ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 6, с. 823-840

УДК 547.461.3:547.491.4:547.825:547.818.1

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕРА МАЛОНОНИТРИЛА

С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

И. В. Аксенова^b, С. В. Щербаков^b, С. Н. Овчаров^b

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

*е-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

Поступило в Редакцию 19 апреля 2021 г.

После доработки 19 апреля 2021 г.

Принято к печати 6 мая 2021 г.

В зависимости от условий реакция 2-амино-1,1,3-трицианопропена (димера малононитрила) с изотио-

цианатами приводит к 1-замещенным 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилам

либо к 4,6-диамино-2-(фенилимино)-2H-тиопиран-3,5-дикарбонитрилу. Проведено квантово-химическое

моделирование ИК спектров и реакционных маршрутов для полученных соединений. Проведен предик-

торный анализ in silico потенциальных протеиновых мишеней, соответствия критериям биодоступности

и параметров ADMET.

Ключевые слова: 2-амино-1,1,3-трицианопропен, изотиоцианаты, гетероциклизация, 2Н-тиопираны,

2-тиоксопиридины, квантово-химические расчеты

DOI: 10.31857/S0044460X21060019

2-Амино-1,1,3-трицианопропен

1, легко по-

[5, 9], не позволяют однозначно приписать продук-

лучаемый димеризацией малононитрила [1], яв-

там этих реакций строение соединений 2 либо 4.

ляется полифункциональным реагентом, широко

Продолжая исследования в области химии ди-

используемым в синтетической органической хи-

мера малононитрила [10-12], мы решили детально

мии. Реакции гетероциклизации с использовани-

изучить регионаправленность гетероциклизации

ем димера малононитрила 1 известны с середины

2-амино-1,1,3-трицианопропена 1 с изотиоциана-

ХХ века и достаточно хорошо изучены (обзорные

тами и установить реальное строение образую-

работы см. [2-4]). Тем не менее, в литературе

щихся соединений. Возможные продукты 2 пер-

встречаются противоречивые сведения о регио-

спективны как исходные реагенты для получения

направленности реакций димера малононитрила

производных тиено[2,3-b]пиридина, многие из

1 с изотиоцианатами. Так, в работе [5] описано

которых обладают фармакологическим действием

взаимодействие димера 1 с фенилизотиоцианатом

[13-16]. С другой стороны, соединения 2-4 явля-

в присутствии основания в ДМФА, приводящее к

ются удобными и доступными субстратами для

замещенному пиридину 2. Строение последнего

получения S,N-полигетероциклических ансам-

подтверждается также результатами превращений

блей в условиях реакции Манниха (см., например,

в условиях S-алкилирования, например, в тиено-

[17-21]).

пиридины 3 [6-8] (схема 1). В то же время, ана-

логичная реакция 1 с PhNCS в кипящем пиридине

При воспроизведении методики из работы [5] с

приводит, согласно данным работы [9], к замещен-

выходом 74% был получен продукт, действительно

ному пиримидину 4. Вместе с тем следует указать,

имеющий (по данным ИК и ЯМР спектроскопии)

что спектральные данные, приведенные в работах

строение 4,6-диамино-2-тиоксо-1-фенил-1,2-диги-

823

824

ДОЦЕНКО и др.

Схема 1.

NH₂

H₂N

ДМФА, Et₃N

∆, 2 ч

HlgCH₂EWG

EWG

[5]

NH₂

N C

N NH

NH₂

NC CN

Py, ∆, 2 ч

[9]

NH₂

дропиридин-3,5-дикарбонитрила 2 (табл. 1, оп. № 1;

оп. № 7), однако образующийся продукт требует

схема 2). Дальнейшими исследованиями было

дополнительной очистки. Соединение 2 представ-

установлено, что реакция PhNCS с димером 1, в

ляет собой желтый порошок, не растворимый в

принципе, не требует жестких условий, подоб-

воде и EtOH, умеренно растворимый в ацетоне или

ных тем, что приведены в работе [5]. Так, пи-

смеси AcOH-ДМФА при нагревании. Соединение

ридин 2 был получен с выходами 84-92% при

5 представляет собой бесцветные кристаллы, рас-

взаимодействии 1 с фенилизотиоцианатом при

творимые в ацетоне и горячем EtOH. Результаты

комнатной температуре в EtOH в присутствии Et₃N

всех экспериментов суммированы в табл. 1.

(табл. 1, оп. № 2). Аналогичное превращение с уча-

Воспроизведение описанного в работе [9] спо-

стием аллилизотиоцианата дает 1-аллил-4,6-ди-

соба получения пиримидина 4 дало неоднознач-

амино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикар-

ные результаты. Так или иначе, нам не удалось

бонитрил 5 с выходами 58-73% (табл. 1, оп. № 6;

получить ни соединение 4, ни вообще продукт с

схема 2). Использование более сильных основа-

заявленными в работе [9] физико-химическими

ний не показало явных преимуществ: так, реак-

или спектральными характеристиками. Было уста-

ция димера 1 с аллилизотиоцианатом в сверхос-

новлено, что направление реакции существенно

новной среде (KОН в ДМСО) также приводит к

зависит от условий синтеза. Так, при выдержи-

выделению соединения 5 с выходом 71% (табл. 1,

вании смеси реагентов в пиридине при комнат-

Таблица 1. Условия, выходы и строение продуктов реакции димера малононитрила 1 с изотиоцианатами

Продукт реакции

№ опыта

Реагенты

Условия

(выход, %)

1, PhNCS

ДМФА, Et₃N (кат.), кипячение 2 ч [5]

2 (74%)

1, PhNCS

EtOH, Et₃N (1-1.5 экв.), 25°С

2 (84-92%)

1, PhNCS

Пиридин, 24 ч 25°С → кипячение 2 ч

6 (8%)

1, PhNCS

Пиридин, кипячение 2 ч [9]

2 (48%)

1, H₂C=CHCH₂NCS

EtOH, Et₃N (кат.), 25°С

Реакция не идет

1, H₂C=CHCH₂NCS

EtOH, Et₃N (1-1.5 экв.), 25°С

5 (58-73%)

1, H₂C=CHCH₂NCS

ДМСО, KОН (1 экв.), 25°С

5 (71%)

8, H₂C=CHCH₂NCS

EtOH, 25 °C

5 (27%)

8, PhNCS

EtOH, 25 °C

6 (82%)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

825

Схема 2.

NH₂

1) пиридин

25°C (24 ч),

затем кипячение 2ч

2) лед, разб. HCl

NH₂

N C

NH₂

6 R = Ph, 8%

EtOH, Et₃N

NH₂

25°C, 24 ч

NH₂

NC CN

1) Py, ∆, 2 ч

2) лед, разб. HCl

2 (84-92%), 5 (58-73%)

NH₂

2 (48%)

NH₂

Ph-N=C=S

CH₂=CHCH₂NCS

EtOH, 25°C, 24 ч

EtOH, 72 ч, 25°C

NH₂

82%

NH₂

27%

R = Ph (2, 6), аллил (5).

ной температуре с последующим кипячением с

лосы поглощения, соответствующие валентным

низким выходом (8%) было выделено вещество

колебаниям N-H (3323, 3207 см^-1), сопряженной

бежевого цвета с т. пл. > 300°C, не растворимое в

цианогруппы (2197 см^-1). Однако полученное со-

кипящем EtOH. Детальный анализ спектральных

единение не удалось охарактеризовать методами

данных показал, что продукт не является пири-

ЯМР ¹Н и ¹³С ввиду низкой растворимости в орга-

мидином 4 - ему соответствует строение 4,6-ди-

нических растворителях, включая ДМСО.

амино-2-(фенилимино)-2H-тиопиран-3,5-дикар-

Калиевая соль димера малононитрила 8 в ре-

бонитрила 6 (схема 2, табл. 1, оп. № 3). В то же

акциях с изотиоцианатами дает иные результаты,

время, реакция димера малононитрила 1 с PhNCS,

нежели димер малононитрила 1. Так, с аллилизо-

проводимая изначально в кипящем пиридине, дает

тиоцианатом соль 8 дает тот же 1-аллил-4,6-диа-

желто-оранжевый продукт (т. разл. > 300°С после

мино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикар-

очистки, вместо заявленных зеленых кристаллов с

бонитрил 5, но с заметно более низким выходом

т. пл. 225°С [9]), который, по данным ИК и ЯМР

(27%) (схема 2, табл. 1, оп. № 8). В то же время, при

спектроскопии, представляет собой загрязненный

взаимодействии соли 8 с PhN=C=S в аналогичных

4,6-диамино-2-тиоксо-1-фенил-1,2-дигидропири-

условиях с выходом 82% был получен тиопиран 6

дин-3,5-дикарбонитрил 2 (табл. 1, оп. № 4).

(табл. 1, оп. № 9). Следует отметить, что тиопиран

Реакция димера 1 с аллилизотиоцианатом в

6 не удалось рециклизовать в 2-тиоксопиридин 2

даже при длительном кипячении в спиртовом рас-

кипящем пиридине привела к образованию про-

дукта оранжевого цвета (выход 37-47% в расче-

творе KOH.

те на предполагаемый аддукт состава 1:1). В ИК

Тиопиран 6 до настоящего времени не был опи-

спектрах полученного соединения имеются по-

сан в литературе, однако образование 2Н-тиопи-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

826

ДОЦЕНКО и др.

Схема 3.

PhNCS, Bu₄NBr

K₂CO₃, PhH

[22]

NC CN

NH₂

20%

35%

33%

PhNH₂, Et₃N

EtOH

H₂C(CN)₂, PhH

[23]

[24]

H₂N

SCH₃

NHPh

MeSO

NH₂

CS₂, NH₃

H₂O, 20^oC

NC CN

93%

62%

NC CN

[25]

ранов близкого строения ранее наблюдалось в ре-

единений 2 и 6 демонстрируют различия в области

акциях циклогексилиденмалононитрила с PhNCS

слабых полей: в первом случае наблюдаются сиг-

[22], при аммонолизе солей тиопирилия [23], в

налы пиридинового цикла при 155.6 и 155.9 м. д.

условиях конденсации малононитрила с енамина-

(С⁴, С⁶) и сигнал при 181.0 м. д., указывающий

ми β-кетотиоанилидов [24], при взаимодействии

на наличие фрагмента тиокарбонильной функции

малононитрила или его димера с сероуглеродом в

С²=S, в случае тиопирана 6 наблюдаются сигналы

присутствии щелочи [25] (схема 3).

при 156.7 (С⁶), 159.3 (С⁴) и 160.4 (С²) м. д.

Строение 2-тиоксопиридинов 2, 5 и 2-имино-

ИК спектры соединений 2, 5, 6 содержат поло-

тиопирана 6 детально изучено методами ИК, ЯМР

сы валентных колебаний связей N-H и сопряжен-

спектроскопии (¹H, ¹³C DEPTQ, ¹H-¹³C HSQC,

ных С≡N групп (2204-2212 см^-1). В то же время,

¹H-¹³C HMBC). Спектры соединений представле-

в спектрах тионов 2, 5 обнаруживаются полосы,

ны в Дополнительных материалах.

соответствующие колебаниям связи С=S (интен-

сивные полосы поглощений при 1344-1348 см^-1

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2, 5, 6 присут-

ствуют сигналы заместителя R и уширенные пики

и полосы средней интенсивности в области 1180-

1190 см^-1).

двух аминогрупп. В спектрах ЯМР ¹³С DEPTQ всех

соединений обнаруживаются сигналы углеродов

Квантово-химические исследования. До-

двух C≡N и 5 характерных сигналов гетероколь-

полнительное подтверждение строения соедине-

ца. Строение также подтверждаются результатами

ний 2, 5, 6 было получено с привлечением кван-

экспериментов по гетероядерной корреляции. Так,

тово-химических расчетов спектральных частот.

в спектрах ¹H-¹³C HMBC всех трех соединений

Так, расчеты молекулярной геометрии (рис. 1) и

наблюдаются кросс-пики между протонами од-

ИК спектров в программном пакете ORCA 4.2 [26,

ной из аминогрупп и двумя сигналами углеродов

27] с использованием гибридного функционала

гетерокольца в области сильных полей (С³ и С⁵),

B3LYP [28, 29] с дисперсионной поправкой D3BJ

что однозначно подтверждает наличие фрагмента

[30, 31] в валентно-расщепленном базисном набо-

N≡C-C³=C⁴(NH₂)-C⁵-C≡N (см. Дополнительные

ре 6-311+G(2d,p) показали хорошую сходимость с

материалы). В то же время, спектры изомерных со-

экспериментальными спектрами (табл. 2, 3). Срав-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

827

N¹⁵

N¹²

N¹⁸

N¹⁹

N¹⁴

C⁶

C¹⁶

C¹⁴

C⁷

C¹¹

N¹³

C⁵

C¹

C⁵

C¹

C⁶

C²

C⁴

N¹³

N³

S¹⁷

N⁹

N⁸

C²

S³

C¹⁰

C⁷

C⁸

C¹²

C¹⁹

C¹⁵

C⁹

C¹¹

C¹⁸

C¹⁶

C¹⁷

C¹⁰

Рис. 1. Оптимизированные структуры продуктов циклизации [расчет на уровне B3LYP-D3BJ/6-311+G(2d,p)].

нение рассчитанных частот с экспериментальны-

(<1000 см^-1)] [32]. Для генерации Input-файлов

ми осуществляли с учетом поправочных коэффи-

применяли программу Gabedit 2.5 [33]. Для визуа-

циентов [0.9679 для высокочастотных (>1000 см^-1)

лизации молекулярной геометрии и рассчитанных

1.0100

для низкочастотных колебаний

ИК спектров использовали программу ChemCraft 1.8.

Таблица 2. Сравнение основных полос поглощения в экспериментальных и расчетных ИК спектрах 4,6-диами-

но-2-тиоксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила 2

Расчетные полосы поглощения, см^-1

Полосы поглощения в

Отнесение

экспериментальных спектрах, см^-1

без поправочного

с поправочным

коэффициента

коэффициентом

ν_as(N-H)

3336.4, 3301.7

3705.4, 3693.3

3586.5, 3574.7

ν_s(N-H)

3211.1

3583.0, 3569.6

3468.0, 3455.0

ν(C≡N)

2206.3

2297.7, 2283.3

2223.9, 2210.0

δ(NH₂)

1635.4

1659.1, 1646.0

1605.9, 1593.2

ν(C=C) скелетные

1564.1, 1523.6, 1485.0

1585.1, 1532.5, 1527.1

1534.2, 1483.3, 1478.1

ν(C-N)

1454.1

1483.6

1436.0

ν(C=S)

1348.1

1366.7

1322.8

Cкелетные

1222.7, 1180.3

1234.3, 1178.2

1194.7, 1140.4

ν(C=S)

1029.9

1052.2

1018.5

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

828

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 3. Сравнение основных полос поглощения в экспериментальных и расчетных ИК спектрах 4,6-диами-

но-2-(фенилимино)-2H-тиопиран-3,5-дикарбонитрила 6

Расчетные полосы поглощения, см^-1

Полосы поглощения в

Отнесение

экспериментальных спектрах, см^-1

без поправочного

с поправочным

коэффициента

коэффициентом

ν_as(N-H)

3351.8, 3326.8

3700.4, 3694.6

3581.6, 3576.0

ν_s(N-H)

3234.2

3572.3 , 3570.8

3457.7, 3456.1

ν(C≡N)

2212.1

2291.9 , 2281.6

2218.4, 2208.4

ν(C=N)

1643.1

1681.4

1627.4

δ(NH₂)

1604.6

1662.0, 1652.9

1608.6, 1599.9

ν(C=C)

1564.7,

1629.3,

1577.0,

Cкелетные

1521.6, 1488.9

1580.7, 1513.0

1529.9, 1464.5

ν(C-N)

1456.1

1448.4

1401.9

Cкелетные

1282.5, 1153.3

1327.1, 1234.4

1284.5, 1194.8

Полученные экспериментальные результаты, в

стояний подтверждалась наличием мнимой коле-

частности, различную регионаправленность гете-

бательной частоты, соответствующей координате

роциклизации фенилизотиоцианата с димером ма-

реакции. Все расчеты проводили с учетом неспец-

лононитрила, мы попытались интерпретировать с

ифической сольватации в рамках модели СРСМ

привлечением расчетных методов. Квантово-хи-

[37].

мическое исследование предполагаемых механиз-

Для сравнения предпочтительности протекания

мов внутримолекулярной циклизации осущест-

двух вариантов реакции циклизации (в 2-тиоксо-

вляли в программном пакете ORCA 4.2 [26, 27].

пиридин 2 или в 2-иминотиопиран 6) было осу-

Поиск переходного состояния, определение реак-

ществлено квантово-химическое моделирование

ционных траекторий, расчет колебательных частот

реакционных траекторий. Очевидным интермеди-

и свободной энергии Гиббса осуществляли в рам-

атом как для пиридина 2, так и для тиопирана 6

ках теории DFT с помощью композитной расчет-

является анион 9, образующийся при нуклеофиль-

ной схемы Гримме B97-3c [34, 35], основанной на

ной атаке карбаниона димера малононитрила на

комбинации GGA функционала B97 и базисного

центральный атом углерода изотиоцианата (схема 4).

набора def2-mTZVP с дисперсионной поправкой

Поскольку реакцию осуществляли в условиях

D3BJ [36]. Найденная геометрия переходных со-

избытка основания - триэтиламина (в этаноле)

Схема 4.

NH₂

δ+

PhHN S

N C S

NH₂

NC CN

NH₂

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

830

ДОЦЕНКО и др.

либо пиридина, служащего растворителем, - в ка-

увеличивается (-48.2 кДж/моль). Причиной по-

честве исходной структуры рассматривался анион

вышения расчетного значения энергии активации

9 с двумя молекулами основания, одна из которых

этого процесса по сравнению с аналогичным про-

была протонирована и, таким образом, образовы-

цессом в пиридине, по всей видимости, является

вала ионную пару с анионом 9, а вторая была свя-

как взаимное отталкивание двух объемных моле-

зана водородной связью с протоном H²² (рис. 2а).

кул триэтиламина, сближающихся в ходе реакции,

Для определения оптимальной геометрии исход-

так и связанное с этим искажение молекулярной

ного состояния предварительно был осуществлен

структуры реагирующего субстрата. Так, бензоль-

поиск наиболее устойчивой конформации аниона 9.

ное кольцо у атома азота N¹³ в переходном состоя-

нии располагается практически под прямым углом

Циклизация, приводящая к образованию 2-ти-

к образующемуся пиридиновому циклу. Цикли-

оксопиридина 2, протекает в результате нуклео-

зация по атому серы, несмотря на некоторое сни-

фильной атаки атома азота N¹³ на атом углерода

жение активационного барьера до 65.2 кДж/моль,

C⁶, сопровождающейся переносом протона H⁴⁵ от

обладает отрицательным тепловым эффектом

молекулы основания к атому азота N⁸ и депрото-

(+4.5 кДж/моль) и, таким образом, ее протекание

нированием атома азота N¹³ второй молекулой ос-

в данных условиях маловероятно. Энергетические

нования (триэтиламина или пиридина) (рис. 2б, г).

профили исследуемых циклизаций представлены

Реакция, приводящая к образованию тиопирана

на рис. 4.

6, протекает в результате нуклеофильной атаки

Таким образом, моделирование механизмов

атома серы S¹² на атом углерода C⁶, сопровождаю-

циклизации позволяет сделать заключение, что

щейся переносом протона от молекулы основания

образование 2-иминотиопиранов протекает в ус-

к атому азота N⁸ (рис. 2в, д). Последующая стадия

ловиях кинетического контроля, тогда как 2-ти-

депротонирования атома азота N¹³ второй молеку-

оксопиридинов - в условиях термодинамического

лой основания по расчетным данным имеет весь-

контроля. Наблюдаемое образование 2-иминоти-

ма низкую энергию активации и, следовательно,

опирана в среде пиридина (25°С → кипячение)

не является скоростьлимитирующей.

можно объяснить протеканием первоначальным

Молекулярные структуры исходного аниона

(до нагревания, при 25°С) реакции в условиях

9, переходных состояний и конечных продуктов

кинетического контроля и подтвержденной экс-

циклизации представлены на рис. 2 (реакция в

периментально сложностью рециклизации уже

пиридине). В результате проведенных расчетов

образовавшегося 2-иминотиопирана 6 в 2-тиоксо-

было установлено, что циклизация с образовани-

пиридин 2. Различная регионаправленность реак-

ем тиопирана 6 является кинетически контроли-

ции PhNCS с димером малононитрила (Et₃N, EtOH,

руемой реакцией. Энергия активации составляет

25°C) и с калиевой солью димера (EtOH, 25°C)

70.2 кДж/моль, в то время как тепловой эф-

может быть объяснена специфической ролью ос-

фект данного процесса невелик и составляет

нования-катализатора. Для успешного образова-

-9.1 кДж/моль. Энергия активации циклизации,

ния 2-тиоксопиридина 2 необходимо участие двух

приводящей к образованию

2-тиоксопиридина

молекул основания - при образовании малоустой-

2, составляет 91.5 кДж/моль, а тепловой эффект

чивого многозарядного переходного состояния 10

существенно выше, чем в предыдущем случае

(схема 5) требуется одновременное депротониро-

(-36.6 кДж/моль). Таким образом, в условиях тер-

вание эндоциклического атома азота свободным

модинамического контроля основным продуктом

основанием, и протонирование экзоциклического

реакции должен быть 2-тиоксопиридин 2.

отрицательно заряженного атома азота катионом

Моделирование аналогичных процессов в сре-

пиридиния (триэтиламмония).

де этанола (молекулярные структуры представле-

Однако такое основание и его протонирован-

ны на рис. 3) с триэтиламином в качестве основа-

ная форма отсутствуют в реакционной среде при

ния показало, что энергия активации циклизации

использовании соли димера малононитрила

по атому азота повышается до 138.2 кДж/моль,

Присутствующие в реакционной массе вода или

вместе с этим тепловой эффект реакции так же

этанол не являются столь же эффективными до-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

832

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 4. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 2, 5, 6, спрогнозированные с помощью

OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug likeness

drug score

-0.13

-5.14

267

134.9

-2.83

0.37

-0.95

-3.81

231

134.9

-4.92

0.44

-0.23

-2.79

267

137.2

-3.35

0.48

^аЗнаком «-» обозначено прогнозируемое отсутствие токсичности. A - Мутагенность, B - канцерогенность, С - раздражающее

действие, D - репродуктивные эффекты.

Схема 5.

NH₂

NHPh

NH₂

NC CN

Ph H

анион молекулы 2

норами/акцепторами протонов, как используемые

требует более тщательного дальнейшего изучения,

основания и сопряженные им кислоты, поэтому в

что составит предмет дальнейших исследований.

данном случае реакция протекает исключительно

Исследования биологической активности

по пути образования кинетического продукта 6.

in silico.

6-Амино-2-тиоксопиридин-3,5-дикар-

По нашему мнению, отличающиеся результаты

бонитрилы и их производные обладают широкой

в случае аллилизотиоцианата могут быть связаны

гаммой биологической активности (см. обзоры

с более легко протекающей рециклизацией 2-ими-

[38-42], а также недавние работы [43-48]), что де-

нотиопиранового продукта. Однако этот вопрос

лает эти соединения перспективными объектами

для исследований. В литературе также имеются

данные о биологическом действии 2-аминотио-

пиран-3,5-дикарбонитрилов

[49-51]. Нами был

проведен предикторный анализ и расчет in silico

возможных мишеней, параметров ADMET и со-

ответствия критериям биодоступности для со-

единений 2, 5 и 6. Анализ структур соединения

2, 5 и 6 на соответствие правилу пяти Липински

[молекулярная масса (MW) ≤ 500, сLogP ≤ 5.0,

TPSA ≤ 140 Å², число Н-акцепторов ≤ 10, Н-до-

норов ≤ 5] [52-54] произведен с использованием

программного пакета OSIRIS Property Explorer

[55]. Были рассчитаны следующие параметры:

сLogP [логарифм коэффициента распределения

между н-октанолом и водой log(c_octanol/c_water)],

растворимость (logS), площадь топологической

Рис. 4. Энергетические профили реакций циклизации

полярной поверхности (Topological Polar Surface

по атому азота N¹³ (1) и атому серы S¹² (2) в среде эта-

Area, TPSA), ряд токсикологических характери-

нола с триэтиламином (a) и в пиридине (б).

стик - рисков побочных эффектов (мутагенные,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

833

Таблица 5. Расчетные параметры ADMET для соединений 2, 5, 6

Острая токсичность (крысы),

Ингибирование цитохромов

LD50, log₁₀ (ммоль/кг)

Р450^а

мг/кг

Проникновение

Гастроинтестинальная

№

через ГЭБ^а

абсорбция^a

IP^б

IV^б

Oral^б

SC^б

-0.054

-0.403

0.316

0.006

235.4

105.4

551.9

270.0

0.208

-0.178

0.601

0.083

373.0

153.4

922.5

279.7

0.170

-0.250

0.375

0.413

395.5

150.2

634.5

691.7

^aЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта.

^б IP - внутрибрюшинный способ введения, IV - внутривенный путь введения, Oral - пероральный путь введения, SC - подкожный

путь введения.

онкогенные,

репродуктивные

эффекты),

ингибирующее действие в отношении киназ, для

параметр сходства с известными лекарственными

соединения 5 с вероятностью 0.800 - антиишеми-

препаратами (drug-likeness), а также общая оценка

ческое действие, для тиопирана 6 с вероятностью

фармакологического потенциала соединения

0.800 - антагонизм в отношении предшественника

(drug score). Полученные расчетные данные

бета-амилоида. Лучшее антибактериальное дей-

представлены в табл. 4.

ствие прогнозируется для соединения 6 в отно-

шении патогенных бактерий Campylobacter jejuni

Как следует из приведенных в табл. 4 данных,

(достоверность 0.3158; достоверность > 0, если

значение сLogP для всех структур находится

вероятность активности больше вероятности не-

в диапазоне

-0.95÷-0.13, что указывает на

активности P_a > P_i).

вероятную хорошую абсорбцию и проницаемость

[52-54]. В то же время, значение logS < -4.0 для

Для прогнозирования параметров ADMET

соединения 2 указывает на невысокую раствори-

(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion,

мость (менее 1×10^-4 моль/л). Для всех соединений

Toxicity) использовали программные пакеты

параметр TPSA имеет пограничные значения, хотя

SwissADME [59, 60] и GUSAR [61, 62]. Соглас-

формально во всех случаях соответствует крите-

но критериям US EPA, по острой пероральной

риям пероральной биодоступности. Все соедине-

токсичности все соединения можно отнести к

ния демонстрируют полное отсутствие прогнози-

III классу (малотоксичные соединения, 500 мг/

руемых рисков токсичности. Показатели сходства

кг < LD₅₀ < 5000 мг/кг). Для всех соединений

с лекарством (drug-likeness) невысоки, однако сум-

прогнозируется гастроэнтеральная абсорбция и

марная оценка фармакологического потенциала

отсутствие возможности проникновения через

соединения (drug score) за счет формального

гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также

соответствия критериям биодоступности и

преимущественное отсутствие ингибирующего

прогнозируемой низкой токсичности достаточна

действия в отношении цитохромов Р450 (табл. 5).

высока, и находится в пределах 0.37-0.48.

Возможные протеиновые мишени для получен-

Для

прогнозирования

биологической

ных соединений были спрогнозированы с исполь-

активности также использовали открытые

зованием нового протокола протеин-лигандного

программные продукты PASS Online [56, 57] и

докинга GalaxySagittarius [63] на базе веб-сервера

AntiBac-Pred [58]. По полученным данным, для со-

GalaxyWeb [64, 65]. Оптимизированные по геоме-

единения 2 с вероятностью 0.765 прогнозируется

трии и минимуму энергии 3D-структуры соедине-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

834

ДОЦЕНКО и др.

Таблица 6. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединений 2, 5, 6

Пре-докинговая

Общая оценка

Идентификатор

оценка проте-

Свободная энергия

Идентификатор

протеин-

Соединение

протеина

ин-лигандного

связывания, ккал/

протеина PDB ID

лигандного

UniProt ID

взаимодействия

моль (Docking score)

взаимодействия

(Predock score)

1c5z

P00749

0.151

-13.995

0.256

5eww

P55201

0.118

-15.877

0.237

H₂N

5ji8

Q9H8M2

0.113

-15.024

0.226

6aaj

O60674

0.108

-15.379

0.223

5up3

Q99683

0.101

-16.102

0.221

4awo

P07900,P07900

0.093

-17.078

0.221

6n0p

P15056,P15056

0.093

-16.679

0.218

6i8z

Q05397

0.087

-17.038

0.214

2hz0

P00519

0.090

-16.485

0.213

4xs2

Q9NWZ3

0.093

-15.803

0.211

1c5z

P00749

0.225

-12.952

0.322

5ji8

Q9H8M2

0.143

-13.354

0.244

5eww

P55201

0.129

-13.502

0.230

4ury

P01112,Q07889

0.114

-14.520

0.223

H₂N

3tiy

P24941

0.116

-13.489

0.217

5v19

Q99683

0.107

-13.663

0.210

5l3a

O60674

0.113

-12.772

0.209

3ii5

P15056,P15056

0.108

-13.024

0.206

4xs2

Q9NWZ3

0.110

-12.609

0.205

2hz0

P00519

0.104

-13.084

0.202

1c5z

P00749

0.152

-14.802

0.263

NH₂

5ji8

Q9H8M2

0.117

-15.045

0.230

5eww

P55201

0.120

-14.435

0.228

5up3

Q99683

0.105

-15.935

0.224

4hge

O60674

0.107

-14.178

0.214

5hid

P15056,P15056

0.091

-16.337

0.213

6i8z

Q05397

0.087

-16.488

0.210

4xs2

Q9NWZ3

0.095

-15.140

0.208

5ax9

Q9UKE5

0.074

-17.164

0.203

4idv

Q99558

0.087

-15.332

0.202

ний 2, 5 и 6 были генерированы с использованием

сродство к урокиназному активатору плазминоге-

программного пакета ORCA 4.2 [26, 27]. Докинг с

на (uPA, PDB ID 1c5z, UniProt ID P00749) (рис. 5),

использованием протокола GalaxySagittarius про-

белку BRPF1 (PDB ID 5eww, UniProt ID P55201),

водился в режимах Binding compatability prediction

бромдомен-содержащему протеину 9 BRD9 (PDB

и Re-ranking using docking. В табл. 6 представлены

ID 5ji8, UniProt ID Q9H8M2), регулирующей сиг-

результаты докинга по каждому из соединений 2,

нал к апоптозу киназе-1 ASK1/MAP3K (PDB ID

5 и 6 для 10 комплексов мишень-лиганд с мини-

5up3, UniProt ID Q99683) и ряду других мишеней.

мальной свободной энергии связывания ΔG_bind и

Учитывая важную роль uPA [66] и BRD9 [67] в

наилучшей оценкой протеин-лигандного взаи-

онкогенных процессах, а протеинкиназы ASK1/

модействия. Прогнозируемые протеиновые ми-

MAP3K - в иммунном отклике [68], полученные

шени указаны с помощью ID-идентификаторов в

соединения возможно рассматривать как ингиби-

Protein Data Bank (PDB) и в базе данных UniProt.

торы, потенциально пригодные для лечения раз-

Как можно заметить из табл. 6, полученные сое-

личных форм онкозаболеваний, нейродегенера-

тивных процессов, ревматоидного артрита и др.

динения обнаруживают сродство к широкой груп-

пе протеинов. В частности, наиболее выражено

В целом, по результатам исследования мож-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

835

Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО методом

нарушенного полного внутреннего отражения на

кристалле алмаза, погрешность ± 4 см^-1. Спектры

ЯМР регистрировали на приборе Bruker Avance III

HD 400MHz (400.17 MГц на ядрах ¹Н, 100.63 МГц -

¹³С) в растворе ДМСО-d₆, в качестве стандарта

использовали остаточные сигналы растворителя.

Индивидуальность полученных образцов контро-

лировали методом ТСХ на пластинах Сорбфил-А

(«ООО Имид», Краснодар), элюент - ацетон-гек-

сан (1:1), проявитель - пары иода, УФ детектор.

Димер малононитрила 1 получали по методу

Миттельбаха [1]. Калиевую соль димера малоно-

нитрила 8 получали по той же методике (выход

75-90%), но без финального подкисления, и вво-

дили в реакцию без дополнительной очистки. Пи-

ридин сушили над KОН.

4,6-Диамино-2-тиоксо-1-фенил-1,2-диги-

дропиридин-3,5-дикарбонитрил (2). а. Получе-

ние из димера малононитрила 1 в присутствии

Рис. 5. Прогнозируемая структура протеин-лигандного

комплекса соединения 2 и урокиназного активатора

Et₃N. К суспензии димера малононитрила 1 (1.0 г,

плазминогена (uPA, PDB ID 1c5z) (получено с исполь-

7.57 ммоль) в 15 мл 96%-ного этанола при переме-

зованием протокола GalaxySagittarius).

шивании добавляли 1.05-1.6 мл (7.57-11.35 ммоль)

Et₃N. Смесь перемешивали 3-5 мин до полной или

но заключить следующее. Взаимодействие ди-

частичной гомогенизации, и добавляли PhNCS

мера малононитрила с изотиоцианатами может

(0.91 мл, 7.57 ммоль). Примерно через 5–10 мин

протекать по двум различным направлениям: с

наблюдалось начало образования желтого осадка,

образованием 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидро-

и в течение 3-4 ч смесь полностью загустевала.

пиридин-3,5-дикарбонитрилов или

4,6-диами-

Реакционную массу оставляли на 24 ч, затем оса-

но-2-(фенилимино)-2H-тиопиран-3,5-дикарбони-

док отфильтровывали. Для очистки продукт кипя-

трила. При этом нужно отметить, что описанное

тили 2 мин в EtOH, отфильтровывали и промы-

в работе [9] образование производных пиримиди-

вали теплым EtOH. Выход 1.70-1.86 г (84-92%),

на не находит подтверждения. С использованием

желтый порошок, т. пл. > 300°С {т. пл. 250-252°C

квантово-химических расчетов установлено, что

(АсОН) [5]}. ИК спектр, ν, см^-1: 3456 сл, 3414 сл,

образование 2-иминотиопиранов и 2-тиоксопири-

3367 ср, 3336 ср, 3302 с, 3211 с, ш (N-H), 2206 с

(С≡N), 1348 с, 1180 ср (С=S). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

динов протекает в условиях кинетического и тер-

модинамического контроля соответственно. В слу-

м. д.: 7.19-7.21 м (2Н, H², H⁶, Ph), 7.31 уш. с (4H,

NH₂), 7.43-7.53 м (3Н, H³-H⁵, Ph). Спектр ЯМР ¹³С

чае фенилизотиоцианата взаимодействие является

DEPTQ, δ_C, м. д.: 67.3 (C⁵), 88.1 (C³), 114.5 (C≡N),

региоуправляемым, и позволяет, при изменении

116.9 (C≡N), 129.1* (C²H C⁶H Ph), 129.5* (C⁴H Ph),

условий, получать исключительно производное

130.1* (C³H C⁵H Ph), 137.7 (C¹ Ph), 155.6 (С⁴ или

2-(фенилимино)тиопирана или 2-тиоксо-1-фенил-

С⁶), 155.9 (С⁶ или С⁴), 181.0 (С=S). Здесь и далее

пиридина. Предикторный анализ биологической

звездочкой обозначены сигналы в противофазе.

активности указывает на пригодность и перспек-

Найдено, %: C 58.44; H 3.46; N 26.13. C₁₃H₉N₅S.

тивность полученных соединений как потенциаль-

Вычислено, %: 58.41; H 3.39; N 26.20. M 267.31.

ных фармпрепаратов.

б. Получение из димера малононитрила в кипя-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

щем пиридине. Соединение 2 получали по мето-

ИК спектры получали на спектрофотометре

дике, описанной в работе [9] как способ синтеза

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

836

ДОЦЕНКО и др.

6-амино-2-тиоксо-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидропи-

чиналось медленное отделение кристаллического

римидин-4-илиден)малононитрила следующим

осадка. Через 3 сут бледно-розовые кристаллы от-

образом. Смесь PhNCS (1.2 мл, 0.01 моль) и диме-

фильтровывали, промывали EtOH и петролейным

ра малононитрила 1 (1.32 г, 0.01 моль) в 30 мл без-

эфиром. Продукт спектрально идентичен соеди-

водного пиридина кипятили 2 ч, затем охлаждали.

нению 5, полученному по описанной выше мето-

Полученный темный раствор выливали на лед

дике. Выход составил 329 мг (28%). Из маточного

и подкисляли HCl до рН 2. Смесь выдерживали

раствора не удалось осаждением водой или под-

24 ч в холодильнике при 4°С, осадок желтого цве-

кислением получить дополнительные количества

та отфильтровали, промывали водой и EtOH. Для

продукта.

очистки полученный продукт кипятили 3-5 мин в

4,6-Диамино-2-(фенилимино)-2H-тиопи-

EtOH, нерастворимый порошок желто-оранжевого

ран-3,5-дикарбонитрил (6). а. Получение из ди-

цвета отфильтровывали, получали 2-тиоксопири-

мера малононитрила в пиридине. Смесь PhNCS

дин 2. Выход 48%, т. пл. > 300°С. Спектральные

(1.2 мл, 0.01 моль) и димера малононитрила 1

характеристики продукта идентичны представлен-

(1.32 г, 0.01 моль) в 30 мл безводного пиридина вы-

ным выше.

держивали 24 ч при 25°С, затем кипятили 2 ч и ох-

1-Аллил-4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидро-

лаждали. Полученный темный раствор выливали

пиридин-3,5-дикарбонитрил (5). а. Получение

на лед и подкисляли HCl до рН 2. Смесь выдержи-

из димера малононитрила 1. К суспензии димера

вали 24 ч в холодильнике при 4°С, отфильтровы-

малононитрила 1 (1.0 г, 7.57 ммоль) в 15 мл 96%-

вали и промывали EtOH. Для очистки полученный

ного этанола при перемешивании добавляли 1.05-

продукт кипятили 3-5 мин в EtOH, нераствори-

1.6 мл (7.57-11.35 ммоль) Et₃N. Смесь перемеши-

мый порошок бежевого цвета отфильтровывали,

вали до гомогенизации и добавляли аллилизотио-

получали 0.20 г (8%) соединения 6, т. пл. > 300°С

цианат (0.75 мл, 7.66 ммоль). Полученную смесь

{т. пл. 225°C (EtОН) [9]}. ИК спектр, ν, см^-1: 3427

перемешивали 2 ч, затем оставляли на 24 ч, при

сл, 3410 сл, 3371 ср, 3352 ср, 3329 ср, 3234 с, ш

этом реакционная масса полностью закристалли-

(N-H), 2212 с (С≡N), 1643 ср (С=N). Спектр ЯМР

зовывалась. Осадок отфильтровывали и промыва-

¹Н, δ, м. д.: 7.11 уш. с (2H, C⁴NH₂), 7.18 уш. с (2H,

ли EtOH. Выход 1.00-1.10 г (58-73%), бесцветные

C⁶NH₂), 7.24-7.27 м (2Н, H², H⁶, Ph), 7.48-7.54

игольчатые кристаллы, т. разл. 240°С. ИК спектр,

м (3Н, H³H⁵, Ph). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C,

ν, см^-1: 3454 сл, 3365 сл, 3306 с, 3213 с, уш (N-H),

м. д.: 62.4 (C⁵), 69.4 (C³), 115.2 (C≡N), 116.6 (C≡N),

2204 с (С≡N), 1344 с, 1190 ср (С=S). Спектр ЯМР

129.3* (C²H, C⁶H, Ph), 129.5* (C⁴H, Ph), 130.0*

¹Н, δ, м. д.: 4.95 д. д (1Н, транс =CH₂, ³J 17.4, ²J

(C³H, C⁵H, Ph), 134.1 (C¹, Ph), 156.7 (С⁶), 159.3

1.2 Гц), 5.09 д. д (1Н, цис =CH₂, ³J 10.5, ²J 1.2 Гц),

(С⁴), 160.4 (С²). Найдено, %: C 58.40; H 3.50; N

5.28 уш. с (2Н, NCH₂), 5.71-5.81 м (CH₂CH=CH₂),

26.15. C₁₃H₉N₅S. Вычислено, %: 58.41; H 3.39; N

7.20 уш. с (2H, C⁴NH₂), 7.97 уш. с (2H, C⁶NH₂).

26.20. M 267.31.

Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 48.7 (NCH₂),

67.4 (C⁵), 87.7 (C3), 114.5 (C≡N), 115.7 (=CH2),

б. Получение из калиевой соли димера мало-

117.1 (C≡N), 130.6* (CH₂CH=CH₂), 154.9 (С⁴ или

нонитрила 8. К суспензии калиевой соли диме-

С⁶), 155.2 (С⁶ или С⁴), 180.0 (С=S). Найдено, %: C

ра малононитрила 8 (9.0 г, 0.0526 моль) в 135 мл

51.94; H 3.97; N 30.23. C₁₀H₉N₅S. Вычислено, %:

96%-ного этанола при перемешивании добавляли

51.93; H 3.92; N 30.28. M 231.28.

6.3 мл (0.0526 моль) PhNCS. При этом калиевая

б. Получение из калиевой соли димера мало-

соль 8 быстро растворялась, и образовывался рас-

нонитрила 8. Калиевую соль димера малонони-

твор желтого цвета. Через ~ 2 ч наблюдалось нача-

трила 8 (0.87 г, 5.09 ммоль) суспендировали в 10

ло образования осадка. Смесь перемешивали без

мл EtOH, при перемешивании добавляли 0.5 мл

нагревания еще 24 ч. Белый порошок 2-иминотио-

(5.09 ммоль) аллилизотиоцианата и затем 2 мл

пирана 6 отфильтровывали, промывали EtOH. Вы-

воды. Наблюдается легкий экзотермический эф-

ход 11.57 г (82%). Продукт спектрально идентичен

фект, смесь гомогенизируется с образованием

соединению 6, полученному по описанной выше

раствора чайного цвета. На следующий день на-

методике.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

837

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Алексеева А.Ю., Бардасов И.Н. // ХГС. 2018. Т. 54.

№ 7. С. 689; Alekseeva A.Yu., Bardasov I.N. // Chem.

Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://

Heterocycl. Compd. 2018. Vol. 54. N 7. P. 689. doi

orcid.org/0000-0001-7163-0497

10.1007/s10593-018-2332-9

Беспалов Александр Валерьевич, ORCID: http://

Eldin A.M.S. // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem.

orcid.org/0000-0002-9829-9674

2003. Vol. 178. N 10. P. 2215. doi 10.1080/713744561

El-Taweel F.M., Elagamey A.A., El-Kenawy A.A.,

Русских Алена Андреевна, ORCID: https://orcid.

Waly M.A.

// Phosphorus, Sulfur, Silicon,

org/0000-0001-9354-9470

Relat. Elem. 2001. Vol. 176. N 1. P. 215. doi

Киндоп Вячеслав Константинович, ORCID:

10.1080/10426500108055120

https://orcid.org/0000-0002-9005-9668

Mohareb R.M., Sherif S.M., Samy A.M. // Phosphorus,

Аксенов Николай Александрович, ORCID:

Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 1995. Vol. 101. N 1-4.

http://orcid.org/0000-0002-7125-9066

P. 57. doi 10.1080/10426509508042499

Mohareb R.M. // Monatsh. Chem. 1992. Vol. 123. N 4.

Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://

P. 341. doi 10.1007/BF00810946

orcid.org/0000-0002-8083-1407

Abdel-Latif E., Mustafa H.M., Etman H.A., Fadda A.A. //

Щербаков Станислав Владимирович, ORCID:

Russ. J. Org. Chem. 2007. Vol. 43. N 3. P. 443. doi

http://orcid.org/0000-0003-3828-6641

10.1134/S1070428007030219

Овчаров Сергей Николаевич, ORCID: http://

10.

Доценко В.В., Исмиев А.И., Хрусталева А.Н., Фро-

лов К.А., Кривоколыско С.Г., Чигорина Е.А., Сниж-

orcid.org/0000-0002-4638-6098

ко А.П., Громенко В.М., Бушмаринов И.С., Аске-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ров Р.К., Пехтерева Т.М., Суйков С.Ю., Папаяни-

на Е.С., Мазепа А.В., Магеррамов А.М. // ХГС.

Работа выполнена при финансовой поддерж-

2016. Т. 52. № 7. С. 473; Dotsenko V.V., Ismiev A.I.,

ке Кубанского научного фонда в рамках научного

Khrustaleva A.N., Frolov K.A., Krivokolysko S.G.,

проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка № МФИ-20.1/45),

Chigorina E.A., Snizhko A.P., Gromenko V.M.,

а также при поддержке Министерства образова-

Bushmarinov I.S., Askerov R.K., Pekhtereva T.M.,

ния и науки Российской Федерации (тема 0795-

Suykov S.Yu., Papayanina E.S., Mazepa A.V.,

2020-0031) с использованием приборного парка

Magerramov A.M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2016.

Научно-образовательного центра

«Диагностика

Vol. 52. N 7. P. 473. doi 10.1007/s10593-016-1918-3

структуры и свойств наноматериалов» Кубанского

11.

Семенова А.М., Оганесян Р.В., Доценко В.В., Чи-

государственного университета.

горина Е.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Нетре-

ба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 1. С. 23; Semeno-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

va A.M., Oganesyan R.V., Dotsenko V.V., Chigori-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

na E.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. //

интересов.

Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 1. P. 19. doi

10.1134/S1070363219010043.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

12.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М.

Дополнительные материалы для этой статьи

// ХГС. 2018. Т. 54. № 11. С. 989; Dotsenko V.V.,

Krivokolysko S.G., Semenova A.M. // Chem. Heterocycl.

доступны по doi

10.31857/S0044460X21060019

Compd. 2018. Vol. 54. N. 11. P. 989. doi 10.1007/

для авторизованных пользователей.

s10593-018-2383-y

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

13.

Bakhite E.A.-G. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

1. Mittelbach M. // Monatsh. Chem. 1985. Vol. 116. N 5.

Relat. Elem.

2003. Vol.

178. P.

929. doi

P. 689. doi 10.1007/BF00798796

10.1080/10426500390208820

2. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. //

14.

Пароникян Е. Г., Арутюнян А. С., Дашян Ш. Ш. //

ХГС. 2018. Т. 54. № 11. С. 989; Dotsenko V.V.,

Хим. ж. Арм. 2017. Т. 70. № 1-2. С. 179.

Krivokolysko S.G., Semenova A.M. // Chem. Heterocycl.

15.

Доценко В.В., Бурый Д.С., Лукина Д.Ю., Кривоколы-

Compd. 2018. Vol. 54. N 11. P. 989. doi 10.1007/

ско С.Г. // Изв. АН. Сер. хим. 2020. № 10. С. 1829;

s10593-018-2383-y

Dotsenko V.V., Buryi D.S., Lukina D.Yu., Krivokolys-

3. Shaabani A., Hooshmand S.E. // Mol. Divers. 2018.

ko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2020. Vol. 69. N 10.

Vol. 22. N 1. P. 207. doi 10.1007/s11030-017-9807-y

P. 1829. doi 10.1007/s11172-020-2969-2

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

838

ДОЦЕНКО и др.

16.

Sajadikhah S. S., Marandi G. // ХГС. 2019. Т. 55. № 12.

32.

Andersson M.P., Uvdal P. // J. Phys. Chem. (A). 2005.

С. 1171; Sajadikhah S. S., Marandi G. // Chem.

Vol. 109. P. 2937. doi 10.1021/jp045733a

Heterocycl. Compd. 2019. Vol. 55. N 12. P. 1171. doi

33.

Allouche A.-R. // J. Comput. Chem. 2011. Vol. 32.

10.1007/s10593-019-02596-1

P. 174. doi 10.1002/jcc.21600.

17.

Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Ниатшина З.Т.,

34.

Brandenburg J.G., Bannwarth C., Hansen A., Grimme S. //

Джемилев У.М. // ХГС. 2009. № 10. С. 1443;

J. Chem. Phys. 2018. Vol. 148. P. 064104. doi

Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T.,

10.1063/1.5012601

Dzhemilev U.M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2009.

35.

Caldeweyher E., Brandenburg J.G. // J. Phys. Condens.

Vol. 45. N 10. P. 1155. doi 10.1007/s10593-010-0403-7

Matter. 2018. Vol. 30. P. 213001. doi 10.1088/1361-

18.

Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б. // ЖОрХ. 2014. Т. 50.

648X/aabcfb

№ 12. С. 1727; Akhmetova V.R., Rakhimova E.B. //

36.

Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. // J. Comput. Chem.

Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 12. P. 1711. doi

2011. Vol. 32. P. 1456. doi 10.1002/jcc.21759

10.1134/S107042801412001X

37.

Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. // Chem. Rev. 2005.

19.

Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. //

Vol. 105. P. 2999. doi 10.1021/cr9904009

ХГС. 2015. Т. 51. № 2. С. 109; Dotsenko V.V., Fro-

38.

Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A.,

lov K.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

Shestopalov A.M., Senning A. // J. Sulfur Chem. 1992.

Compd. 2015. Vol. 51. N 2. P. 109. doi 10.1007/s10593-

Vol. 13. N 1. P. 1. doi 10.1080/01961779208048951

015-1668-7

39.

Litvinov V.P. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

20.

Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хруста-

Relat. Elem. 1993. Vol. 74. N 1. P. 139. doi

лева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. // Изв.

10.1080/10426509308038105

АН. Сер. хим. 2019. № 4. С. 691; Dotsenko V.V., Fro-

40.

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. xим. 1998. № 11.

lov K.A., Chigorina E.A., Khrustaleva A.N., Bibik E.Yu.,

С. 2123; Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 1998.

Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull. 2019. Vol. 68.

Vol. 47. N 11. P. 2053. doi 10.1007/BF02494257

N 4. P. 691. doi 10.1007/s11172-019-2476-5

41.

Литвинов В.П., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д. //

21.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чигорина Е.А.

ХГС. 1999. № 5. С. 579; Litvinov V.P., Krivokolysko S.G.,

// ЖОХ. 2020. Т. 90. № 4. С. 522; Dotsenko V.V.,

Dyachenko V.D. // Chem. Heterocycl. Compd. 1999.

Krivokolysko S.G., Chigorina E.A. // Russ. J. Gen.

Vol. 35. N 5. P. 509. doi 10.1007/BF02324634

Chem. 2020. Vol. 90. N 4. P. 590. doi 10.1134/

42.

Литвинов В.П. // Усп. хим. 2006. Т. 75. № 7. С. 645;

S1070363220040052

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 2006. Vol. 75. N 7.

22.

El-Sayed A.M., Abdel-Ghany H. // J. Heterocycl.

P. 577. doi 10.1070/RC2006v075n07ABEH003619

Chem. 2000. Vol. 37. N 5. P. 1233. doi 10.1002/

43.

Attia A.M., Khodair A.I., Gendy E.A., El-Magd M.A.,

jhet.5570370534

Elshaier Y.A.M.M. // Lett. Drug Design Discov. 2020.

23.

Gewald K., Buchwalder M., Peukert M. // J. Prakt.

Vol. 17. N 2. P. 124. doi 10.2174/15701808166661902

Chem. 1973. Bd 315. N 4. S. 679. doi 10.1002/

20123547

prac.19733150413

44.

Catarzi D., Varano F., Varani K., Vincenzi F., Pasquini S.,

24.

Bogdanowicz-Szwed K. // Monatsh. Chem. 1982.

Dal Ben D., Volpini R., Colotta V. // Pharmaceuticals.

Vol. 113. N 5. P. 583. doi 10.1007/BF00800265

2019. Vol. 12. N 4. P. 159. doi 10.3390/ph12040159

25.

Takeshima T., Yokoyama M., Fukada N., Akano M. // J.

45.

Schweda S.I., Alder A., Gilberger T., Kunick C. //

Org. Chem. 1970. Vol. 35. N 7. P. 2438. doi 10.1021/

Molecules. 2020. Vol. 25. N 14. P. 3187. doi 10.3390/

jo00832a085

molecules25143187

26.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2011. Vol. 2.

46.

Grigor’ev A.A., Shtyrlin N.V., Gabbasova R.R.,

P. 73. doi 10.1002/wcms.81

Zeldi M.I., Grishaev D. Yu., Gnezdilov O.I.,

27.

Neese F. // WIREs Comput. Mol. Sci. 2017. Vol. 8.

Balakin K.V., Nasakin O.E., Shtyrlin Y.G. //

e1327. P. 1. doi 10.1002/wcms.1327

Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 17. P. 2288. doi

28.

Becke A.D. // Phys. Rev. (A). 1988. Vol. 38. P. 3098. doi

10.1080/00397911.2018.1501487

10.1103/PhysRevA.38.3098

47.

Betti M., Catarzi D., Varano F., Falsini M., Varani K.,

29.

Lee C., Yang W., Parr R.G. // Phys. Rev. (B). 1988.

Vincenzi F., Dal Ben D., Lambertucci C., Colotta V. //

Vol. 37. P. 785. doi 10.1103/PhysRevB.37.785

Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 150. P. 127. doi

30.

Grimme S., Antony J., Ehrlich S., Krieg H. // J. Chem.

10.1016/j.ejmech.2018.02.081

Phys. 2010. Vol. 132. P. 154104. doi 10.1063/1.3382344

48.

Fugel W., Oberholzer A.E., Gschloessl B., Dzikowski R.,

31.

Goerigk L., Grimme S. // Phys. Chem. Chem. Phys.

Pressburger N., Preu L., Pearl L.H., Baratte B., Ratin M.,

2011. Vol. 13. P. 6670. doi 10.1039/C0CP02984J

Okun I., Doerig C., Kruggel S., Lemcke T., Meijer L.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ДИМЕР

А МАЛОНОНИТРИЛА С ИЗОТИОЦИАНАТАМИ

839

Kunick C. // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56. N 1. P. 264.

60.

Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-

doi 10.1021/jm301575n

lin O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.

49.

Sanchez M.I., de Vries L.E., Lehmann C., Lee J.T.,

P. W32. doi 10.1093/nar/gku293

Ang K.K., Wilson C., Chen S., Arkin M.R., Bogyo

61.

Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. //

M., Deu E. // PloS one. 2019. Vol. 14. N 12. Paper

Mol. Informatics. 2011. Vol. 30. N 2-3. P. 241. doi

N e0226270. doi 10.1371/journal.pone.0226270

10.1002/minf.201000151

50.

Zhou P., Warren J.D. Pat. WO2014031759 (2014).

62.

GUSAR Online. Laboratory for Structure-Function

51.

Whitten J.P., Pei Y., Stauderman K.A., Roos J. Pat.

US2010087415 (2010).

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

52.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J.

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.way2drug.com/

// Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4.

gusar/references.html

doi 10.1016/S0169-409X(96)00423-1

63.

Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

53.

Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

54.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

64.

GalaxyWEB. A web server for protein structure

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

prediction, refinement, and related methods.

10.1016/j.addr.2012.09.019.

55.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia

Computational Biology Lab, Department of Chemistry,

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

Seoul National University, S.Korea. http://galaxy.

chemistry.org/prog/peo/

seoklab.org/index.html

56.

PASS Online. Laboratory for Structure-Function

65.

Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

2012. Vol. 40. N W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493

(IBMC), Moscow, Russia. . http://www.pharmaexpert.

66.

Katz B.A., Mackman R., Luong C., Radika K., Martelli A.,

ru/passonline/predict.php

Sprengeler P.A., Wang J., Chan H., Wong L. // Chem.

57.

Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Ру-

Biol. 2000. Vol. 7. N 4. P. 299. doi 10.1016/s1074-

дик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Порой-

ков В.В. // ХГС. 2014. № 3. С. 483; Filimonov D.A.,

5521(00)00104-6

Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii

67.

Clark P.G., Vieira L.C., Tallant C., Fedorov O., Single-

D.S., Pogodin P.V., Poroikov V.V. // Chem. Heterocycl.

ton D.C., Rogers C.M., Monteiro O.P., Bennett J.M.,

Compd. 2014. Vol. 50. N 3. P. 444. doi 10.1007/s10593-

Baronio R., Müller S., Daniels D.L., Méndez J.,

014-1496-1

Knapp S., Brennan P.E., Dixon D.J. // Angew. Chem.

58.

Way2Drug. antiBac-Pred. Laboratory for Structure-

Int. Ed. 2015. Vol. 54. N 21. P. 6217. doi 10.1002/

Function Based Drug Design, Institute of Biomedical

anie.201501394

Chemistry (IBMC), Moscow, Russia. http://way2drug.

68.

Hayakawa T., Matsuzawa A., Noguchi T., Takeda K.,

com/antibac/

59.

Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

Ichijo H. // Microbes and Infection. 2006. Vol. 8. N 4.

Vol. 7. Article N 42717. doi 10.1038/srep42717

P. 1098. doi 10.1016/j.micinf.2005.12.001

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021