ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 5, с. 816-820

КРАТКИЕ

СООБЩЕНИЯ

УДК 547.46.052.2

СИНТЕЗ 4-АРИЛ-6-ОКСО-5-ЦИАНО-

1,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И

ИХ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ В РЕАКЦИИ МЕТИЛОВЫХ

ЭФИРОВ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ С

МАЛОНОНИТРИЛОМ И ЦИАНОАЦЕТАМИДОМ

Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова, Московский пр. 15, Чебоксары, 428015 Россия

*e-mail: marsikprovisor@mail.ru

Поступило в Редакцию 2 апреля 2021 г.

После доработки 2 апреля 2021 г.

Принято к печати 10 апреля 2021 г.

Взаимодействием метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с малононитрилом и цианоацетами-

дом получены метил 4-арил-6-оксо-5-циано-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилаты и 4-арил-6-оксо-5-ци-

ано-1,6-дигидропиридин-2-карбоновые кислоты соотвественно.

Ключевые слова: пирид-2-он-3-карбонитрилы, малононитрил, цианоацетамид, ацилпировиноградные

кислоты, пиридин-2-карбоновые кислоты

DOI: 10.31857/S0044460X2105019X

Производные пирид-2-он-3-карбонитрила яв-

связана с ингибированием ряда белков и фермен-

ляются перспективными соединениями для раз-

тов - протеинкиназы Pim-1 [10], фарнезилтрасфе-

работки новых лекарственных препаратов. В на-

разы [11], P-гликопротеина [12]. В данном ряду

стоящее время получены представители данного

применяются также аналоги алкалоида клещеви-

класса с различной биологической активностью.

ны - рицина, обладающие противоопухолевым

действием [13, 14].

Большую группу составляют ингибиторы

фосфодиэстеразы, обладающие положительным

Некоторые пирид-2-он-3-карбонитрилы обла-

инотропным, сосудорасширяющим эффектом и

дают противовирусным [15], противо-судорожным

применяемые при лечении сердечно-сосудистых

[16] действием, а также являются XLR-модулято-

заболеваний. Наиболее известными из них явля-

рами и применяются для коррекции липидного об-

ются Милринон [1], Олпринон [2, 3], Сатеринон

мена [17, 18].

[4], а также их аналоги [5-8] (схема 1).

С целью оптимизации методов синтеза соеди-

Имеются экспериментальные данные о том, что

нений такого типа нами была изучена реакция ме-

пирид-2-он-3-карбонитрилы являются регулятора-

тиловых эфиров ацилпировиноградных кислот 1 с

ми апоптоза клеток [9] - процесса программиру-

малононитрилом и цианоацетамидом (схема 2). Ре-

емой клеточной гибели - и могут применяться в

акция протекает в мягких условиях (этанол, 40°С)

химиотерапии онкологических заболеваний. Ан-

в присутствии триэтиламина и приводит к образо-

типролиферативная активность в данном случае

ванию соответствующих 4-арил-6-оксо-1,6-диги-

816

СИНТЕЗ 4-АРИЛ-6-ОКСО-5-ЦИАНО-1,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

817

Схема 1.

N O

Милринон

Олпринон

Сатеринон

Рицин

Схема 2.

дропиридин-2-карбоновых кислот 4а-г и их мети-

дропиридин-2-карбоновых кислот и их метиловых

ловых эфиров 3а-г с выходами 52-75%.

эфиров на основе производных ацилпировино-

градных кислот.

Установлено, что при взаимодействии метило-

вых эфиров ацилпировиноградных кислот 1а-г с

Общая методика получения соединений 3,

цианоацетамидом 2б протекает гидролиз сложно-

4. К раствору 1 ммоль соответствующего метило-

эфирной группы с образованием соответствую-

вого эфира ацилпировиноградной кислоты в 2 мл

щих кислот 4а-г.

этанола (при необходимости нагретого до 40°C

Строение соединений 3, 4 установлено метода-

для растворения) при постоянном перемешива-

ми ЯМР ¹H, ¹³C, ИК спектроскопии и масс-спек-

нии добавляли раствор 1.1 ммоль малононитри-

трометрии. В ИК спектрах полученных соеди-

ла (цианоацетамида) в 3 мл этанола и 1-2 капли

нений присутствуют полосы поглощения связей

триэтиламина. Полученную смесь перемешивали

N-H (3358-3453 см^-1), О-Н (3295-3322 см^-1), С=О

при температуре 40-45°C в течение 3-5 ч, затем

(1714-1742 см^-1), С=С (1533-1666 см^-1), сопря-

охлаждали до 5-10°C и выдерживали 12 ч. Обра-

женных CN-групп (2216-2229 см^-1). В спектрах

зовавшийся осадок отфильтровывали, промывали

ЯМР ¹H сигналы протонов NH регистрируются

холодным этанолом, при необходимости перекри-

при 6.74-6.93 м. д. Сигналы групп COOСН₃ в спек-

сталлизовывали из спирта.

трах соединений 3а-г и групп СООН в спектрах

Метил-4-(3-метоксифенил)-6-оксо-5-циа-

соединений 4а-г наблюдаются в области 3.95-3.96

но-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат (3a). Вы-

и 13.01-13.22 м. д. соответственно. Спектры ЯМР

ход 52%, т. пл. 155-157°C (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

¹³С соединений 3 и 4 характеризуются наличием

3453 ш (NH), 2226 с (C≡N), 1736 ш (C=O), 1619,

сигналов атомов углерода цианогрупп в области

1597, 1578 ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.58

113.4-114.9 м. д. и сигналами групп С=О в области

д (1Н, СН, J_HH8.1 Гц), 7.50 с (1Н, СН), 7.48 д (1Н,

150.7-163.5 м. д.

СН, J_HH 2.4 Гц), 7.46 с (1Н, СН), 7.20 д. д (1Н, СН,

Таким образом, нами разработан препаратив-

J_HH 8.1, 2.4 Гц), 6.85 с (1Н, NH), 3.96 с (3Н, ОСН₃),

ный метод получения 6-оксо-5-циано-1,6-диги-

3.84 с (3Н, ОСН₃). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 163.3

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 5 2021

818

МАРЬЯСОВ и др.

(C⁴), 159.9 (C^3ʹ), 158.5 (COO), 150.8 (C⁶O), 131.1

Вычислено, %: C 67.16; H 4.51; N 10.44.

(С^1ʹ), 130.7 (С^5ʹ), 119.7 (С^6ʹ, C²), 113.4 (СN), 111.4

4-(3-Метоксифенил)-6-оксо-5-циано-1,6-ди-

(C⁵, C^4ʹ), 101.3 (C³), 99.0 (C^2ʹ), 55.6 (OCH₃), 53.9

гидропиридин-2-карбоновая кислота (4a). Вы-

(OCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 284(100) [M]⁺.

ход 63%, т. пл. 214-216°C (EtOH). ИК спектр, ν,

Найдено, %: C 63.55; H 4.42; N 9.61. C₁₅H₁₂N₂О₄.

см^-1: 3401 ш (NH), 3322 ш (ОH), 2220 с (C≡N),

Вычислено, %: C 63.38; H 4.26; N 9.85.

1726, ш (C=O), 1656, 1647, 1600, ср (C=С). Спектр

Метил-4-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-5-ци-

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 13.16 (1Н, ОН), 7.46 д (1Н, СН,

ано-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат

(3б).

J_HH2.4 Гц), 7.44 с (1Н, СН), 7.42 с (1Н, СН), 7.42

Выход 58%, т. пл. 207-209°C (EtOH). ИК спектр,

с (1Н, СН), 7.42 д (1Н, СН, J_HH8.9 Гц), 7.13 д. д

ν, см^-1: 3358 ш (NH), 2229 с (C≡N), 1742, 1717 с

(1Н, СН, J_HH 8.9, 2.4 Гц), 6.82 (1H, NH), 3.83 с

(C=O), 1644, 1603, 1576 ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H,

(3Н, ОСН₃). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 163.3 (C⁴),

δ, м. д.: 7.37 с (1Н, СН), 7.33 с (1Н, СН), 7.24 с

162.9 (COO), 162.3 (C⁶O), 159.6 (C^3ʹ), 130.3 (C^1ʹ,

(1Н, СН), 7.11 с (1Н, СН), 6.76 с (1Н, NH), 3.96 с

C^5ʹ), 120.0 (C^6ʹ, C²), 117.8 (C³, C⁵), 114.7 (CN), 112.6

(3Н, ОСН₃), 3.82 с (3Н, ОСН₃), 3.76 с (3Н, ОСН₃).

(C^2ʹ), 112.5 (C4ʹ), 55.5 (OCH3). Масс-спектр, m/z

Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 162.7 (C⁴), 158.9 (COO),

(I_отн, %): 270 (100) [M]⁺. Найдено, %: C 62.47; H

153.3 (C⁶O), 150.8 (C^3ʹ), 148.9 (C^4ʹ), 122.2 (С^1ʹ),

3.96; N 10.05. C₁₄H₁₀N₂О₄. Вычислено, %: C 62.22;

121.4 (C²), 120.3 (С^6ʹ), 113.8 (СN), 111.8 (C⁵), 110.6

H 3.73; N 10.37.

(C³), 109.6 (C^2ʹ), 109.1 (C^5ʹ), 56.0 [(OCH₃)₂], 52.7

4-(3,4-Диметоксифенил)-6-оксо-5-циа-

(OCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 314 (100) [M]⁺.

но-1,6-дигидропиридин-2-карбоновая кисло-

Найдено, %: C 61.45; H 4.74; N 8.60. C₁₆H₁₄N₂О₅.

та (4б). Выход 61%, т. пл. 220-222°C (EtOH). ИК

Вычислено, %: C 61.14; H 4.49; N 8.91.

спектр, ν, см^-1: 3389 ш (NH), 3314 ш (ОH), 2223 с

Метил-4-(4-бромфенил)-6-оксо-5-циано-

(C≡N), 1736, 1714 ш (C=O), 1660, 1600, 1571, ср

1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат (3в). Выход

(C=С). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 13.02 (1Н, ОН),

75%, т. пл. 223-225°C (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

7.51 с (1Н, СН), 7.48 с (1Н, СН), 7.10 д (1Н, СН, J_HH

3428 ш (NH), 2224 с (C≡N), 1716 ш (C=O), 1648,

4.8 Гц), 7.08 д (1Н, СН, J_HH 4.8 Гц), 6.76 (1H, NH),

1603, 1559 ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.94

3.85 с (3Н, ОСН₃), 3.83 с (3Н, ОСН₃). Спектр ЯМР

д (2Н, СН, J_HH 8.9 Гц), 7.77 д (2Н, СН, J_HH8.9 Гц),

¹³C, δ_C, м. д.: 166.7 (C⁴), 163.5 (COO), 161.9 (C⁶O),

7.51 с (1Н, СН), 6.93 с (1Н, NH), 3.96 с (3Н, ОСН₃).

148.9 (C^3ʹ), 146.6 (C^4ʹ), 127.2 (C^1ʹ), 123.3 (C^6ʹ), 121.3

Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 164.4 (C⁴), 158.4 (COO),

(C²), 114.9 (CN), 111.8 (C⁵), 111.4 (C^3ʹ), 110.6 (C^2ʹ),

150.7 (C⁶O), 135.1 (C^1ʹ), 132.6 (C^3ʹ, C^5ʹ), 128.6 (C^2ʹ,

110.0 (C^5ʹ), 55.8 [(OCH₃)₂]. Масс-спектр, m/z (I_отн,

C^6ʹ), 126.9 (C^4ʹ), 118.2 (C²), 113.4 (CN), 112.7 (C⁵),

%): 300 (100) [M]⁺. Найдено, %: C 60.22; H 4.38; N

101.4 (C³), 54.0 (OCH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

9.01. C₁₅H₁₂N₂О₅. Вычислено, %: C 60.00 H 4.03;

332 (100) [M]⁺. Найдено, %: C 50.26; H 2.48; N

N 9.33.

8.32. C₁₄H₉BrN₂О₃. Вычислено, %: C 50.48; H 2.72;

N 8.41.

4-(4-Бромфенил)-6-оксо-5-циано-1,6-диги-

дропиридин-2-карбоновая кислота (4в). Выход

Метил-6-оксо-4-(п-толил)-5-циано-1,6-ди-

68%, т. пл. 248-250°C (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

гидропиридин-2-карбоксилат (3г). Выход 67%,

3412 ш (NH), 3295 ш (ОH), 2226 с (C≡N), 1720 ш

т. пл. 210-212°C (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3431

(C=O), 1663, 1638, 1603, ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H,

ш (NH), 2226 с (C≡N), 1736 ш (C=O), 1651, 1609,

1533 ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 7.92 д (2Н,

δ, м. д.: 13.22 (1Н, ОН), 7.83 д (2Н, СН, J_HH 8.9

СН, J_HH8.1 Гц), 7.44 с (1Н, СН), 7.39 д (2Н, СН,

Гц), 7.72 д (2Н, СН, J_HH8.9 Гц), 7.22 с (1Н, СH),

J_HH 8.1 Гц), 6.90 с (1Н, NH), 3.95 с (3Н, ОСН₃),

6.74 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 163.2

2.39 с (3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д.: 162.2

(C⁴), 163.0 (COO), 162.8 (C⁶O), 132.6 (C^4ʹ), 132.1

(C⁴), 158.7 (COO), 150.9 (C⁶O), 136.5 (C^4ʹ), 130.2

(C^3ʹ, C^5ʹ), 130.3 (C1ʹ), 129.7 (C2ʹ, C6ʹ), 129.1 (C2),

(C^2ʹ, C^6ʹ), 128.5 (C1ʹ), 126.8 (C3ʹ, C5ʹ), 118.3 (C2),

125.3 (C³), 114.6 (CN, C⁵). Масс-спектр, m/z (I_отн,

115.6 (C⁵), 113.6 (CN), 100.5 (C³), 53.2 (OCH₃), 21.3

%): 319 (100) [M]⁺. Найдено, %: C 49.12; H 2.44; N

(CH₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 268 (100) [M]⁺.

8.45. C₁₃H₇BrN₂О₃. Вычислено, %: C 48.93; H 2.21;

Найдено, %: C 67.34; H 4.82; N 10.31. C₁₅H₁₂N₂О₃.

N 8.78.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 5 2021

СИНТЕЗ 4-АРИЛ-6-ОКСО-5-ЦИАНО-1,6-ДИГИДРОПИРИДИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

819

6-Оксо-4-(п-толил)-5-циано-1,6-дигидропи-

Chem. 2010. Vol. 45. N 11. P. 4928. doi 10.1016/j.

ридин-2-карбоновая кислота (4г). Выход 70%, т.

ejmech.2010.08.001

Dorigo P., Gaion R. M., Belluco P., Fraccarollo D.,

пл. 217-219°C (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3410 ш

Maragno I., Bombieri G., Benetollo F., Mosti L.,

(NH), 3304 c (OH), 2216 с (C≡N), 1720 ш (C=O),

Orsini F. // J. Med. Chem. 1993. Vol. 36. N 17. P. 2475.

1666, 1644, 1603, ср (C=С). Спектр ЯМР ¹H, δ,

doi 10.1021/jm00069a005

м. д.: 13.01 (1Н, ОН), 7.74 д (2Н, СН, J_HH 8.1 Гц),

De Candia M., Fossa P., Cellamare S., Mosti L., Carotti A.,

7.32 д (2Н, СН, J_HH 8.1 Гц), 7.04 с (1Н, СH), 6.81

Altomare C. // Eur. J. Pharm. Sci. 2005. Vol. 26. N 1.

c (1H, NH), 2.36 с (3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C,

P. 78. doi 10.1016/j.ejps.2005.05.001

м. д.: 162.9 (C⁴), 162.3 (COO), 153.7 (C⁶O), 146.9

Bekhit A.A., Baraka A.M. // Eur. J. Med. Chem.

(C^4ʹ), 141.8 (C^1ʹ), 129.7 (C^2ʹ, C^6ʹ), 129.5 (C^2),127.6

2005. Vol. 40. N. 12. P. 1405. doi 10.1016/j.

(C^3ʹ, C^5ʹ), 114.7 (CN), 104.7 (C3, C5), 21.0 (CH3).

ejmech.2005.06.005

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 254 (100) [M]⁺. Найде-

Li X., Liang X., Song T., Su P., Zhang Z. // Bioorg. Med.

но, %: C 66.50; H 4.12; N 10.86. C₁₄H₁₀N₂О₃. Вы-

Chem. 2014. Vol. 22. N 21. P. 5738. doi 10.1016/j.

bmc.2014.09.047

числено, %: C 66.14; H 3.96; N 11.02.

10.

Drygin D., Haddach M., Pierre F., Ryckman D.M. // J.

Контроль за ходом реакции и чистотой син-

Med. Chem. 2012. Vol. 55. N 19. P. 8199. doi 10.1021/

тезированных соединений осуществляли мето-

jm3009234

дом тонкослойной хроматографии на пластинках

11.

Hasvold L.A., Wang W., Gwaltney S.L., Rockway T.W.,

Sorbfil (элюент - этилацетат, проявление в УФ све-

Nelson L.T. J., Mantei R.A., Fakhoury S.A., Sullivan G.M.,

те, парами иода или термическим разложением).

Li Q., Lin N.-H., Wang L., Zhang H., Cohen J.,

Температуры плавления определены на приборе

Gu W.-Z., Marsh K., Bauch J., Rosenberg S., Sham H.L. //

Optimelt MPA100. ИК спектры зарегистрирова-

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13. N 22. P. 4001.

doi 10.1016/j.bmcl.2003.08.058

ны на Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком

12.

Krawczyk S., Otto M., Otto A., Coburger C., Krug M.,

слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры

Seifert M., Tell V., Molnár J., Hilgeroth A. // Bioorg.

ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре

Med. Chem. 2011. Vol. 19. N 21. P. 6309. doi 10.1016/j.

Bruker DRX-500 (500 и 125 МГц соответственно) в

bmc.2011.09.005

ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спек-

13.

El-Naggar M.H., Abdel Bar F.M., Choudhary H.,

тры записаны на приборе Bruker Ultraflex MALDI-

Javadi M., Shimizu K., Kunnumakkara A.B.,

TOF. Элементный анализ выполнен на CHN-ана-

Badria F.A. // Nat. Prod. Res. 2019. P. 1. doi

лизаторе varioMicrocube.

10.1080/14786419.2019.1663513

14.

Pham N.K.T., Tran T.T.L., Duong T.H., Trung N.T.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Phan D.C.T., Mai D.T., Nguyen V.K., Huynh B.L.C.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Nguyen T.A.T., Tran T.D., Tran T.N.M., Nguyen T.P. //

интересов.

Nat. Prod. Res.

2020. P.

1. doi

10.1080/

14786419.2020.1839456

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15.

Rashad A.E., Shamroukh A.H., El-Hashash M.A., El-

1. Koster G., Bekema H.J., Wetterslev J., Gluud C., Keus F.,

Farargy A.F., Yousif N.M., Salama M.A., Mostafa A.,

van der Horst I.C.C. // Intensive Care Med. 2016.

El-Shahata M. // J. Heterocycl. Chem. 2012. Vol. 49.

Vol. 42. N 9. P. 1322. doi 10.1007/s00134-016-4449-6

N. 5. P. 1130. doi 10.1002/jhet.966

2. Yukiiri M., Ueda N., Aoyama K. // J. Cardiovasc.

16.

Ulloora S., Shabaraya R., Aamir S., Adhikari A.V. //

Pharmacol. 2001. Vol. 37. N 4. P. 375. doi

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. N 5. P. 1502.

10.1159/000072563

doi 10.1016/j.bmcl.2012.12.035

3. Adachi H., Kamata S., Kodama K., Nagakura T. // Eur.

17.

Kick E., Martin R., Xie Y., Flatt B., Schweiger E.,

J. Pharmacol. 2000. Vol. 396. N 1. P. 43. doi 10.1016/

Wang T.-L., Busch B., Nyman M., Gu X.-H., Yan G.,

s0014-2999(00)00190-4

Wagner B., Nanao M., Nguyen L., Stout T., Plonowski A.,

4. Kieback A.G., Baumann G. // Cardiovasc. Drug

Schulman I., Ostrowski J., Kirchgessner T., Wexler R.,

Rev. 2006. Vol. 17. N 4. P. 374. doi 10.1111/j.1527-

Mohan R. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25.

3466.1999.tb00026.x

N 2. P. 372. doi 10.1016/j.bmcl.2014.11.029

5. Pietrangelo T., Giampietro L., De Filippis B., La

18.

Bayne C.D., Johnson A.T., Lu S.-P., Mohan R.,

Rovere R., Fulle S., Amoroso R. // Eur. J. Med.

Griffith R.C. Pat. WO 2003/59884 A1 (2003).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 5 2021