ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 4, с. 539-543

УДК 547.859

СИНТЕЗ (Е)-5-АРИЛВИНИЛ-

7-МЕТИЛТЕТРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 12 февраля 2021 г.

После доработки 12 февраля 2021 г.

Принято к печати 24 февраля 2021 г.

Трехкомпонентная реакция тетразол-5-амина с ароматическими альдегидами и ацетилацетоном в от-

сутствие растворителя и катализатора при 150-160°С протекает с образованием (Е)-5-арилвинил-7-ме-

тилтетразоло[1,5-a]пиримидинов. В качестве побочного продукта реакции образуется 5,7-диметилтет-

разоло[1,5-a]пиримидин.

Ключевые слова: мультикомпонентные реакции, 5-аминотетразол, ацетилацетон, тетразоло[1,5-а]-

пиримидин

DOI: 10.31857/S0044460X21040077

Мультикомпонентные реакции широко исполь-

ли в реакцию ацетилацетон и обнаружили, что

зуются для синтеза органических соединений

реакция протекает иначе, чем изученные ранее.

[1-5] различной степени сложности с целью

При выдерживании эквимольных количеств сме-

дальнейшего исследования их биологической ак-

си ацетилацетона, ароматического альдегида и

тивности. К перспективным и малоизученным

тетразол-5-амина в отсутствие растворителя и

гетероциклическим соединениям, получаемым

катализатора при 150-160°С вместо ожидаемых

посредством мультикомпонентных реакций, отно-

7-арил-6-ацетил-5-метил-4,7-дигидротетразо-

сятся производные тетразоло[1,5-a]пиримидина

ло[1,5-a]пиримидинов 1 образуется смесь (Е)-5-

[6, 7]. Соединения данного ряда обладают проти-

арилвинил-7-метилтетразоло[1,5-a]пиримидинов

вомикробной [8], противоопухолевой [9], гипогли-

2a-д и 5,7-диметилтетразоло[1,5-a]пиримидина 3

кемической [10], противовирусной активностью [11].

в соотношении 6:1, по данным ЯМР ¹Н (схема 1).

Ранее были получены различные

7-арил-

Соединения 2а-д - желтые кристаллические

замещенные

4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пири-

вещества, плохо растворимые в этаноле, диокса-

мидин-(5)6-карбоксилаты с помощью трехком-

не, ацетонитриле, при нагревании хорошо раство-

понентной реакции тетразол-5-амина с арома-

римы в уксусной кислоте, нерастворимы в воде и

тическими альдегидами и 1,3-дикарбонильным

гексане.

соединением - эфиром ароил(гетероил)пировино-

В ИК спектрах соединений 2а-д и 3 присут-

градной или ацетоуксусной кислоты [12, 13]. Ре-

ствуют полосы поглощения средней интенсивно-

акцию проводили при нагревании смеси исходных

сти в области 1616-1624 см^-1, характерные для ва-

реагентов до 160°С в отсутствие растворителя и

лентных колебаний связей С=С и С=N. В спектрах

катализатора. В данных условиях реакция проте-

ЯМР ¹Н соединений 2а-д наблюдаются характер-

кала региоселективно с высокими выходами.

ные сигналы протонов метильной группы в виде

В продолжение исследований в качестве

синглета при 2.91-2.94 м. д., протона метиновой

1,3-дикарбонильного компонента мы включи-

группы гетероцикла в виде синглета при 7.69-

539

540

ГЕЙН и др.

Схема 1.

7.75 м. д., двух олефиновых протонов в виде ду-

Для подтверждения предполагаемой структу-

блетов при 7.30-7.57 и 8.02-8.28 м. д (J 16.0 Гц),

ры и установления пространственного строения

а также протонов ароматического кольца и связан-

соединений 2а-д были предприняты попытки по-

ных с ним групп.

лучить методом медленной кристаллизацией мо-

В масс-спектрах соединений 2в, г присутству-

нокристалл, однако пригодный для РСА образец

ют характерные пики молекулярных ионов с m/z

получить не удалось. При кристаллизации из ук-

304 [M - H]^- и 266 [M - H]^- соответственно.

сусной кислоты получен монокристалл соедине-

ния 3 (см. рисунок).

Соединение 3 - белое кристаллическое веще-

ство, хорошо растворимое в уксусной кислоте,

Соединение 3 кристаллизуется в центросимме-

хлороформе, ацетоне, плохо растворимое в этано-

тричной пространственной группе моноклинной

ле и нерастворимое в воде. В его спектре ЯМР ¹Н

сингонии. Бициклическая система тетразолопири-

присутствуют сигналы протонов двух метильных

мидина плоская в пределах 0.02 Å. Длины связей

групп в виде синглетов при 2.68 и 2.87 м. д., а так-

и валентные углы в молекуле принимают обычные

же сигнал метинового протона в виде мультиплета

значения, за исключением несколько искаженного

при 7.36 м. д.

угла C³C²C⁶ 127.9(2)°. Подобное отклонение ва-

лентного угла от 120°, приводящее к смещению

метильной группы C⁶H₃ в сторону тетразольного

С⁶

цикла, характерно и для других алкилзамещенных

тетразолопиримидинов [14, 15].

С³

При проведении трехкомпонентной реакции в

N³

N²

более мягких условиях в присутствии натрия ги-

дросульфата в метаноле по ранее описанной мето-

С⁴

дике [16] был выделен только 5,6-диметилтетразо-

N⁴

ло[1,5-a]пиримидин 3, который образуется также

С⁵

при непосредственном сплавлении 5-аминотеразо-

С¹

ла с ацетилацетоном (схема 2).

N⁵

По-видимому, в реакции между ацетилацето-

Общий вид молекулы соединения 3 в кристалле.

ном, ароматическим альдегидом и тетеразол-5-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 4 2021

СИНТЕЗ (Е)-5-АРИЛВИНИЛ-7-МЕТИЛТЕТР

АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

541

Схема 2.

Схема 3.

амином на первой стадии происходит присоеди-

TQD). Элементный анализ проводили на приборе

нение тетеразол-5-амина к ацетилацетону с по-

Perkin Elmer 2400. Температуры плавления изме-

следующей циклизацией и образованием проме-

ряли на приборе Melting Point M-565.

жуточного соединения 3 (схема 3). Соединение 3

Рентгеноструктурный анализ соединения

имеет в своей структуре реакционноспособную

выполняли на дифрактометре Xcalibur Ruby с

метильную группу, и при ее взаимодействии с аро-

ССD-детектором по стандартной методике [MoK_α-

матическим альдегидом происходит конденсация

излучение, 295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°].

с образованием (Е)-5-(2-арилэтенил)-7-метилте-

Поглощение учтено эмпирически с использовани-

тразоло[1,5-a]пиримидинов

2а-д. Стереоселек-

ем алгоритма SCALE3 ABSPACK [17]. Сингония

тивность реакции обусловлена большей устойчи-

кристалла (C₆H₇N₅, M 149.17) моноклинная, про-

востью E-изомеров по сравнению с Z-изомерами.

странственная группа P2₁/c, a 8.064(3), b 12.456(6),

Низкий выход (5-22%) соединений 2, вероятно,

c 7.074(3) Å; β 91.03(4)°, V 710.4(5) Å³, Z 4, d_выч

связан с протеканием в данных условиях побоч-

1.395 г/см³; μ 0.096 мм^-1. Структура расшифрована

ных реакций.

с помощью программы SHELXS [18] и уточнена

Таким образом, использование ацетилацетона

полноматричным МНК по F²в анизотропном при-

в трехкомпонентной реакции со смесью аромати-

ближении для всех неводородных атомов с исполь-

ческого альдегида и тетеразол-5-амина приводит

зованием программы SHELXL [19] с графическим

к образованию (Е)-5-(2-арилэтенил)-7-метилтет-

интерфейсом OLEX2 [20]. При уточнении атомов

разоло[1,5-a]пиримидинов и 5,7-диметилтетразо-

водорода использована модель наездника. Оконча-

ло[1,5-a]пиримидина.

тельные параметры уточнения: R₁ 0.0550 [для 1052

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

отражений с I > 2σ(I)], wR₂ 0.1766 (для всех 1670

независимых отражений), S 1.026. Результаты РСА

ИК спектры снимали на ИК Фурье-спектроме-

зарегистрированы в Кембриджском центре кри-

тре ФСМ 1202 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР

сталлографических данных под номером CCDC

¹Н записывали на спектрометре Bruker AVANCE

2058640 и могут быть запрошены по адресу www.

III HD 400 в ДМСО-d₆, внутренний стандарт -

ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif

ТМС. Масс-спектры регистрировали на приборе

Waters ACQUITY UPLC I-Class методом ультра-

(E)-7-Mетил-5-[(2-хлорфенил)винил]тетра-

ВЭЖХ-МС (колонка Acquity UPLC BEH C18 1.7

золо[1,5-а]пиримидин

(2a). Смесь

0.01 моль

мкм, подвижные фазы - ацетонитрил-вода, ско-

(1 мл) ацетилацетона, 0.01 (1.1 мл) моль 2-хлор-

рость потока - 0.6 мл/мин, масс-детектор Xevo

бензальдегида, 0.01 моль

(1.03 г) моногидрата

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 4 2021

542

ГЕЙН и др.

тетразол-5-амина выдерживали при

150-160°С

2912 (С_Alk-H), 1612 (С=С), 1377 (Ar). Спектр ЯМР

до прекращения выделения газа. Образовавшую-

¹Н, δ, м. д.: 2.91 с (3Н, СН₃), 3.84 c (3H, CH₃O),

ся массу охлаждали до комнатной температуры,

3.87 с (3Н, СН₃О), 7.06-7.44 м (3Н_Ar), 7.36 д (1Н,

обрабатывали этанолом. Выпавшие кристаллы

CH_A=CH_B, J = 16.0 Гц), 8.02 д (1Н, СН_А=СН_В,

отфильтровывали, перекристаллизовывали из

J = 16.0 Гц). Найдено, %: С 60.48; Н 5.64; N 23.51.

уксусной кислоты. Выход 0.33 г (12%), т. пл. 192-

C₁₅H₁₅N₅O₂. Вычислено, %: С 60.54; Н 5.61; N

194°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^–1: 2954 (С_Alk-H),

23.54. M 297.12

1616 (С=С), 1462 (Ar). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

5,7-Диметилтетразоло[1,5-a]пиримидин 3. а.

2.92 с (3Н, СН₃), 7.45-8.02 м (4Н_Ar), 7.52 д (1Н,

Смесь 0.01 моль (1 мл) ацетилацетона, 0.01 моль

CH_A=CH_B, J 16.0 Гц), 7.72 с (1Н, С⁶Н) 8.28 д (1Н,

(1.03 г) моногидрата тетразол-5-амина выдержи-

СН_А=СН_В, J 16.0 Гц). Найдено, %: С 57.44; Н 3.66;

вали 2 мин при 150-160°С до затвердевания реак-

N 25.68. C₁₃H₁₀ClN₅. Вычислено, %: С 57.42; Н

ционной массы. Остаток охлаждали до комнатной

3.68; N 25.76. M 256.04.

температуры, обрабатывали этанолом. Выпавшие

Соединения 2б-д получали аналогично.

кристаллы отфильтровывали, перекристаллизовы-

(E)-7-Mетил-5-[(4-хлорфенил)винил]тетра-

вали из этанола. Выход 80%.

золо[1,5-а]пиримидин (2б). Выход 0.42 г (15%),

б. К раствору 0.01 моль (1 мл) ацетилацетона,

т. пл. 216-218°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^–1: 2932

0.01 моль (1.1 мл) 2-хлорбензальдегида, 0.01 моль

(С_Alk-H), 1624 (С=С), 1462 (Ar). Спектр ЯМР ¹Н,

(1.03 г) моногидрата тетразол-5-амина в 15 мл ме-

δ, м. д.: 2.93 с (3Н, СН₃), 7.48 д (1Н, CH_A=CH_B,

танола добавляли 0.001 моль (0.12 г) NaHSO₄. По-

J = 16.0 Гц), 7.55 с (2Н_Ar), 7.84 д (2Н_Ar), 8.07 с (1Н,

лученную смесь кипятили 2 ч. Выпавшие кристал-

СН_А=СН_В, J = 16.0 Гц). Найдено, %: С 57.51; Н

лы отфильтровывали, промывали водой, сушили

3.62; N 25.74. C₁₃H₁₀ClN₅. Вычислено, %: С 57.42;

при комнатной температуре и перекристаллизо-

Н 3.68; N 25.76. M 256.04

вывали из этанола. Выход 77%, т. пл. 150-152°С

(E)-5-[(2,4-Дихлорфенил)винил]-7-метилтет-

(EtOH). ИК спектр, ν, см^–1: 1624 (C=C), 1531

разоло[1,5-а]пиримидин (2в). Выход 0.67 г (22%),

(C=N), 1377 (C-СН₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.68

т. пл. 200-202°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^–1: 2924

и 2.87 с (6Н, СН₃), 7.36 м (1Н, CH). Найдено, %: С

(С_Alk-H), 1620 (С=С), 1462 (Ar). Спектр ЯМР ¹Н,

48.25; Н 4.71; N 46.89. C₆H₇N₅. Вычислено, %: С

δ, м. д.: 2.94 с (3Н, СН₃), 7.57 д (1Н, CH_A=CH_B, J =

48.27; Н 4.69; N 46.93. M 149.07.

16.0 Гц), 7.58 д (1Н_Ar, J 2.2 Гц), 7.77 д (1Н_Ar, J

2.2 Гц), 8.07 д (1Н_Ar, J 8.4 Гц), 8.24 д (1Н, СН_А=СН_В,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

J = 16.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 304 (100)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

[M - H]^-. Найдено, %: С 50.98; Н 2.87; N 22.84.

интересов.

C₁₃H₉Cl₂N₅. Вычислено, %: С 50.96; Н 2.94; N

22.86. М 305.02.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(E)-7-Mетил-5-[(4-метоксифенил)винил]тет-

1. Миронов М.А. // Рос. хим. ж. 2009. Т. 53. Вып. 5.

разоло[1,5-а]пиримидин (2г). Выход 0.15 г (6%),

С. 116.

т. пл. 204-206°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^–1: 2916

2. Ruijter E., Orru R.V.A. // Drug Discov Today Technol.

(С_Alk-H), 1624 (С=С), 1462 (Ar). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

2013. Vol. 10. P. e15. doi 10.1016/j.ddtec.2012.10.012

м. д.: 2.91 с (3Н, СН₃), 3.81 c (3H, CH₃O), 7.05-7.76

3. Cioc R.C., Ruijter E., Orru R.V.A. // Green Chem. 2014.

Vol. 16. P. 2958. doi 10.1039/C4GC00013G

м (4Н_Ar), 7.30 д (1Н, CH_A=CH_B, J = 16.0 Гц), 8.04

4. Malinakova H.C. // Rep Org Chem. Vol. 5. 2015. P. 75.

д (1Н, СН_А=СН_В, J = 16.0 Гц). Масс-спектр, m/z

doi 10.2147/ROC.S65115

(I_отн, %): 266 (95) [M - H]^-. Найдено, %: С 62.96; Н

5. Heravi M.M., Zadsirjan V., Dehghani M., Ahmadi T. //

4.79; N 26.28. C₁₄H₁₃N₅O. Вычислено, %: С 62.85;

Tetrahedron. 2018. Vol. 74. P. 3391. doi 10.1016/j.

Н 4.86; N 26.29. M 267.11

tet.2018.04.076

(E)-5-[(3,4-Диметоксифенил)винил]-7-ме-

6. Neochoritis С.G., Zhao T., Dömling A. // Chem.

тилтетразоло[1,5-а]пиримидин (2д). Выход 0.13

Rev. 2019. Vol. 119. P. 1970. doi 10.1021/acs.

г (5%), т. пл. 198-200°С (AcOH). ИК спектр, ν, см^–1:

chemrev.8b00564

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 4 2021

СИНТЕЗ (Е)-5-АРИЛВИНИЛ-7-МЕТИЛТЕТР

АЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

543

Dolzhenko A.V. // Heterocycles. 2017. Vol. 94. N 10.

13. Гейн В.Л., Замараева Т.М. // ЖОХ. 2016. Т. 86.

P. 1819. doi 10.3987/REV-17-867

Вып. 1. С. 160; Gein V.L., Zamaraeva T.M. // Russ.

Scapin E., Frizzo C.P., Rodrigues L.V., Zimmer G.C.,

J. Gen. Chem. Vol. 86. N 1. P. 196. doi 10.1134/

Vaucher R.A., Sagrillo M.R., Giongo J.L., Afonso C.A.M.,

S1070363216010321

14. Russ T., Bats J.W., Ried W. // CSD Commun. (Private

Rijo, P., Zanatta N.B. / Med. Chem. Res. 2017. Vol. 26.

P. 640. doi 10.1007/s00044-017-1783-3

Communication). 1992. CSD 54666.

15. Scapin E., Salbego P.R.S., Bender C.R., Meyer A.R.,

Dougherty A., Guo H., Westby G., Liu Y., Simsek E.,

Pagliari A.B., Orlando T., Zimmer G.C., Frizzo C.P.,

Guo J., Mehta A., Norton P., Gu B., Block T., Cuconati A. //

Bonacorso H.G., Zanatta N., Martins M.A.P. // Beilstein

Antimicrob. Agents Chemother. 2007. Vol. 51. P. 4427.

J. Org. Chem. 2017. Vol. 13. P. 2396. doi 10.3762/

doi 10.1128/AAC.00541-07

bjoc.13.237

10.

Popova E.A., Protas A.V., Trifonov R.E. // Anticancer

16. Гейн В.Л., Горгопина Е.В., Замараева Т.М., Дми-

Agents Med. Chem. 2017. Vol. 17. P. 1856. doi

триев М.В. // ЖОрХ. 2017. Т. 53. Вып. 11. С. 1639;

10.2174/1871520617666170327143148

Gein V.L., Gorgopina E.V., Zamaraeva T.M., Dmitri-

11.

Гейн В.Л., Замараева Т.М., Мишунин В.В., Коте-

ev M.V. // Russ. J. Org. Chem. 2017. Vol. 53. N 11.

гов В.П. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 2. С. 258; Gein V.L.,

P. 1675. doi 10.1134/S1070428017110100

Zamaraeva T.M., Mishunin V.V., Kotegov V.P. // Russ.

17. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33.

J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 2. P. 286. doi 10.1134/

18. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

S1070363216020134

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

12.

Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П., Розо-

19. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

ва Е.А. // ЖОрХ. 2003. Т. 39. Вып. 5. С. 797;

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Gein V.L., Gein L.F., Tsyplyakova E.P., Rozova E.A. //

20. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

Russ. J. Org. Chem. 2003. Vol. 39. N 5. P. 753. doi

ward J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009.

10.1023/A:1026002522354

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

Synthesis of (E)- 5-Arylvinyl-7-methyl-

tetrazolo[1,5-a]pyrimidines

V. L. Geina,*, A. N. Prudnikova^a, A. A. Kurbatova^a, and M. V. Dmitriev^b

^aPerm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^bPerm State National Research University, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received February 12, 2021; revised February 12, 2021; accepted February 24, 2021

A three-component reaction of 5-aminotetrazole with aromatic aldehydes and acetylacetone under solvent- and

catalyst-free conditions at a temperature of 150-160°С proceeds with the formation of (E)-5-arylvinyl-7-meth-

yltetrazolo[1,5-a]pyrimidines. 5,7-Dimethyltetrazolo[1,5-a]pyrimidine is formed as a side-product of the

reaction.

Keywords: multicomponent reactions, 5-aminotetrazole, acetylacetone, tetrazolo[1,5-a]pyrimidine

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 4 2021