанные методом графического интегрирования (для растворов в

0.1 М. NaClO₄), в сравнении с данными, опубликованными ранее [39, 40] (для растворов в 1.0 М. NaClO4)

c_L,

pK_a8

pK_a7

pK_a6

pK_a5

pK_a4

pK_a3

pK_a2

pK_a1

S²

ммоль/л

1.0

11.46

10.17

8.87

7.57

6.28

4.98

3.68

2.39

18.34

1.4

11.59

10.26

8.92

7.59

6.26

4.92

3.59

2.26

5.18

14.0

12.38

10.81

9.23

7.65

6.07

4.49

2.91

1.33

270.4

<pKai>

11.81

10.41

9.02

7.63

6.23

4.84

3.45

2.05

[39]

11.31

10.02

8.74

7.45

6.14

4.87

3.58

2.30

0.025

[40]

10.7

10.1

7.5

6.4

5.7

4.7

3.7

1.5

0.03

Таблица 3. Константы диссоциации ОБЭФ, рассчитанные методом компьютерного моделирования в программе

ChemEqui

c_L, ммоль/л

pKai = lgβ01(N-i+1) - lgβ01(N-i)

<pKai> ± SD

1.00

1.4

14.0

pK_a8

4.03

2.47

4.01

3.99 ± 0.75

pK_a7

17.82

19.03

19.81

18.32 ± 2.64

pK_a6

10.26

10.37

9.08

10.01 ± 0.47

pK_a5

7.03

7.14

6.62

7.00 ± 0.34

pK_a4

6.08

6.00

5.92

5.98 ± 0.13

pK_a3

5.14

4.91

4.69

4.94 ± 0.15

pK_a2

3.24

3.36

2.39

3.09 ± 0.94

pK_a1

-20.23

-9.87

-9.78

-8.72 ± 4.19

S²

9.41

1.44

253.85

значения критерия S² значительно превосходят

тов, в которых была использована одна и та же мо-

величину, представленную ранее [39]. Это может

дель равновесий, но входные данные изменялись

быть связано с большим вкладом относительной

различными способами для ускорения расчетов

ошибки расчетного количества щелочи на началь-

(например, изменялись последовательность расче-

ном этапе титрования. При отбрасывании первых

та констант или количество одновременно рассчи-

точек при расчете критерия S²его значение умень-

тываемых констант).

шается на 2-4 порядка.

Средние значения констант находим по форму-

Компьютерное моделирование. На первом

ле (7).

этапе оценки констант диссоциации с помощью

программы ChemEqui подбираются значения

lgβ01nj (n = 1,N; j = 1, k·m) для получения мини-

мальной разности между экспериментальными

(7)

и расчетными величинами pH (при pH-метрии).

Для k титрований возможно нахождение k·m на-

боров констант и столько же значений R-факторов

Ошибку определения констант диссоциации

Гамильтона (6).

находим как стандартное отклонение по выборке

из k·m значений i-й константы. Так были получены

15 наборов констант по трем проведенным экспе-

(6)

риментам, из которых вычислены средние значе-

ния и стандартные отклонения, а также критерий

S² для каждого опыта (табл. 3).

Здесь j = 1, k·m, m - количество использованных ал-

Из представленных данных видно, что констан-

горитмов (градиентный, симплекс, Монте-Карло,

ты, полученные методом графического интегриро-

генетический) или количество успешных расче-

вания и компьютерного моделирования, сходятся

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

251

100

H₈L

H₆L^2-

H₃L^5-

H₂L^6- HL^7-

H₇L^-

H₅L^3-

H₄L^4-

L^8-

Рис. 4. Диаграмма распределения химических форм

Рис. 5. Функции протонирования ОБЭФ: теоретическая

ОБЭФ, построенная с использованием смешанного

(1) и экспериментальная (2) в отсутствие скандия; тео-

набора констант диссоциации (25°С, c_L 1.4 ммоль/л,

ретическая (3) и экспериментальная (4) в присутствии

ионная сила 0.1 M. раствора NaClO₄).

1.0 ммоль/л ScCl₃.

только при pK_a2-pK_a5, а крайние значения кажутся

воспользоваться методом наименьших квадратов

сомнительными. Следует подчеркнуть, что край-

относительно функции протонирования и ее тео-

ние значения

(при n = 1,

ретического аналога для данного набора экспери-

2 и 8) недостоверны вследствие относительно низ-

ментальных точек. Для нахождения теоретической

ких концентраций образующихся депротонирован-

кривой функции протонирования, которая зависит

ных и полностью протонированной формы ОБЭФ.

от значений pH, констант устойчивости депрото-

При подборе значений констант диссоциации по

нированного комплекса β₁₁₀ и комплексов с раз-

методу наименьших квадратов критерий S² умень-

личной степенью протонирования β11p (p = 1, P),

шается с возрастанием pK_a6 и pK_a7 и с уменьшени-

протонирования лиганда β01n (p = 1, N) и гидролиза

ем pK_a8, однако, с химической точки зрения, это не

металла βm0r (m = 1, M, r = 1, R_m ) обозначим сле-

имеет смысла ввиду нарушения второго правила

дующим образом:

Полинга. При использовании «химически верных»

первой и трех последних констант диссоциации,

(8, 8.1)

найденных графическим методом, а остальных -

с помощью компьютерного моделирования, мож-

но получить диаграмму распределения (рис. 4) с

(9, 9.1)

последовательностью депротонирования, которую

можно интерпретировать следующим образом:

Гидролиз mM + rH₂O ↔ M_m(OH)_r + rH c констан-

малое количество LH_– по сравнению со смежными

той βm0r представим в виде

формами объясняется, вероятно, легкостью отрыва

первых двух (наиболее удаленных друг от друга)

протонов от молекулы оксабис(этиленнитрило)-

тетра(метиленфосфоновой кислоты) с последу-

ющим полным депротонированием фосфоновых

групп и атомов азота [21].

Тогда:

Изучение комплексообразования скандия

с ОБЭФ. Программы для моделирования равно-

(10, 10.1)

весий реакций комплексообразования чувстви-

тельны к начальным приближениям констант,

и при большом отклонении начальных прибли-

Константы гидролиза скандия βm0r взяты из

жений констант от «истинных» расчет не удает-

работы [45]. Пусть h, OH, L и M - равновесные

ся. Для поиска начального приближения можно

концентрации ионов водорода, гидроксид-ионов,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

252

МИТРОФАНОВ и др.

Таблица 4. Константы комплексообразования и прото-

Для построения теоретических кривых и вы-

нирования комплекса Sc-ОБЭФ для различных набо-

числения констант устойчивости комплексов с

ров констант протонирования ОБЭФ (при ионной силе

различной степенью протонирования использова-

)

0.1 M. раствора NaClO₄

ны три набора полных констант протонирования

смеш

lgβ11p

pKaiграф

pKaiкомп

pKai

лиганда (табл. 4), а именно: полученных методом

lgβ₁₁₀

19.41 ± 0.75

20.25 ± 0.74

20.00 ± 0.41

графического интегрирования lgβ01nграф, компью-

lgβ₁₁₁

32.42 ± 0.15

32.40 ± 0.04

32.37 ± 0.11

терного моделирования lgβ01nкомп и смешанный

lgβ₁₁₂

41.99 ± 0.01

41.93 ± 0.07

набор lgβ01nсмеш, в котором первые три и послед-

lgβ₁₁₃

47.92 ± 0.14

48.03 ± 0.21

47.94 ± 0.08

няя найдены графическим методом, а средние кон-

lgβ₁₁₄

56.45 ± 0.11

56.41 ± 0.17

56.39 ± 0.17

станты - с помощью ChemEqui.

lgβ₁₁₅

61.40 ± 0.36

61.40 ± 0.44

61.34 ± 0.42

lgβ₁₁₆

63.95 ± 0.70

63.99 ± 0.76

63.90 ± 0.76

Функции протонирования при pH ниже 3.0-3.3

37.86

66.10

37.88

недостоверны из-за выпадения осадка. По этой же

причине критерии достоверности были рассчита-

ны для значений функций Бьеррума, начиная с pH,

соответствующего выпадению осадка.

депротонированного лиганда и металла; с_H, c_OH, c_L -

Найденные значения пересекаются в преде-

полные концентрации ионов водорода, гидроксид-

лах стандартных отклонений, однако для набора

ионов и лиганда. Тогда, выражая равновесную

констант, полученных через lgβ01nкомп, характер-

концентрацию металла через концентрацию свя-

на наибольшая сумма обратных R-факторов, что

занных гидроксид-ионов в системе уравнений ма-

свидетельствует о наибольшей сходимости мо-

териального баланса, получаем (11).

дели с экспериментальными данными. Разность

lgβ113 - lgβ112 существенно ниже lgβ114 - lgβ113

(6.10 и 8.38 соответственно), что свидетельствует

(11)

о недостоверности третьей константы, несмотря

на низкую разность между экспериментальными

и теоретическими значениями. При подборе этих

Экспериментальная зависимость -n^эксп строится

констант с целью сохранения второго правила По-

по уравнению (3). На рис. 5 приведены зависимо-

линга критерии S² и R возрастают в десятки раз, а

сти функции протонирования оксабис(этиленни-

теоретическая кривая -n приобретает прямолиней-

трило)тетра(метиленфосфоновой кислоты) как в

ный характер и пересекает экспериментальную в

отсутствие, так и в присутствии 1.0 ммоль/л хло-

точке перегиба (pH ~7.25).

рида скандия.

По константам lgβ11p (lgβ01nкомп) построена диа-

грамма распределения химических форм скандия

в зависимости от pH раствора (рис. 6). При pH 10

скандий подвергается гидролизу и при pH 11.5

более 80% процентов скандия находится в фор-

ме Sc(OH)_–. Форма ScLH_2- образуется в незначи-

тельном количестве, что соответствует быстрому

присоединению двух протонов к ScLH_3- с пони-

жением pH и скачку функции Бьеррума (рис. 5, pH

6.5-8.0).

Полученные константы комплексообразова-

ния согласуются с известными для комплексов с

полиаминокарбоновыми кислотами. Среди ком-

Рис. 6. Диаграмма распределения Sc-ОБЭФ в зависи-

плексов трехвалентных элементов наибольшие

мости от pH (c_Sc = c_L = 1.0 ммоль/л, ионная сила 0.1 M.

величины lgβ₁₁₀ наблюдаются для комплексов ин-

раствора NaClO₄, 25°C).

дия [46-49], а величины lgβ₁₁₀ комплексов скандия

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

253

(а)

(б)

δ, м. д.

Рис. 7. Спектры ЯМР ¹Н (а) и ³¹Р (б) образцов при pH 9: 1 - c_Sc:c_L = 1:1; 2 - c_Sc:c_L = 1:2; 3 - спектры лиганда, c_L 10 ммоль/л.

занимают промежуточное положение между соот-

дия была уменьшена в 2 раза, чтобы по возмож-

ветствующими значениями для комплексов индия

ности нивелировать этот эффект. Однако и в этих

и лантаноидов. Для комплексов индия и самария

условиях наблюдалась опалесценция растворов.

с оксабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоно-

Так как в исходных растворах ScCl₃ и ОБЭФ та-

вой кислотой) lgβ_ML составляет 25.8 и 19.9 соот-

кой эффект не наблюдался, можно предположить,

ветственно [17], а для карбоксилатного аналога -

что в осадок в данном случае выпадает комплекс

оксабис(этиленнитрило)тетрауксусной кислоты

Sc-ОБЭФ.

lgβ_InL = 25.5, lgβ_SmL = 18.1 [48]. Значение lgβ₁₁₀ для

При рН 9 в спектрах ЯМР ¹Н комплекса (рис. 7а)

Sc-ОБЭФ (20.25 ± 0.74) попадает в интервал, ожи-

наблюдается увеличение количества сигналов, что

даемый для данного комплекса.

свидетельствует о потере молекулой симметрии, и

Исследование координации ионов Sc³⁺ c ок-

две ее ранее симметричные части становятся маг-

сабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоно-

нитно-неэквивалентными (соотношение с_Sc:с_L не

вой кислотой) методом ЯМР. Спектры ЯМР ¹H

влияет на строение комплекса). В спектрах ЯМР

ОБЭФ при pH 3, 5, 7 и 9 использованы в качестве

³¹Р (рис. 7б) появляются два сигнала равной интен-

спектров сравнения при изучении координации с

сивности, смещенные в слабое поле по сравнению

ионами Sc³⁺. При различных значениях рН наблю-

со спектром оксабис(этиленнитрило)тетра(мети-

даются незначительные изменения в шкале хими-

ленфосфоновой кислоты) на 13.15 и 10.47 м. д., что

ческого сдвига, вызванные, вероятно, смещением

соответствует переносу электронной плотности с

равновесия между формами ОБЭФ с различной

атомов фосфора на координированный ион скан-

степенью протонирования.

дия. В спектре образца с соотношением с_Sc:с_L =

Для приготовления раствора оксабис(этилен-

1:2 виден небольшой по интенсивности сигнал,

нитрило)тетра(метиленфосфоновой кислоты) с

соответствующий свободному лиганду.

концентрацией 10 ммоль/л навеску лиганда рас-

При рН < 7 образуется осадок, и при уменьше-

творяли в D₂O, а для приготовления растворов

нии рН усиливается опалесценция растворов из-за

Sc-ОБЭФ использовали ScCl₃ и ОБЭФ в мольном

образования коллоида. При уменьшении концен-

соотношении 1:1 или 1:2 с постоянной концен-

трации лиганда опалесценция исчезает, однако для

трацией по лиганду (с 10 ммоль/л). Уровень рН

исследования образцов методом ЯМР минимально

растворов регулировали добавлением NaOD. Ис-

необходимая концентрация 10 ммоль/л. Поэтому

пользование комплексов с различным стехиоме-

спектры ЯМР надосадочных растворов при рН 7,

трическим соотношением Sc и ОБЭФ обусловлено

5, 3 не отличаются от спектров ОБЭФ.

тем, что при их подготовке в соотношении 1:1 на-

блюдали опалесценцию, которая усиливалась при

В спектрах ЯМР комплексов индия [21] с ок-

понижении рН. В связи с этим концентрация скан-

сабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

254

МИТРОФАНОВ и др.

разца. При pH < 9 хроматограммы [⁴⁴Sc]Sc-аце-

[⁴⁴Sc]Sc-ацетат рН 3.0

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ рН 3.0

тат не отличаются от хроматограмм смеси ⁴⁴Sc

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ рН 9.0

с ОБЭФ (R_fнесвязанного скандия и комплекса

[44Sc]Sc-ОБЭФ равны 0.9-1.0). При pH 9 наблюда-

ется разделение химических форм ⁴⁴Sc, а именно:

несвязанный скандий-44 движется с фронтом рас-

творителя, а комплекс остается на старте хромато-

граммы.

Эффективное разделение несвязанного ⁴⁴Sc и

комплекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ в образцах с pH 3-9 так-

же наблюдается в системе Б (R_f 0.9-0.1 и 0 для ком-

плекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ и несвязанного скандия-44

соответственно). Причем вид хроматограмм в си-

стеме Б не изменяется в исследованном диапазоне

Рис. 8. Результаты биораспределения препаратов скан-

дия-44 через 2 ч после внутривенного ВВЕДЕНИЯ

pH. Система Б применяется для анализа радиохи-

(*эпифизы бедренной кости, **черепная коробка без

мической чистоты препарата самария - ¹⁵³Sm Ок-

нижней челюсти).

сабифора [22] и с несколько иным соотношением

растворителей (H₂O-EtOH-Py, 4:2:1) используется

кислотой), как и в комплексах скандия, атомы фос-

для анализа радиохимической чистоты препаратов

фора магнитно-неэквивалентны, в то время как в

самария-153 с ЭДТФ [12, 51-55].

комплексе самария [50] фосфоновые группы вно-

Таким образом, ⁴⁴Sc связывается с оксабис(эти-

сят одинаковый вклад в комплексообразование.

леннитрило)тетра(метиленфосфоновой кислотой)

Можно предположить, что в растворе комплекса

как при pH 3, так и pH 9, однако хроматографи-

Sc-ОБЭФ существует смесь нескольких форм

ческое поведение продуктов реакции различает-

комплекса, различающихся степенью протони-

ся. Как было отмечено выше, при pH 9 растворы

рования и характером взаимодействия металла с

являются истинными, в то время как при pH 3

атомами азота и кислорода. Низкое (по сравнению

наблюдается выпадение осадка. Такое различие

с комплексом In-ОБЭФ) значение lgβ₁₁₀ может

в поведении продуктов взаимодействия ⁴⁴Sc с ок-

свидетельствовать о существенном влиянии элек-

сабис(этиленнитрило)тетра(метиленфосфоновой

тронной структуры ионов при их близких ионных

кислотой) может привести к различному биорас-

радиусах (0.75 и 0.80 Å у Sc³⁺и In³⁺ соответственно).

пределению, поэтому для дальнейших исследова-

Связывание ⁴⁴Sc c оксабис(этиленнитрило)

ний были выбраны именно эти образцы.

тетра(метиленфосфоновой кислотой). Одной из

Биораспределение. Исследование потенци-

основных характеристик любого радиофармпре-

альной пригодности комплекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ в

парата является радиохимическая чистота, которая

качестве основы для остеотропного радиофарма-

определяется как процентное отношение активно-

цевтического препарата предполагает изучение

сти радионуклида в форме комплекса к активности

биораспределения препарата в организмах лабо-

радионуклида в препарате. Если дополнительная

раторных животных. В качестве модели патологии

очистка реакционной смеси не проводится, ради-

был выбран закрытый перелом в стадии активного

охимическая чистота равна величине радиохими-

ческого выхода реакции комплексообразования.

формирования костной мозоли. Для исследования

Для оценки радиохимической чистоты препаратов

биораспределения [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ были приготов-

со скандием-44 использовали метод тонкослойной

лены образцы с pH 3 и 9 (радиохимическая чисто-

хроматографии. В ходе подбора хроматографи-

та ˃ 95%). В качестве образца сравнения исполь-

ческой системы для анализа смесей ⁴⁴Sc с ОБЭФ

зовали исходный раствор ⁴⁴Sc в ацетате аммония

было обнаружено, что в системе А наблюдаемая

([⁴⁴Sc]Sc-ацетат) с рН 3, который вводили живот-

хроматографическая картина зависит от pH об-

ным контрольной группы.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

255

Таблица 5. Коэффициенты дифференциального накопления комплексов [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ

Орган

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ, рН 3

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ, рН 9

Перелом/интактная кость

3.3

3.5

Перелом/кровь

0.9

2.9

На рис. 8 представлены результаты биорас-

Важно отметить, что полученные в данной ра-

пределения [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ, полученные методом

боте результаты позволяют сделать первичную

прямой радиометрии, через 120 мин после вве-

оценку пригодности комплекса [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ в

дения. Накопление обоих образцов в очаге пато-

качестве остеотропного радиофармпрепарата для

логии в 3.3-3.5 раза выше, чем в интактой кости:

ПЭТ-диагностики.

5.16 ± 0.26 %/г (очаг) против 1.49 ± 0.22 %/г (нор-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ма) и 4.11 ± 0.18 %/г (очаг) против 1.23 ± 0.28 %/г

Использованные в работе реактивы относятся к

(норма) для [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ при рН 9 и рН 3 со-

классу фармацевтических и особо чистых (Sigma-

ответственно. Накопление несвязанного с ОБЭФ

Aldrich, Panreac). Титан-44 в форме ⁴⁴TiCl₄ в 4 M.

скандия-44 в очаге костной мозоли гораздо ниже

растворе HCl приобретен у ЗАО «Циклотрон»

(0.97 ± 0.16 %/г) и сопоставимо с накоплением в

(Обнинск, Россия), оксабис(этиленнитрило)те-

интактой кости (0.67 ± 0.18 %/г). Значительное от-

тра(метиленфосфоновая кислота) (ОБЭФ)

- у

личие профилей биораспределения несвязанного

ООО «Диамед». Твердофазный экстрагент TEVA

скандия-44 и образцов [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ позволяет

был любезно предоставлен доктором С. Хаппелем

говорить об определенной стабильности послед-

(TrisKem International).

них in vivo.

Растворы ⁴⁴Sc получали с помощью лабора-

При сопоставимом уровне накопления в оча-

торной модели генератора 44Ti/44Sc. Генератор

ге костной патологии, образцы [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ с

(1.5 МБк ⁴⁴Ti) изготовлен по концепции [56] с

рН 3 и 9 показали существенное различие уров-

одним усовершенствованием: для удержания ⁴⁴Ti

ней накопления в крови. Через 120 мин после

вместо анионообменной смолы Dowex 1×8 ис-

введения накопление в крови

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ

пользован твердофазный экстрагент TEVA, также

(рН 3) составило 4.40 ± 0.65%/г, тогда как для

проявляющий анионообменные свойства. ⁴⁴Sc из

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ (рН 9) - 1.76 ± 0.51%/г. Коэффи-

генератора элюировали 0.1 М. раствором щавеле-

циент дифференциального накопления очаг/кровь

вой кислоты в 0.2 М. соляной кислоте (количество

для [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ (рН 9) составил ~2.9 (что мож-

элюента 1 мл). Выход скандия-44 85-90%. Про-

но считать удовлетворительным значением), а

скок титана-44 в элюат не превышал 1.0×10^-5%

для [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ (рН 3) - лишь ~0.9. Посколь-

(определяли с помощью гамма-спектрометра с по-

ку накопление в крови несвязанного скандия-44 в

лупроводниковым гамма-детектором из сверхчи-

~2 раза ниже (2.14 ± 0.65%/г), с учетом различ-

стого германия GR3818 (Canberra Ind., США). Для

ного поведения образцов Sc-ОБЭФ при различ-

удаления щавелевой кислоты элюат упаривали

ных рН, видимо, из-за изменения заряда молеку-

досуха, затем добавляли 1 мл 30%-ного раствора

лы, растворимости и липофильности комплексы

перекиси водорода и снова упаривали досуха [57].

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ при рН 3 проявляют более высо-

⁴⁴Sc растворяли в 250 мкл 1.0 М. соляной кислоты,

кое связывание с белками плазмы крови. Для до-

затем добавляли 800 мкл 0.5 М. раствора ацетата

стоверного объяснения данного различия между

аммония. Полученный раствор ⁴⁴Sc (рН 3.0-3.5)

образцами [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ с рН 3 и 9 необходимы

использовали для дальнейших исследований.

более детальные исследования. Величины коэффи-

Определение радиохимической чистоты.

циентов дифференциального накопления (табл. 5)

Для исследования связывания ⁴⁴Sc с ОБЭФ и его

позволяют говорить о возможности эффектив-

хроматографического поведения к раствору скан-

ной визуализации очагов поражений скеле-

дия-44 добавляли раствор ОБЭФ (с = 50 ммоль/л),

та методом ПЭТ при использовании комплекса

необходимый уровень pH достигали, добавляя

[⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ с рН 9.

растворы NaOH и HCl (конечная концентрация

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

256

МИТРОФАНОВ и др.

ОБЭФ 5 ммоль/л). Полученные образцы инкуби-

трия гидрофосфат, 27.5 ммоль/кг, калия дигидро-

ровали 15 мин, перемешивая при 25°С. Контроль-

фосфат, 20 ммоль/кг, pH 7.00; натрия тетраборат,

ные образцы ([⁴⁴Sc]Sc-ацетат) готовили по той же

10 ммоль/кг, pH 9.18).

методике, но без добавления ОБЭФ. Распределе-

Спектры ЯМР на ядрах ¹Н и ³¹Р зарегистри-

ние химических форм скандия-44 в полученных

рованы на спектрометре Bruker Avance

300

образцах анализировали методом ТСХ с после-

(300.13 МГц). Химические сдвиги в спектрах ЯМР

дующими авторадиографическим исследованием

¹Н определяли относительно остаточного сигнала

и радиометрическим детектированием. Для ана-

растворителя D₂O, а в спектрах ЯМР ³¹Р по внеш-

лиза были выбраны системы А и В. В системе А

нему стандарту (85%-ная H₃PO₄ водный раствор).

неподвижная фаза - полоски стекловолокна, им-

Биораспределение. Исследование распреде-

прегнированного силикагелем ITLC-SG (Aligent

ления меченых соединений in vivo выполнено на

Technologies, Inc., США), элюент - 0.1 М. буфер-

лабораторных мышах линии BALB/c. Животные

ный раствор натрия цитрата (pH 4.0); в системе В

получены из питомника КролИнфо. Эксперимен-

неподвижная фаза - хроматографическая бумага

ты проводили с соблюдением норм и правил об-

Ватман №2, элюент - смесь H₂O-EtOH-Py, 4:1:2.

ращения с позвоночными животными, предназна-

Авторадиографическое исследование проводили

ченными для научных исследований [58].

на приборе Cyclone Plus Storage Phosphor System

(PerkinElmer, США), результаты обрабатывали с

Для создания очагов патологии животных нар-

помощью программного обеспечения OptiQuant.

котизировали путем внутрибрюшинного введения

Радиометрическое детектирование хроматогра-

раствора хлоралгидрата в физиологическом рас-

фических полосок проводили на сканере для

творе из расчета 400 мг на 1 кг массы тела. После

тонкослойной радиохроматографии miniGita Star

наркотизации без разреза мягких тканей произво-

(Raytest Isotopenmeβgerate GmbH, Германия).

дили внешнее воздействие на голень мыши (пер-

Потенциометрическое титрование. Для оцен-

пендикулярно оси кости до перелома). Формиро-

ки констант диссоциации оксабис(этиленнитрило)-

вание костной мозоли происходило без внешней

тетра(метиленфосфоновой кислоты) из навесок

фиксации. В течение последующих 10 дней фор-

ОБЭФ готовили растворы с концентрациями 1.4-

мировалась костная мозоль, которая служила мо-

14 ммоль/л в 0.1 M. растворе NaClO₄, которые за-

делью метаболического поражения костной ткани.

тем титровали раствором 0.1 M. NaOH.

Препараты [⁴⁴Sc]Sc-ОБЭФ и [⁴⁴Sc]Sc-ацетат

Для оценки констант устойчивости комплек-

вводили животным через хвостовую вену в объе-

са со скандием проведено обратное титрование

ме 0.1 мл (~150 кБк на животное, 3 животных на

раствора оксабис(этиленнитрило)тетра(метилен-

препарат). Через 120 мин после введения препа-

фосфоновой кислоты) и смеси растворов ОБЭФ

рата животных умерщвляли методом частичной

и скандия хлорида в диапазоне pH 11.5-2.3 0.1 М.

декапитации (под наркозом), после чего отбирали

раствором HClO₄. Для этого из навески ОБЭФ го-

пробы крови, а также извлекали органы и ткани

товили 50 мМ. раствор натриевой соли (ОБЭФ-

для исследования. Отобранные органы и тканы

NaOH, 1:8), 1 мл полученного раствора помещали

промывали физиологическим раствором, взвеши-

в 48 мл 0.1 М. раствора NaClO₄, затем к этому рас-

вали и проводили прямую радиометрию с исполь-

твору добавляли 1 мл 50 мМ. раствора ScCl₃.

зованием автоматического γ-счетчика Wizard 2480

Титрование проводили в термостатируе-

(PerkinElmer, США). Накопление активности вы-

мой ячейке при 25°С в инертной атмосфере.

ражали в процентах от активности введенной дозы

Измерения pH проводили на приборе Sartorius

(А_ID), отнесенных к массе органа/ткани (%A_ID/г).

PP-20-P11-pHметр/кондуктометр профессиональ-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ный, который перед каждой серией измерений

калибровали по четырем стандартным буферным

Работа выполнена при частичной финансовой

растворам (калия тетраоксалат, 50 ммоль/кг, pH

поддержке Российского фонда фундаментальных

1.68; калия гидрофталат, 50 ммоль/кг, pH 4.01; на-

исследований (проект № 19-03-00262).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

257

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

17.

Кодина Г.Е., Малышева А.О., Клементьева О.Е. //

Изв. АН. Сер. хим. 2016. № 2. С. 350; Kodina G.E.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Malysheva A.O., Klement’eva O.E. // Russ. Chem. Bull.

интересов.

2016. Vol. 65. N 2. P. 350. doi 10.1007/s11172-016-

1308-0

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

18.

Harris W.R., Yang B., Abdollahi S., Hamada Y. // J. In-

Zheng Y., Zhou H., Dunstan C.R., Sutherland R.L.,

org. Biochem. 1999. Vol. 76. N 3-4. P. 231. doi 10.1016/

Seibel M.J. // J. Bone Oncol. 2013. Vol. 2. N 1. P. 47.

S0162-0134(99)00150-6

doi10.1016/J.JBO.2012.11.002

19.

Harris W.R., Chen Y., Wein K. // Inorg. Chem. 1994.

Wood S., Salawu A., Kroening H., D’Oronzo S., Brown J.

Vol. 33. N 22. P. 4991. doi 10.1021/ic00100a024

In: Encyclopedia of Endocrine Diseases. Elsevier, 2019.

20.

Li H., Sadler P.J., Sun H. // Eur. J. Biochem. 1996.

Vol. 4. P. 310. doi 10.1016/B978-0-12-801238-3.64945-0

Vol. 242. N 2. P. 387. doi 10.1111/j.1432-

Gdowski A.S., Ranjan A., Vishwanatha J.K. // J. Exp.

1033.1996.0387r.x

Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 36. N 1. P. 1. doi 10.1186/

21.

Коневская Н.Д., Климова Т.П., Лазукова Л.Б., Ба-

s13046-017-0578-1

бушкина Т.А., Кодина Г.Е., Медведева Е.И., Рудоми-

Macedo F., Ladeira K., Pinho F., Saraiva N., Bonito N.,

но М.В., Чурилина Н.В. // Коорд. хим. 1985. Т. 11.

Pinto L., Gonçalves F. // Oncol. Rev. 2017. Vol. 11.

№ 11. С. 1509.

N 1. P. 321. doi 10.4081/oncol.2017.321

22.

Кодина Г.Е., Громова Н.П., Тронова И.Н., Ин-

Hensel J., Thalmann G.N. // Urology. 2016. Vol. 92.

кин А.А., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В. Пат. 2162714

P. 6. doi 10.1016/j.urology.2015.12.039

(2006). РФ

Rheinstein P.H., Akbari B. // Am. Fam. Physician. 1998.

23.

Каталог радиофармацевтических препаратов. http://

Vol. 57. N 11. P. 2865.

karpovipc.ru/index.php/katalogrfp 16.04.2020

Kim E.E. // J. Nucl. Med. 2008. Vol. 49. N 6. P. 1028.

24.

Солодянникова О.И., Даниленко В.В., Сукач Г.Г.,

doi 10.2967/jnumed.108.050393

Саган Д.Л., Трацевский В.В. // Укр. радіол. ж. 2014.

Кодина Г.Е., Кулаков В.Н., Шейно И.Н. // Радиаци-

Т. 22. № 3. С. 109.

онная медицина. 2014. Т. 10. № 4. С. 849.

25.

Цыб А.Ф., Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Каря-

Mishiro K., Hanaoka H., Yamaguchi A., Ogawa K. //

кин О.Б., Бирюков В.А., Медведев В.Н., Смирно-

Coord. Chem. Rev. 2019. Vol. 383. P. 104. doi 10.1016/j.

ва И.А., Воробьева С.Л. // Сиб. онкол. ж. 2006. Т. 3.

ccr.2018.12.005

№ 19. С. 8.

10.

Amoroso A.J., Fallis I.A., Pope S.J.A. // Coord.

26.

Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Смирнова И.А. //

Chem. Rev. 2017. Vol. 340. P. 198. doi 10.1016/j.

Медицинские науки. Клиническая медицина. 2007.

ccr.2017.01.010

Т. 2. С. 13.

11.

Lange R., ter Heine R., Knapp R. (FF), de Klerk J.M.H.,

27.

Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Пекши-

Bloemendal H.J., Hendrikse N.H. // Bone. 2016. Vol. 91.

на Т.В. // Научно-практическая ревматология. 2000.

P. 159. doi 10.1016/j.bone.2016.08.002

№ 2. С. 79.

12.

Sohaib M., Ahmad M., Jehangir M., Perveen A. // Can-

28.

Распулова Н.В., Арыбжанов Д.Т., Любшин В.И.,

cer Biother. Radiopharm. 2011. Vol. 26. N 2. P. 159. doi

Каррэр Р., Бартл А., Шимон В., Крылов В.В., Ход-

10.1089/cbr.2010.0846

жибеков М.Х. // Креативная хирургия и онкология.

13.

Chakraborty S., Das T., Unni P.R., Sarma H.D.,

2014. № 1-2. С. 32. doi 10.24060/2076-3093-2014-0-

Samuel G., Banerjee S., Venkatesh M., Ramamoorthy

1-2-32-38

N., Pillai M.R.A. // Nucl. Med. Commun. 2002. Vol. 23.

N 1. P. 67. doi 10.1097/00006231-200201000-00011

29.

Елишев В.Г., Синельников М.М. // Акад. ж. западной

14.

Chakraborty S., Balogh L., Das T., Polyák A., Andócs G.,

Сибири. 2016. Т. 12. № 4. С. 46.

Máthé D., Király R., Thuróczy J., Chaudhari P.,

30.

Coenen H.H., Ermert J. // Nucl. Med. Biol. 2020. doi

Jánoki G., Jánoki G., Banerjee S., Pillai M.R.A. // Curr.

10.1016/j.nucmedbio.2020.07.003.

Radiopharm. 2015. Vol. 9. N 1. P. 64. doi 10.2174/187

31.

LnHB. Nuclear data. http://www.lnhb.fr/nuclear-data/

4471008666150312164255

nuclear-data-table/ 23.10.2020.

15.

Sepini L., Jansen D., Jarvis N., Zeevaart J.R. // Poly-

32.

Carzaniga T.S., Braccini S. // Appl. Radiat. Isot. 2019.

hedron. 2016. Vol. 106. P. 101. doi 10.1016/j.po-

Vol. 143. P. 18. doi 10.1016/j.apradiso.2018.10.015

ly.2015.12.044

33.

Huclier-Markai S., Alliot C., Kerdjoudj R., Mougin-

16.

Kálmán F.K., Király R., Brücher E. // Eur. J. Inorg.

Degraef M., Chouin N., Haddad F. // Cancer Biother.

Chem. 2008. Vol. 2008. N 30. P. 4719. doi 10.1002/

Radiopharm. 2018. Vol. 33. N 8. P. 316. doi 10.1089/

ejic.200800582

cbr.2018.2485

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

258

МИТРОФАНОВ и др.

34.

Sitarz M., Szkliniarz K., Jastrzębski J., Choiński J.,

47.

Harris W.R., Martell A.E. // Inorg. Chem. 1976. Vol. 15.

Guertin A., Haddad F., Jakubowski A., Kapinos K.,

N 3. P. 713. doi 10.1021/ic50157a044

Kisieliński M., Majkowska A., Nigron E., Rostampour M.,

48.

Tuck D.G. // Pure Appl. Chem. 1983. Vol. 55. N 9.

Stolarz A., Trzcińska A., Walczak R., Wojtkowska J.,

P. 1477. doi 10.1351/pac198355091477

Zipper W., Bilewicz A. // Appl. Radiat. Isot. 2018.

49.

Anderegg G. Critical Survey of Stability Constants of

Vol. 142. P. 104. doi 10.1016/j.apradiso.2018.09.025

EDTA Complexes. Oxford: Pergamon Press, 1977. P. 1.

35.

Filosofov D. V., Loktionova N.S., Rösch F. // Radiochim.

doi 10.1016/B978-0-08-022009-3.50004-0

Acta. 2010. Vol. 98. N 3. P. 149. doi 10.1524/

50.

Цебрикова Г.С., Баулин В.Е., Калашникова И.П.,

ract.2010.1701

Рагулин В.В., Завельский В.О., Кодина Г.Е., Цивад-

36.

Radchenko V., Meyer C.A.L., Engle J.W., Naranjo C.M.,

зе А.Ю. // ЖOX. 2016. Т. 86. Вып. 3. С. 499; Tsebriko-

Unc G.A., Mastren T., Brugh M., Birnbaum E.R.,

va G.S., Baulin V.E., Kalashnikova I.P., Ragulin V.V.,

John K.D., Nortier F.M., Fassbender M.E. // J.

Zavel’skii V.O., Kodina G.E., Tsivadze A.Yu. // Russ.

Chromatogr. A. 2016. Vol. 1477. P. 39. doi 10.1016/j.

J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 3. P. 639. doi 10.1134/

chroma.2016.11.047

S107036321603021X

37.

Kostelnik T.I., Orvig C.: review-article // Chem.

51.

Luo S.Z., Pu M.F., Quao J., Liu Z.L., Zhang C.Y.,

Rev. Am. Chem. Soc. 2019. Vol. 119. N 2. P. 902.

Zhao P.J., Fu Y.B., Deng H.F. // J. Radioanal. Nucl.

doi10.1021/acs.chemrev.8b00294

Chem. Artic. 1992. Vol. 160. N 2. P. 443. doi 10.1007/

38.

Mikolajczak R., van der Meulen N.P., Lapi S.E. // J.

BF02037119

Label. Compd. Radiopharm. 2019. Vol. 62. N 10. P. 615.

52.

Louw W.K.A., Dormehl I.C., Van Rensburg A.J., Hugo N.,

doi10.1002/jlcr.3770

Alberts A.S., Forsyth O.E., Beverley G., Sweetlove M.A.,

39.

Левин В.И., Яковлев В.Г., Кодина Г.Е., Медведе-

Marais J., Lötter M.G., Van Aswegen A. // Nucl. Med.

ва Е.И., Смолин М.Д. // ЖHX. 1981. Т. 26. № 5.

Biol. 1996. Vol. 23. N 8. P. 935. doi 10.1016/S0969-

С. 1180.

8051(96)00117-5

40.

Тихонова Л.И. // ЖHX. 1969. Т. 14. № 9. С. 2368.

53.

Turner J.H., Martindale A.A., Sorby P., Hethering-

41.

Solov’ev V.P. The CHEMEQUI program for compu-

ton E.L., Fleay R.F., Hoffman R.F., Claringbold P.G. //

tations of equilibrium constants and related quantities

Eur. J. Nucl. Med. 1989. Vol. 15. N 12. P. 784. doi

from experimental results of UV-Vis, IR and NMR

10.1007/BF00255498

spectroscopy, calorimetry, potentiometry and con-

54.

Alberts A.S., Smit B.J., Louw W.K.A., van Rensburg A.J.,

ductometry. http://vpsolovev.ru/programs/chemequi/

van Beek A., Kritzinger V., Nel J.S. // Radiother. On-

20.07.2020.

col. 1997. Vol. 43. N 2. P. 175. doi 10.1016/S0167-

42.

Solov’ev V.P., Tsivadze A.Y. // Prot. Met. Phys. Chem.

8140(97)01912-9

Surfaces. 2015. Vol. 51. N 1. P. 1. doi 10.1134/

55.

Majali M.A., Mathakar A.R., Shimpi H.H. // J. Ra-

S2070205115010153

dioanal. Nucl. Chem. 1999. Vol. 240. N 3. P. 845. doi

43.

Бек М. Химия равновесий реакций комплексо-

10.1007/BF02349861

образования. М.: Мир, 1973. 360 с.

56.

Greene M.W., Hillman M. // Int. J. Appl. Radiat.

44.

Россотти Ф., Россотти Х. Определение констант

Isot. 1967. Vol. 18. N 7. P. 540. doi 10.1016/0020-

устойчивости и других коснтант равновесия в

708X(67)90121-4

растворах. М.: Мир, 1965. 564 с.

57.

Walter R.I. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1958. Vol. 6. N 1.

45.

Ekberg C., Brown P.L. Hydrolysis of Metal Ions. Wein-

P. 58. doi 10.1016/0022-1902(58)80100-1

heim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2016.

58.

Palisaitis D., Love M., Zimmerman R., Radhakrishnan S.,

46.

Smith R.M., Martell A.E. // Sci. Total Environ. 1987.

Welsh R., Saw J., Renner S., Kells C., Schampaert E. //

Vol. 64. N 1-2. P. 125. doi 10.1016/0048-

Can. J. Cardiol. 2011. Vol. 27. N 6. P. 865. doi 10.1016/j.

9697(87)90127-6

cjca.2011.06.009

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021

КОМПЛЕКСООБР

АЗОВАНИЕ СКАНДИЯ

259

Complexation of Scandium

with Oxabis(ethylenenitrilo)tetramethylenephosphonic Acid

and Applicability of Its ⁴⁴Sc-Labelled Analogue

as Bone-Seeking Agent

Yu. A. Mitrofanov^a, A. A. Larenkova,b,*, and G. E. Kodina^a

^a Russian State Research Center “Burnasyan Federal Medical Biophysical Center” of the Federal Medical and Biological

Agency of Russia, Moscow, 123182 Russia

^bLomonosov Moscow State University, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: anton.larenkov@gmail.com

Received November 12, 2020; revised November 12, 2020; accepted November 22, 2020

The regularities of complexation of scandium with oxabis(ethylenenitrilo)tetramethylenephosphonic acid

(OBEP), which is actively used today in clinical practice for the synthesis of bone-seeking radiopharmaseuti-

cals, were studied using potentiometric titration and NMR spectroscopy. The stability constant of the complex

(lgβ₁₁₀ = 20.25 ± 0.74, 0.1 M NaClO₄, 25°C) and the pH range of effective binding of scandium to OBEP

(from 3 to 9) are comparable to those of similar lanthanide complexes. The possibility of effective synthesis

of [⁴⁴Sc]Sc-OBEP complexes without an isotopic carrier with radiochemical purity of at least 98% is shown.

Preliminary evaluation of the applicability of [⁴⁴Sc]Sc-OBEP complex as a bone-seeking radiopharmaceutical

for PET-visualization of metabolic skeletal lesions was performed. The accumulation of [⁴⁴Sc]Sc-OBEP in the

bone lesion is 3.0-3.5 times higher than that of intact bone.

Keywords: scandium-44, PET, [⁴⁴Sc]Sc-OBEP, bone-seeking radiopharmaceuticals, polyphosphonic acids,

Oxabifore, complexation

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 2 2021