ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 6, с. 909-921

УДК 557.123:547.241.021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

N-БЕНЗИЛПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАМИЦИНА В

И. А. Смирнов^b, В. А. Колодязная^c

^aТехнион - Израильский институт технологии (химический факультет), Хайфа, 3200008 Израиль

^bСанкт-Петербурский государственный технологический институт (технический университет),

Санкт-Петербург, 199013 Россия

^cСанкт-Петербурский государственный химико-фармацевтический университет,

Санкт-Петербург, 197376 Россия

*e-mail: chvalery@technion.ac.il

Поступило в Редакцию 18 апреля 2021 г.

После доработки 11 мая 2021 г.

Принято к печати 14 мая 2021 г.

Реакции тетраенового макролидного антибиотика тетрамицина В с пара-замещенными бензальдегидами

и цианоборгидридом в условиях реакции восстановительного аминирования приводят к его N-бензил-

производным. N-Бензилпроизводные тетрамицина В обладают высокой противогрибковой активностью,

их острая токсичность в 7-8 раз меньше, чем у исходного антибиотика. Разработана интеллектуальная

автоматизированная информационная система для оптимального выбора условий синтеза и применения

в медицинской практике новых производных полиеновых макролидных антибиотиков.

Ключевые слова: полиеновые макролидные антибиотики, химическая модификация, тетрамицин В,

N-бензилпроизводные, токсичность, противогрибковая активность

DOI: 10.31857/S0044460X21060081

Грибковые инфекции - одна из важнейших про-

меняются в медицинской практике для лечения

блем здравоохранения. Рост грибковых заболева-

как поверхностных [4-6], так и глубоких микозов

ний вызывается загрязнением окружающей среды,

[10-12]. Это многочисленная группа (более 200)

повышением радиоактивного фона, нерациональ-

природных соединений, проявляющих активность

ным применением антибиотиков широкого спек-

в отношении дрожжей, дрожжеподобных и нитча-

тра действия, интенсивным использованием ци-

тых грибов, как сапрофитных, так и патогенных

тостатиков, иммунодепрессантов и рядом других

видов [13-18]. Вместе с тем, полиеновые макро-

факторов [1-3]. Инвазивные микозы становятся

лидные антибиотики, применяющиеся в медицин-

все более актуальной проблемой практической ме-

ской практике, не в полной мере удовлетворяют

дицины, что связано с увеличением численности

потребности врачей-клиницистов из-за ограничен-

иммуноскомпроментированных популяций паци-

ной эффективности, обусловленной низкой рас-

ентов [4-9].

творимостью в воде [4-6], высокой токсичностью

Применение антифунгальных препаратов, и

(главным образом, нефротоксичностью) [7-9], а

прежде всего полиеновых макролидных антибио-

также из-за появления резистентных видов пато-

тиков, наиболее эффективно в терапии различных

генных грибковых микроорганизмов [19, 20]. По-

форм микозов. Полиеновые макролидные анти-

этому ведется поиск новых производных полиено-

биотики - амфотерицин В, леворин, нистатин,

вых макролидных антибиотиков с улучшенными

пимарицин, кандицидин и другие - широко при-

медико-биологическими свойствами. Химическая

909

910

БЕЛАХОВ и др.

Схема 1.

модификация используемых в медицинской ми-

ской активностью [32]. В развитие химической

кологии полиеновых макролидных антибиотиков

модификации тетрамицина В нами проведены его

приводит к значительному снижению их токсич-

реакции с пара-замещенными бензальдегидами

ности, расширению спектра биологичекой актив-

и цианоборгидридом, исследована противогриб-

ности, а также к улучшению их биофармацевтиче-

ковая активность полученных производных и их

ских свойств [21-27].

острая токсичность

В последние годы нами проводилась модифи-

При взаимодействии тетрамицина В 1 с пара-

кация полиеновых макролидных антибиотиков из

замещенными бензальдегидами и цианоборгидри-

числа тех, которые не нашли применения в меди-

дом в условиях реакции восстановительного ами-

цинской практике из-за неприемлемых медико-

нирования образуются соответствующие N-бен-

биологических свойств [28-30]. К ним относит-

зилпроизводные 2-8 (схема 1).

ся тетраеновый макролидный противогрибковый

Реакция протекает в две стадии. На первой

антибиотик тетрамицин, полученный с помощью

стадии конденсация бензальдегида с первичной

микробиологического синтеза в виде комплекса

аминогруппой углеводного фрагмента молекулы

двух компонентов тетрамицина А и тетрамици-

тетрамицина В приводит к образованию азоме-

на В [31]. Сведения о химической модификации

тинового интермедиата. На второй стадии при

тетрамицина отсутствуют. Ранее были получены

восстановительном аминировании цианобороги-

малотоксичные гидрофосфорильные производные

дридом натрия образуются N-бензилпроизводные

тетрамицина В, обладающие высокой биологиче-

тетрамицина В 2-8. Аналогичный азометиновый

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

911

интермедиат образуется на первой стадии синтеза

[42] и сигналы фенильных протонов в диапазо-

гидрофосфорильных производных тетрамицина В

не 115.69-141.70 м. д. Присутствие метиленовой

[32]; на второй стадии ароматический имин взаи-

группы бензильного фрагмента подтверждается

модействует с фосфорноватистой кислотой в усло-

спектроскопией ЯМР DEPT.

виях реакции Кабачника-Филдса [33, 34].

В ИК спектрах соединений 2-8 кроме полос

Выбор пара-замещенных бензальдегидов [4-ги-

поглощения тетрамицина В

[43] обнаружены

дрокси-, 4-метокси-, 4-нитро, 4-(диметиламино)-,

полосы в области 3405-3425 и 1575-1587 см^-1,

4-фтор-, 4-хлор- и 4-бромбензальдегиды] объяс-

характерные для связи N-H и для фенильных

няется большей устойчивостью ароматических

групп соответственно. В электронных спектрах

иминов, образующихся на первой стадии [35], что

поглощения N-бензилпроизводных тетрамицина В

важно при проведении химической модификации

2-8 зафиксированы удельные показатели поглоще-

такой сложной и нестабильной органической мо-

ния (ε^{1%1 см}) 750, 1200, 1050 при длинах волн 290,

лекулы, как тетрамицин В. Кроме того, бензольные

304 и 318 нм соответственно, характерные для

циклы с заместителем в пара-положении позволя-

тетраеновой сопряженной системы [31, 43, 44], а

ют провести четкую идентификацию полученных

также максимумы поглощения фенильных групп в

N-бензилпроизводных тетрамицина В с помощью

области 257-265 нм.

ЯМР (¹Н и ¹³С), ИК и УФ спектроскопии. Циано-

Из-за высокой токсичности тетрамицин не на-

боргидрид натрия - более мягкий восстановитель

шел применения в лекарственной терапии мико-

[36] и более приемлем в реакциях с природными

зов ни в виде комплекса компонентов А и В, ни

биологически активными соединениями по срав-

в виде отдельных компонентов тетрамицина А и

нению, например, с боргидридом натрия [37, 38].

тетрамицина В, в отличие от других макролидных

N-Бензилпроизводные тетрамицина В

2-8

антибиотиков - нистатина [45-48] и пимарицина

представляют собой твердые вещества, не имею-

[49-52], широко используемых в микологической

щие четкой температуры плавления и разлагаю-

практике для лечения многих клинических форм

щиеся при нагревании. Они легко растворяются

кандидозов.

в ДМСО и ДМФА, ограниченно растворяются в

Как показали результаты фармакологических

метаноле, этаноле, пиридине и ацетоне, не рас-

испытаний, острая токсичность N-бензилпроизво-

творяются в воде, хлороформе, диэтиловом эфире,

дных тетрамицина В 2-8 в 7-8 раз меньше, чем у

бензоле и гексане.

исходного антибиотика [44] (LD₅₀ 350-400 мг/кг,

Структура N-бензилпроизводных тетрамици-

белые мыши, внутрибрюшинно).

на В 2-8 подтверждена с помощью ЯМР (¹Н, ¹³С,

В связи с тем, что тетраеновые полиеновые

COSY, DEPT и HMQC), ИК и УФ спектроскопии.

антибиотики нистатин и пимарицин широко ис-

В спектрах ЯМР ¹Н отмечаются сигналы про-

пользуется в медицинской микологии для лечения

тонов, характерные для тетрамицина В [39-41];

кандидозов [4-10], особое внимание при проведе-

сигналы протонов метиленовых групп в бензиль-

нии биологических испытаний было уделено изу-

ных фрагментах зафиксированы в области 3.64-

чению противогрибкового действия полученных

3.72 м.д, сигналы протонов фенильной группы с

N-бензилпроизводных тетрамицина В 2-8 в от-

заместителем в пара-положении образуют систему

ношении дрожжеподобных грибов рода Candida.

двух пар магнитно неэквивалентных ядер АВА¹В¹

Соединения 2-8 обладали высокой антифунгаль-

и представлены двумя дублетными сигналами в

ной активностью в отношении 11 тест-культур

области 6.93-7.16 м. д. (J_НН 8.2 Гц), что согласует-

рода Candida, причем соединения 6-8 проявили

ся с литературными данными [42].

противогрибковое действие в отношении Candida

В спектрах ЯМР ¹³С N-бензилпроизводных

albicans, Candida utilis, Candida guillermondii,

тетрамицина В 2-8 присутствуют сигналы атомов

Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida

углерода антибиотика [40, 41], а также сигналы

lipolytica и Candida norvegensis на уровне тетрами-

атомов углерода метиленовой группы бензильно-

цина В, а в отношении Candida tropicalis, Candida

го фрагмента (PhСН₂)в области 56.35-56.47 м. д.

parapsilosis, Candida glabrata и Candida krusei их

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

912

БЕЛАХОВ и др.

Таблица 1. Минимальная фунгистатическая концентрация N-бензилпроизводных тетрамицина В 2-8 (мкг/мл)

Тест-культура

Тетрамицин В

Candida albicans

6.25

3.12

Candida glabrata

6.25

0.78

1.56

Candida tropicalis

6.25

3.12

6.25

0.78

1.56

Candida krusei

6.25

3.12

1.56

3.12

Candida parapsilosis

12.50

6.25

12.50

3.12

6.25

Candida guillermondii

25.00

12.50

Candida utilis

25.00

12.50

6.25

12.50

6.25

Candida lusitaniae

50.00

25.00

12.50

25.00

12.50

Candida kefyr

25.00

12.50

6.25

Candida lipolytica

25.00

12.5

3.12

12.5

3.12

Candida norvegensis

50.00

25.00

Aspergillus fumigatus

12.50

6.25

1.56

0.78

3.12

Aspergillus niger

25.00

12.50

3.12

1.56

3.12

6.25

Cryptococcus neoformans

50.00

25.00

6.25

3.12

12.50

противогрибковая активность превышала актив-

которые характеризуются высокой летальностью

ность исходного антибиотика (табл. 1). Соедине-

[10, 53]. Наиболее распространенным возбудите-

ния 2-5 в отношении указанных выше тест-культур

лем кандидозов остается Candida albicans, на долю

дрожжеподобных грибов рода Candida проявляли

которого приходится около 90% (поверхностные

противогрибковую активность на уровне исходно-

кандидозы) и 50-70% (глубокие кандидозы) слу-

го антибиотика или уступали ему.

чаев заболеваний [4]. В последние годы отмечено

N-Бензилпроизводные тетрамицина В 6-8 про-

значительное увеличение количества грибковых

явили более высокую противогрибковую актив-

инфекций, вызываемых и другими видами, таки-

ность в отношении возбудителей аспергиллеза

ми, как Candida tropicalis, Candida parapsilosis,

(Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus) и крипто-

Candida glabrata и Candida krusei [53]. В связи с

коккоза (Cryptococcus neoformans), чем исходный

меньшей токсичностью и высокой противогрибко-

антибиотик, в то время как производные 2-5 усту-

вой активностью по сравнению с исходным анти-

пали ему по активности (табл. 1).

биотиком в отношении именно этих тест-культур

дрожжеподобных грибов рода Candida, а также

Таким образом, изучение противогрибкового

в отношении тест-культур Aspergillus fumigatus,

действия N-бензилпроизводных тетрамицина В

Aspergillus flavus и Cryptococcus neoformans N-бен-

2-8 выявило, что наибольшей противогрибковой

зилпроизводные тетрамицина В 6-8 перспективны

активностью обладают соединения 6-8 с атомом

галогена в пара-положении бензольного кольца.

для дальнейших медико-биологических исследо-

Наименьшую противогрибковую активность про-

ваний.

являют соединения 2 и 3 с гидрокси- или меток-

В заключение следует отметить, что химиче-

сигруппой в пара-положении бензольного кольца

ская модификация полиеновых макролидных ан-

соответственно.

тибиотиков, не нашедших применения в медицин-

Следует подчеркнуть, дрожжеподобные грибы

ской практике из-за узкого спектра биологической

рода Candida, патогенные грибы родов Ascomycetes

активности, высокой токсичности, малой биодо-

(Aspergillus fumigatus и Aspergillus flavus) и

ступности, низкой растворимости в воде, трудной

Basidiomycetes (Cryptococcus neoformans) вызыва-

переносимости при системном использовании

ют тяжелые инвазивные микозы (кандидоз, аспер-

и др., может рассматриваться как более перспек-

гиллез и криптококкоз, соответственно), а также

тивное направление получения потенциальных

оппортунистические микозы у больных СПИД,

антимикотиков, чем синтез новых соединений,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

913

Рис. 1. Схема интеллектуальной автоматизированной информационной системы. LD₅₀ - острая токсичность (мг/кг, крысы,

пероральный метод введения препарата), БД - база данных, T - вектор предсказанных результатов анализов сигнализиру-

ющих токсичность, B_L - вероятность стыковки с биологической мишенью (%), D - диаграмма молекулы, I - данные для

дополнительной тренировки моделей машинного обучения, R - разработанные модели, и характеристики адекватности

моделей (AUC - площадь под кривой рабочей характеристики модели, MSE - среднеквадратичное отклонение), S - SMILES

нотация записи исследуемого вещества, S_V - векторизованная форма SMILES нотации вещества, M_D - набор выбранных

молекулярных дескрипторов для вещества, M_F - молекулярный отпечаток Моргана, X - описание исходного полиенового

макролидного антибиотика (ПМА), X_e - описание экспериментально полученных производных полиенового макролидного

антибиотика (ППМА), Y - набор экспериментально выявленных характеристик вещества, Z - лабораторный регламент

синтеза производных полиенового макролидного антибиотика.

прежде всего с экономической точки зрения. Ко-

производных тетрамицина В в качестве потенци-

личество доступных и разрешенных к примене-

альных антимикотиков перспективно и в связи с

нию системных противогрибковых антибиотиков

тем, что в последние годы обнаружена резистент-

на сегодняшний день недостаточно [7-9], а про-

ность патогенных грибковых микроорганизмов к

гресс в создании новых антифунгальных препара-

действию полиеновых макролидных антибиоти-

тов не в полной мере соответствует темпам роста

ков, широко используемых в лекарственной тера-

микологических заболеваний, и в частности инва-

пии микозов различной этиологии [54-59].

зивных грибковых инфекций, которые становятся

Анализ медицинских информационных систем

реальной и растущей проблемой современной ме-

и путей развития биоинформатики показывает, что

дицины [10-12]. Применение полусинтетических

для поиска новых направлений высокоэффектив-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

914

БЕЛАХОВ и др.

ного синтеза и производства препаратов для ле-

Таким образом, разработанная интеллектуальная

чения различных заболеваний, в том числе гриб-

автоматизированная информационная система по-

ковых инфекций, применяются различные типы

зволяет осуществить рациональный поиск новых

информационных систем [60-63].

производных полиеновых макролидных антибио-

Синтез новых эффективных производных по-

тиков, в том числе тетрамицина, с улучшенными

медико-биологическими, биофармацевтическими

лиеновых макролидных антибиотиков и изучение

свойствами и большим потенциалом для исполь-

их медико-биологических свойств - это длитель-

ный дорогостоящий процесс, требующий привле-

зования в медицинской микологии.

чения химиков, биологов, врачей, а также ученых

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

и инженеров, работающих в области компьютер-

Использовали тетрамицин (комплексный препа-

ного моделирования и обработки эксперименталь-

рат) производства «Liaoning Wkioc Bioengineering

ных и теоретических данных. Для сокращения

Co., Ltd.» (КНР), полученный микробиологиче-

времени исследований и анализа существующих

ским синтезом [68]. Разделение комплекса те-

практических и теоретических данных нами раз-

трамицина на два компонента: тетрамицин А и

работана архитектура интеллектуальной автома-

тетрамицин В - проводили с помощью хромато-

тизированной информационной системы, ориен-

графического метода [69]. В работе использовали

тированная на различные группы пользователей:

коммерческие реагенты (Sigma-Aldrich, Fluka) без

химиков-синтетиков, инженеров-биотехнологов,

предварительной очистки. Органические раство-

врачей-клиницистов, экспертов по медицинской

рители перед применением очищали, применяя

информатике, системных программистов (рис. 1).

стандартные методики [70].

Система разработана с использованием совре-

Спектры ЯМР (¹Н, ¹³С ЯМР, COSY, DEPT и

менных компьютерных методов, включая асин-

HMQC) получены на приборе Bruker Аvance III

хронную обработку данных и клиент-серверную

(Германия) с рабочей частотой 600 МГц. Иссле-

архитектуру [64, 65]. При разработке системы ис-

довали 10-15%-ные растворы в MeOH-d₄, вну-

пользованы передовые технологии для синтеза мо-

тренний эталон - ТМС. Масс-спектры снимали

делей прогнозирования фармацевтических харак-

методом MALDI-TOF на спектрометре MALDI

теристик, включая ансамбли нейронных сетей и

Micromass (США). В качестве матрицы исполь-

рекуррентные нейронные сети, основанные на ба-

зовали α-циано-4-гидроксикоричную кислоту. УФ

зах данных существующих лекарств [66, 67]. Ин-

спектры снимали на спектрофотометре Ultrospec

формационная система позволяет химику-синте-

2100pro (Biochrom, Великобритания) в метаноле

тику проводить целенаправленный поиск методов

с добавлением уксусной кислоты (0.1%) при кон-

химической модификации полиеновых макролид-

центрации 5 мг/мл. Ход реакции и индивидуаль-

ных антибиотиков, а врачу-клиницисту рекомен-

ность полученных соединений контролировали

дует выбор антибиотиков или их полусинтетиче-

с помощью ТСХ на пластинах Silica Gel 60 F₂₅₄

ских производных с заданными характеристиками

(0.25 мм, Merck, Германия) в системе раствори-

с учетом состояния здоровья пациента. Разрабо-

телей: бутан-1-ол-уксусная кислота-вода, 5:2:1.

танные интерфейсы позволяют экспертам допол-

В качестве сорбента использовали Silica Gel 60

нять систему данными о вновь синтезированных

(63-200 мкм, Merck, Германия). Вещества про-

или модифицированных полиеновых макролид-

являли на хроматограммах с помощью УФ света.

ных антибиотиков. Архитектура информационной

Температуру плавления определяли с помощью

системы представляет программно-аппаратный

прибора Electrothermal IA9300 (Великобритания).

комплекс, включающий установки синтеза произ-

водных полиеновых макролидных антибиотиков,

Общая методика синтеза N-замещен-

приборы для установления их структуры, лабо-

ных производных тетрамицина В 2-8. К 0.5 г

раторию для проведения медико-биологических

(0.70 ммоль) тетрамицина В, растворенного в 5 мл

испытаний, компьютерную клиент-серверную си-

безводного ДМФА, приливали 15 мл безводного

стему, оснащенную системным и разработанным

метанола и при интенсивном перемешивании при

нами прикладным программным обеспечением.

комнатной температуре добавляли 1.10 ммоль со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

915

ответствующего п-бензальдегида в присутствии

д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4), 6.36 д (1H, H¹⁹, J_19,20 10.8),

каталитического количества триэтиламина. Реак-

6.43 д (1H, H²¹, J_21,22 10.3), 6.75 д (1H, H³, J_3,4 9.2),

ция протекала 3-5 ч при комнатной температуре.

6.99 д (2H, 4-НОС₆Н₄, J 8.2), 7.11 д (2H, 4-НОС₆Н₄,

По окончании реакции смесь концентрировали

J 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 12.31 (C²⁸), 13.72

при пониженном давлении, остаток сушили 4 ч в

(C²⁶), 17.94 (C^6′), 23.95 (C²⁷), 37.76 (C¹⁰), 43.98 (C⁶),

вакууме. Подсушенный остаток растворяли в 5 мл

44.23 (C¹⁴), 46.87 (C⁸), 48.03 (C²⁴), 55.28 (C^3′), 56.35

безводного ДМФА, добавляли 15 мл безводного

(4-НОС₆Н₄СН₂), 57.29 (C¹²), 65.13 (C⁷), 65.76 (C¹¹),

тетрагидрофурана, полученный раствор охлаж-

66.57 (C¹³), 69.68 (C^2′), 70.85 (C^4′), 71.90 (C²⁵), 73.41

дали до -15°С и добавляли 0.90 ммоль цианобор-

(C⁴), 73.67 (C^5′), 73.89 (C⁵), 76.15 (C¹⁵), 97.23 (C^1′),

гидрида натрия. Реакцию проводили 2-3 ч при

97.62 (C⁹), 115.77 (С_Ar), 122.09 (C²), 128.21 (C¹⁶),

-15°С. По окончании взаимодействия к реакци-

129.39 (С_Ar), 131.17 (C23), 131.57 (C18),

131.86

онной среде добавляли 50 мл безводного метано-

(С_Ar), 132.19 (C²⁰), 132.74 (C²¹), 133.11 (C¹⁹), 135.05

ла, раствор фильтровали, к фильтрату приливали

(C²²), 136.17 (C¹⁷), 141.59 (С_Ar), 148.43 (C³), 165.18

избыток (400 мл) диэтилового эфира. К выпавшей

(C¹), 173.52 (C²⁹). Масс-спектр (MALDI TOF), m/z:

маслянистой жидкости добавляли метанол (30 мл),

817.35 [M + Na]⁺. C₄₂H₅₉NO₁₅. M 817.39.

полученную суспензию фильтровали, фильтрат

N-(4-Метоксибензил)тетрамицин B

(3).

концентрировали при пониженном давлении до

Выход 64%, т. пл. 181-186°С (разл.), Rf 0.49.

объема 5 мл и пропускали через колонку, запол-

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.93 т (3H, C²⁸H₃,

ненную силикагелем. Элюент - система раствори-

7.0, J28,27ax 6.8), 1.15 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8),

28,27eq

телей CHCl₃-МеОН-H₂O-NH₄OH, 10:15: 0.3: 0.05.

1.24 д (1H, H10eq, J10eq,11 4.8), 1.30 с (3H, C^6′H₃), 1.35

Элюаты, содержащие продукт реакции, объединя-

д (1H, H27eq, J27eq,₂₈ 7.0), 1.40 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0),

ли, концентрировали при пониженном давлении,

1.47 д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.59

остаток сушили 4 ч в вакууме при 20°С. Получали

с (1H, H8eq), 1.68 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.79 д

соединения 2-8 в виде светло-желтых мелкокри-

(1H, H8ax, J8ax,8eq 14.2), 1.91 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq

сталлических веществ.

14.2, J6ax,7 1.4), 1.97 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0,

N-(4-Гидроксибензил)тетрамицин B

(2).

3.8), 2.10 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11

14ax,15

Выход 62%, т. пл. 173-178°С (разл.), Rf 0.47.

4.8), 2.23 т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.41 д (1Н, H²⁴,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.91 т (3H, C²⁸H₃,

4.5), 3.25 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2₎, 3.37 д (1H,

24,25

J28,27eq 7.0, J28,27ax 6.8), 1.13 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8),

H^4′, J_4′,5′

9.8), 3.63-3.67 м (2Н, 4-CH₃OС₆Н₄СН₂),

1.25 д (1H, H10eq, J10eq,11 4.8), 1.28 с (3H, C^6′H₃), 1.37

3.70 c (3H, 4-CH₃OС₆Н₄СН₂), 3.75 д. д (1H, H^2′, J_2′,3′

д (1H, H27eq, J27eq,₂₈ 7.0), 1.40 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0),

3.4, J_1′,2′ 1.2), 3.84 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8 Гц, J5,6eq

1.43 д.д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.57 с

10.7), 3.89 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.08 д (1H, H⁴, J_4,5

(1H, H8eq), 1.65 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.78 д (1H,

2.5), 4.20 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.35 д (1H, H¹⁵,

H8ax, J8ax,8eq 14.2), 1.94 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq 14.2,

8.7), 4.41 д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0),

15,16

J6ax,7 1.4), 1.96 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0, J14ax,15

4.47 д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.56 д. д (1H, H¹³, J13,14ax

3.8), 2.07 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11 4.8),

1.4, J13,14eq 8.5), 5.09 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.40 д

2.21 т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.38 д (1Н, H²⁴, J_24,25

(1H, H²³, J_23,24 9.2), 5.95 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.03

4.5), 3.22 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2), 3.31 д (1H, H^4′, J_4′,5′

д (1H, H²², J_22,23 15.0), 6.09 д (1H, H², J_2,3 15.4),

9.8), 3.67-3.71 м (2Н, 4-НОС₆Н₄СН₂), 3.74 д. д (1H,

6.15 д (1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.21 д (1H, H²⁰, J_20,21

H^2′, J_2′,3′ 3.4, J_1′,2′ 1.2), 3.81 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8,

15.0), 6.29 д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4), 6.33 д (1H, H¹⁹,

J5,6eq 10.7), 3.89 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.03 д (1H, H⁴,

10.8), 6.49 д (1H, H²¹, J_21,22 10.3), 6.77 д (1H,

19,20

J_4,5 2.5), 4.23 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.38 д (1H, H¹⁵,

H³, J_3,4 9.2), 7.04 д (2H, 4-CH₃ОС₆Н₄, J 8.2), 7.15

J_15,16 8.7), 4.43 д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0), 4.46

д (2H, 4-CH₃ОС₆Н₄, J 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С,

д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.49 д. д (1H, H¹³, J13,14ax 1.4,

м. д.: 12.35 (C²⁸), 13.69 (C²⁶), 17.94 (C^6′), 24.03 (C²⁷),

J13,14eq 8.5), 5.03 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.47 д (1H,

37.79 (C¹⁰), 44.06 (C⁶), 44.28 (C¹⁴), 46.82 (C⁸), 48.10

H²³, J_23,24 9.2), 6.05 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.07 д

(C²⁴), 51.79 (4-CH₃OС₆Н₄СН₂), 55.31 (C^3′), 56.42

(1H, H²², J_22,23 15.0), 6.09 д (1H, H², J_2,3 15.4), 6.11 д

(4-CH₃OС₆Н₄СН₂), 57.33 (C¹²), 65.17 (C⁷), 65.80

(1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.22 д (1H, H²⁰, J_20,21 15.0), 6.25

(C¹¹), 66.57 (C¹³), 69.73 (C^2′), 70.89 (C^4′), 71.97 (C²⁵),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

916

БЕЛАХОВ и др.

73.49 (C⁴), 73.71 (C^5′), 73.94 (C⁵), 76.20 (C¹⁵), 97.20

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.93 т (3H, C²⁸H₃,

(C^1′), 97.67 (C⁹), 115.90 (С_Ar), 122.17 (C²), 128.46

J28,27eq 7.0, J28,27ax 6.8), 1.15 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8),

(C¹⁶), 129.40 (С_Ar), 131.28 (C²³), 131.63 (C¹⁸), 131.98

1.211 д (1H, H10eq, J10eq,11 4.8), 1.29 с (3H, C^6′H₃), 1.39

(С_Ar), 132.24 (C²⁰), 132.80 (C²¹), 133.22 (C¹⁹), 135.17

д (1H, H27eq, J27eq,₂₈ 7.0), 1.43 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0),

(C²²), 136.29 (C¹⁷), 141.66 (С_Ar), 148.49 (C³), 165.23

1.49 д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8 Гц, J27ax,27eq 13.5),

(C¹), 173.58 (C₂₉). Масс-спектр (MALDI TOF), m/z:

1.54 с (1H, H8eq), 1.68 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.78

831.37 [M + Na]⁺. C₄₃H₆₁NO₁₅. M 831.40.

д (1H, H8ax, J8ax,8eq 14.2), 1.90 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq

N-(4-Нитробензил)тетрамицин B (4). Выход

14.2 Гц, J6ax,7 1.4), 2.01 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq

67%, т. пл. 179-184°С (разл.), R_f 0.51. Спектр ЯМР

15.0, J14ax,15 3.8), 2.11 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7,

4.8), 2.27 т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.45 д (1Н,

¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.95 т (3H, C²⁸H₃, J28,27eq 7.0,

10ax,11

J28,27ax 6.8), 1.16 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8), 1.28 д (1H,

H²⁴, J_24,25 4.5), 2.83 c [6H, N(CH₃)₂], 3.25 д (1H, H^5′,

6.2₎, 3.39 д (1H, H^5′, J_4′,5′ 9.8), 3.62-3.66 м [2Н,

H10eq, J10eq,11 4.8), 1.31 с (3H, C^6′H₃), 1.36 д (1H,

5′,Me6′

H27eq, J27eq,28 7.0), 1.41 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0), 1.47

4-N(CH₃)₂С₆Н₄СН₂], 3.70 д. д (1H, H^2′, J_2′,3′ 3.4, J_1′,2′

д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.55 с (1H,

1.2), 3.84 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8, J5,6eq 10.7), 3.92 д

H8eq), 1.67 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.80 д (1H, H8ax,

(1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.09 д (1H, H⁴, J_4,5 2.5), 4.28 д

J8ax,8eq 14.2), 1.91 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq 14.2, J6ax,7

(1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.33 д (1H, H¹⁵, J_15,16 8.7), 4.40

1.4), 1.97 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0, J14ax,15 3.8),

д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0), 4.46 д (1H, H^1′,

1.2), 4.53 д. д (1H, H¹³, J13,14ax 1.4, J13,14eq 8.5),

2.09 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11 4.8), 2.25

1′,2′

т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.35 д (1Н, H²⁴, J_24,25 4.5),

5.08 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.51 д (1H, H²³, J_23,24 9.2),

3.20 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2), 3.39 д (1H, H^4′, J_4′,5′ 9.8),

5.96 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.02 д (1H, H²², J_22,23

3.64-3.70 м (2Н, 4-NО₂С₆Н₄СН₂), 3.71 д. д (1H, H^2′,

15.0), 6.08 д (1H, H², J_2,3 15.4), 6.16 д (1H, H¹⁷, J_17,18

J_2′,3′ 3.4, J_1′,2′ 1.2), 3.83 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8, J5,6eq

10.4), 6.21 д (1H, H²⁰, J_20,21 15.0), 6.27 д (1H, H¹⁸,

14.4), 6.33 д (1H, H¹⁹, J_19,20 10.8), 6.49 д (1H,

10.7), 3.92 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.08 д (1H, H⁴, J_4,5

18,19

2.5), 4.21 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.34 д (1H, H¹⁵,

H²¹, J_21,22 10.3), 6.81 д (1H, H³, J_3,4 9.2), 7.07 д [2H,

J_15,16 8.7), 4.40 д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0),

4-N(CH₃)₂С₆Н₄, J 8.2], 7.18 д [2H, 4-N(CH₃)₂С₆Н₄,

4.45 д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.53 д. д (1H, H¹³, J13,14ax

J 8.2]. Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 12.30 (C²⁸), 13.75

1.4, J13,14eq 8.5), 5.08 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.51 д

(C²⁶), 17.98 (C^6′), 19.57 [4-N(CH₃)₂С₆Н₄СН₂], 24.07

(1H, H²³, J_23,24 9.2), 6.00 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.06

(C²⁷), 37.79 (C¹⁰), 44.04 (C⁶), 44.28 (C¹⁴), 46.99 (C⁸),

д (1H, H²², J_22,23 15.0), 6.09 д (1H, H², J_2,3 15.4),

48.14 (C²⁴), 55.31 (C^3′), 56.42 [4-N(CH₃)₂С₆Н₄СН₂],

6.14 д (1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.20 д (1H, H²⁰, J_20,21

57.38 (C¹²), 65.22 (C7), 65.79 (C11), 66.65 (C13),

15.0), 6.29 д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4), 6.34 д (1H, H¹⁹,

69.72 (C^2′), 70.95 (C^4′), 71.97 (C²⁵), 73.48 (C⁴), 73.74

J_19,20 10.8), 6.49 д (1H, H²¹, J_21,22 10.3), 6.78 д (1H,

(C^5′), 73.99 (C⁵), 76.21 (C¹⁵), 97.32 (C^1′), 97.69 (C⁹),

H³, J_3,4 9.2), 7.02 д (2H, 4-NО₂С₆Н₄, J 8.2), 7.15 д

115.86 (С_Ar), 122.18 (C²), 128.33 (C¹⁶), 129.45 (С_Ar),

(2H, 4-NО₂С₆Н₄, J 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.:

131.21 (C²³), 131.50 (C¹⁸), 131.81 (С_Ar), 132.24 (C²⁰),

12.35 (C²⁸), 13.79 (C²⁶), 18.05 (C^6′), 24.03 (C27),

132.88 (C²¹), 133.27 (C¹⁹), 135.12 (C²²), 136.09 (C¹⁷),

37.89 (C¹⁰), 44.10 (C⁶), 44.36 (C¹⁴), 46.91 (C⁸), 48.11

141.63 (С_Ar), 148.55 (C³), 165.24 (C¹), 173.45 (C²⁹).

(C²⁴), 55.32 (C3′),

56.44

(4-NО₂С₆Н₄СН₂), 57.36

Масс-спектр (MALDI TOF), m/z: 844.46 [M + Na]⁺.

(C¹²), 65.20 (C⁷), 65.86 (C¹¹), 66.64 (C¹³), 69.72 (C^2′),

C₄₄H₆₄N₂O₁₄. M 844.44.

70.90 (C^4′), 71.82 (C²⁵), 73.55 (C⁴), 73.73 (C^5′), 74.05

N-(4-Фторбензил)тетрамицин B (6). Выход

(C⁵), 76.21 (C15), 97.16 (C1′), 97.78 (C9),

115.81

72%, т. пл. 190-195°С (разл.), R_f 0.45. Спектр ЯМР

(С_Ar), 122.09 (C²), 128.26 (C¹⁶), 129.33 (С_Ar), 131.08

¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.90 т (3H, C²⁸H₃, J28,27eq 7.0,

(C²³), 131.63 (C18), 131.95 (СAr), 132.23 (C20),

J28,27ax 6.8), 1.11 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8), 1.23 д (1H,

132.82 (C²¹), 133.20 (C¹⁹), 135.11 (C²²), 136.25 (C¹⁷),

H10eq, J10eq,11 4.8), 1.29 с (3H, C^6′H₃), 1.35 д (1H,

141.66 (С_Ar), 148.56 (C³), 165.23 (C¹), 173.59 (C²⁹).

H27eq, J27eq,₂₈ 7.0), 1.38 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0), 1.44

Масс-спектр (MALDI TOF), m/z: 846.41 [M + Na]⁺.

д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.59 с (1H,

C₄₂H₅₈N₂O₁₆. M 846.38.

H8eq), 1.67 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.83 д (1H, H8ax,

N-[(4-Диметиламино)бензил]тетрамицин B

14.2), 1.97 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq 14.2, J6ax,7

8ax,8eq

(5). Выход 69%, т. пл. 168-173°С (разл.), R_f 0.54.

1.4), 2.02 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0, J14ax,15 3.8),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

917

2.09 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11 4.8), 2.25

6.5), 5.43 д (1H, H²³, J_23,24 9.2), 6.01 д (1H,

25,26

т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.41 д (1Н, H²⁴, J_24,25 4.5),

H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.06 д (1H, H²², J_22,23 15.0), 6.12 д

3.25 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2₎, 3.37 д (1H, H^4′, J_4′,5′ 9.8),

(1H, H², J_2,3 15.4), 6.16 д (1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.23

3.63-3.67 м (2Н, 4-FС₆Н₄СН₂), 3.72 д. д (1H, H^2′,

д (1H, H²⁰, J_20,21 15.0), 6.29 д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4),

J_2′,3′ 3.4, J_1′,2′ 1.2), 3.83 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8, J5,6eq

6.38 д (1H, H¹⁹, J_19,20 10.8), 6.49 д (1H, H²¹, J_21,22

10.7), 3.92 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.09 д (1H, H⁴, J_4,5

10.3), 6.78 д (1H, H³, J_3,4 9.2), 6.93 д (2H, 4-ClС₆Н₄,

2.5), 4.25 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.36 д (1H, H¹⁵,

J 8.2), 7.10 д (2H, 4-ClС₆Н₄, J 8.2). Спектр ЯМР

J_15,16 8.7), 4.42 д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0),

¹³C, δ_С, м. д.: 12.33 (C²⁸), 13.76 (C²⁶), 17.90 (C^6′),

4.48 д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.54 д. д (1H, H¹³, J13,14ax

23.92 (C²⁷), 37.71(C¹⁰), 43.92 (C⁶), 44.20 (C¹⁴), 46.93

1.4, J13,14eq 8.5), 5.06 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.52 д

(C⁸), 48.11 (C²⁴), 55.34 (C^3′), 56.47 (4-ClС₆Н₄СН₂),

(1H, H²³, J_23,24 9.2), 6.01 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.06

57.33 (C¹²), 65.19 (C7), 65.84 (C11), 66.62 (C13),

д (1H, H²², J_22,23 15.0), 6.11 д (1H, H², J_2,3 15.4), 6.17

69.73 (C^2′), 70.94 (C^4′), 71.99 (C²⁵), 73.57 (C⁴), 73.60

д (1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.21 д (1H, H²⁰, J_20,21 15.0),

(C^5′), 73.81 (C⁵), 76.22 (C¹⁵), 97.34 (C^1′), 97.70 (C⁹),

6.29 д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4), 6.34 д (1H, H¹⁹, J_19,20

115.72 (С_Ar), 122.13 (C²), 128.29 (C¹⁶), 129.42 (С_Ar),

10.8), 6.46 д (1H, H²¹, J_21,22 10.3), 6.72 д (1H, H³, J_3,4

131.12 (C²³), 131.53 (C¹⁸), 131.97 (С_Ar), 132.23 (C²⁰),

9.2), 6.94 д (2H, 4-FС₆Н₄, J 8.2), 7.08 д (2H, 4-FС₆Н₄,

132.79 (C²¹), 133.20 (C¹⁹), 135.11 (C²²), 136.21 (C¹⁷),

J 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 12.30 (C²⁸), 13.69

141.63 (С_Ar), 148.51 (C³), 165.24 (C¹), 173.59 (C²⁹).

(C²⁶), 17.90 (C^6′), 23.92 (C²⁷), 37.70 (C¹⁰), 43.93 (C⁶),

Масс-спектр (MALDI TOF), m/z: 835.32 [M + Na]⁺.

44.25 (C¹⁴), 46.89 (C⁸), 48.08 (C²⁴), 55.31 (C^3′), 56.39

C₄₂H₅₈СlNO₁₄. M 835.35.

(4-FС₆Н₄СН₂), 57.33 (C¹²), 65.17 (C⁷), 65.81 (C¹¹),

N-(4-Бромбензил)тетрамицин B (8). Выход

66.59 (C¹³), 69.64 (C2′), 70.82 (C4′), 71.86 (C25),

74%, т. пл. 194-199°С (разл.), R_f 0.40. Спектр ЯМР

73.44 (C⁴), 73.62 (C^5′), 73.93 (C⁵), 76.19 (C¹⁵), 97.20

¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.94 т (3H, C²⁸H₃, J28,27eq 7.0,

(C^1′), 97.58 (C⁹), 115.69 (С_Ar), 122.13 (C²), 128.28

6.8), 1.17 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8), 1.23 д (1H,

28,27ax

(C¹⁶), 129.45 (С_Ar), 131.26 (C²³), 131.53 (C¹⁸), 131.81

H10eq, J10eq,11 4.8), 1.30 с (3H, C^6′H₃), 1.36 д (1H,

(С_Ar), 132.24 (C²⁰), 132.70 (C²¹), 133.16 (C¹⁹), 135.01

H27eq, J27eq,₂₈ 7.0), 1.41 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0), 1.47

(C²²), 136.22 (C¹⁷), 141.55 (С_Ar), 148.48 (C³), 165.21

д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.59 с (1H,

(C¹), 173.59 (C²⁹). Масс-спектр (MALDI TOF), m/z:

H8eq), 1.67 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.81 д (1H, H8ax

819.37 [M + Na]⁺. C₄₂H₅₈FNO₁₄. M 819.38.

14.2), 1.96 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq 14.2, J6ax,7

8ax,8eq

N-(4-Хлорбензил)тетрамицин B (7). Выход

1.4), 1.99 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0, J14ax,15 3.8),

70%, т. пл. 187-192°С (разл.), Rf 0.43. Спектр

2.10 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11 4.8), 2.27

ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 0.94 т (3H, C²⁸H₃, J28,27eq

т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.42 д (1Н, H²⁴, J_24,25 4.5),

7.0, J28,27ax 6.8), 1.11 д (3H, C²⁶H₃, J_26,25 6.8), 1.22

3.27 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2₎, 3.35 д (1H, H^4′, J_4′,5′ 9.8),

д (1H, H10eq, J10eq,11 4.8), 1.29 с (3H, C^6′H₃), 1.39 д

3.70-3.74 м (2Н, 4-BrС₆Н₄СН₂), 3.77 д. д (1H, H^2′,

(1H, H27eq, J27eq,28 7.0), 1.43 д (1H, H6eq, J6eq,7 2.0),

3.4, J_1′,2′ 1.2 Гц,), 3.89 д. д (1H, H⁵, J5,6ax 1.8,

2′,3′

1.48 д. д (1H, H27ax, J27ax,28 6.8, J27ax,27eq 13.5), 1.58

10.7), 3.95 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6), 4.09 д (1H, H⁴,

5,6eq

с (1H, H8eq), 1.69 д (1H, H14eq, J14eq,15 2.5), 1.77 д

J_4,5 2.5), 4.21 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5), 4.32 д (1H, H¹⁵,

(1H, H8ax, J8ax,8eq 14.2), 1.92 д. д (1H, H6ax, J6ax,6eq

8.7), 4.40 д. д (1H, H⁷, J7,8ax 11.0, J7,8eq 2.0), 4.49

15,16

14.2, J6ax,7 1.4), 1.99 д. д (1H, H14ax, J14ax,14eq 15.0,

д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.53 д. д (1H, H¹³, J13,14ax 1.4,

J14ax,15 3.8), 2.10 д. д (1H, H10ax, J10ax,10eq 12.7, J10ax,11

J13,14eq 8.5), 5.08 д (1H, H²⁵, J_25,26 6.5), 5.51 д (1H,

4.8), 2.23 т (1H, H¹², J_12,13 10.5), 2.40 д (1Н, H²⁴,

H²³, J_23,24 9.2), 6.01 д (1H, H¹⁶, J_16,17 15.4), 6.05 д

J_24,25 4.5), 3.28 д (1H, H^5′, J5′,Me6′ 6.2₎, 3.37 д (1H,

(1H, H²², J_22,23 15.0), 6.11 д (1H, H², J_2,3 15.4), 6.17 д

H^4′, J_4′,5′ 9.8), 3.63-3.67 м (2Н, 4-ClС₆Н₄СН₂), 3.70

(1H, H¹⁷, J_17,18 10.4), 6.24 д (1H, H²⁰, J_20,21 15.0), 6.28

д. д (1H, H^2′, J_2′,3′ 3.4, J_1′,2′ 1.2 Гц,), 3.84 д. д (1H,

д (1H, H¹⁸, J_18,19 14.4), 6.39 д (1H, H¹⁹, J_19,20 10.8),

H⁵, J5,6ax 1.8, J5,6eq 10.7), 3.92 д (1H, H^3′, J_3′,4′ 9.6),

6.45 д (1H, H²¹, J_21,22 10.3), 6.79 д (1H, H³, J_3,4 9.2),

4.09 д (1H, H⁴, J_4,5 2.5), 4.25 д (1H, H¹¹, J_11,12 10.5),

7.05 д (2H, 4-BrС₆Н₄, J 8.2), 7.16 д (2H, 4-BrС₆Н₄,

4.36 д (1H, H¹⁵, J_15,16 8.7), 4.41 д. д (1H, H⁷, J7,8ax

J 8.2). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 12.29 (C²⁸), 13.69

11.0, J7,8eq 2.0), 4.49 д (1H, H^1′, J_1′,2′ 1.2), 4.53 д. д

(C²⁶), 17.98 (C^6′), 23.90 (C²⁷), 37.73 (C¹⁰), 43.98 (C⁶),

(1H, H¹³, J13,14ax 1.4, J13,14eq 8.5), 5.07 д (1H, H²⁵,

44.19 (C¹⁴), 46.92 (C⁸), 48.08 (C²⁴), 55.31 (C^3′), 56.44

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

918

БЕЛАХОВ и др.

(4-BrС₆Н₄СН₂), 57.38 (C¹²), 65.19 (C⁷), 65.70 (C¹¹),

Колодязная Вера Анатольевна, ORCID: http://

66.62 (C¹³), 69.73 (C^2′), 70.79 (C^4′), 71.96 (C²⁵), 73.48

orcid.org/0000-0002-1447-5950

(C⁴), 73.72 (C^5′), 73.80 (C⁵), 76.21 (C¹⁵), 97.28 (C^1′),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

97.58 (C⁹), 115.83 (С_Ar), 122.12 (C²), 128.28 (C¹⁶),

129.39 (С_Ar), 131.22 (C23), 131.62 (C18),

131.90

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

(С_Ar), 132.23 (C²⁰), 132.79 (C²¹), 133.18 (C¹⁹), 135.11

интересов.

(C²²), 136.24 (C¹⁷), 141.70 (С_Ar), 148.57 (C³), 165.23

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(C¹), 173.58 (C²⁹). Масс-спектр (MALDI TOF), m/z:

Antifungal Agents: Advances and Problems, Special

879.28 [M + Na]⁺. C₄₂H₅₈BrNO₁₄. M 879.30.

Topic: Progress in Drug Research / Ed. E. Jucker. Basel:

Острую токсичность (LD₅₀) N-бензилпроиз-

Birkhaeuser Verlag. 2003. 248 p.

водных тетрамицина В 2-8 изучали на беспород-

Human Pathogenic Fungi: Molecular Biology and

ных белых мышах-самцах массой 18-20 г, которые

Pathogenic Mechanisms / Eds D.J. Sillivan, G.P.

содержались на стандартном рационе питания в

Morgan. Norfolk: Caister Academic Press. 2014. 362 p.

условиях естественного освещения помещения

Medical Mycology: Current Trends and Future Prospects /

при комнатной температуре. Группы животных

Eds Razzaghi-Abyaneh M., Shams-Ghahfarokhi M., Rai

были составлены из 10 особей, продолжитель-

M. Boca Raton: CRC Press, 2015. 442 p.

ность наблюдений - 5 сут. Соединения разбавля-

Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа ин-

ли 0.5 %-ным водным раствором карбоксиметил-

фекции, механизмы агрессии и защиты, лаборатор-

ная диагностика, клиника и лечение. М.: Триада-Х,

целлюлозы и в виде суспензии испытывали при

2001. C. 187.

внутрибрюшинном введении. По результатам ис-

Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции.

пытаний рассчитывали LD₅₀ соединений 2-8 ме-

Руководство для врачей. М.: БИНОМ, 2008. C. 142.

тодом Кербера [71, 72]. Фармакологические экс-

Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная анти-

перименты проведены в полном соответствии с

микробная химиотерапия. М.: ООО «Медицинское

Европейской конвенцией по защите позвоночных

информационное агентство», 2009. C. 19.

животных, используемых для экспериментальных

Климко Н.Н., Веселов А.В. // Клиническая микро-

или других научных целей (ЕТС № 123, Страсбург,

биология и антимикробная химиотерапия. 2003.

18.03.1986 г.) [73].

Т. 5. № 4. С. 342.

Противогрибковую активность N-бензилпро-

Климко Н.Н., Колбин А.С. // Проблемы медицинской

изводных тетрамицина В 2-8 в отношении возбу-

микологии. 2005. Т. 7. № 3. С. 3.

Веселов А.В. // Клиническая микробиология и ан-

дителей различных микотических инфекций опре-

тимикробная химиотерапия. 2007. Т. 9. № 1. С. 73.

деляли в соответствии со стандартом NCCLS М27

10.

Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фарма-

методом серийных разведений [74, 75] в жидкой

котерапия микозов. Москва: Медицина для всех.

питательной среде [76]. Минимальную фунгиста-

2003. С. 55.

тическую концентрацию (МФсК) устанавливали

11.

Аравийский Р.А., Климко Н.Н., Васильева Н.В.

по результатам визуальной оценки интенсивности

Диагностика микозов. СПб: Издательский дом

роста тест-культуры в опытных и контрольных

СПбМАПО. 2004. С. 83.

пробирках (3-кратная повторность).

12.

Zotchev S.B. // Curr. Med. Chem. 2003. Vol. 10. N 3.

P. 211. doi 10.2174/0929867033368448

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

13.

Antifungals: From Genomics to Resistance and the

Белахов Валерий Владимирович, ORCID: http://

Development of Novel Agents / Eds A.T. Coste,

orcid.org/0000-0003-1918-974X

P. Vandeputte P. Norfolk: Caister Academic Press, 2015.

Чистякова Тамара Балабековна, ORCID: http://

334 p.

14.

Pathogenic Fungi: Insights in Molecular Biology /

orcid.org/0000-0002-0145-9679

Eds G. San-Blas, R.A. Calderone. Norfolk: Caister

Мусаев Элдар Элдарович, ORCID: http://orcid.

Academic Press, 2008. 264 p.

org/0000-0001-9433-1182

15.

Reiss E., Shadomy H.J., Lyon G.M. Fundamental

Смирнов Игорь Александрович, ORCID: http://

Medical Mycology. Hoboken: Willey-Blackwell, 2011.

orcid.org/0000-0002-3585-2292

656 p.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

919

16.

Nosanchuk J.D. // Recent Patents on Anti-Infective

Topkova O.V. // Pharm. Chem. J. 2016. Vol. 50. N 3.

Drug Discovery. 2006. Vol. 1. N 1. P. 75. doi

P. 143. doi 10.1007/s11094-016-1412-3

10.2174/157489106775244109

31.

Shentu X., Liu N., Tang G., Tanaka Y., Och, K., Xu J.,

17.

Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice /

Yu X. // J. Antibiot. 2016. Vol. 69. N 5. P. 406. doi

Ed. S. Omura. New York: Academic Press, 2002. 635 p.

10.1038/ja/2015.123

18.

Катлинский А.В., Сазыкин Ю.О., Бибикова М.В.,

32.

Belakhov V.V., Garabadzhiu A.V., Chistyakova T.B. //

Орехов С.Н. // Антибиотики и химиотерапия. 2003.

Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 2019. Vol. 194.

Т. 48. № 9. С. 20.

N 4-6. P. 442. doi 10.1080/10426507.2018.1539844

19.

Grillot R., Lebeau B. In: Antimicrobial Agents / Ed.

33.

Черкасов Р.А., Галкин В.И. // Усп. хим. 1998.

A. Bryskier. Washington: Publisher American Society

Т. 67. № 10. С. 940; Cherkasov R.A., Galkin V.I. Russ.

for Microbiology, 2005. P. 1260.

Chem. Rev. 1998. Vol. 67. N 10. P. 857. doi 10.1070/

20.

White T.C., Harry J., Oliver B.G. In: Mycota: A

RC1998v067n10ABEH000421

Comprehensive Treatise on Fungi as Experimental

34.

Keglevich G., Balint E. // Molecules. 2012. Vol. 17.

Systems for Basic and Applied Research / Eds K. Esser,

P. 12821. doi 10.3390/molecules171112821

J.W. Bennet. Berlin: Springer-Verlag, 2004. P. 319.

35.

Сайкс П. Механизмы реакций в органической хи-

21.

Шенин Ю.Д., Белахов В.В., Аравийский Р.А. // Хим.-

мии. Москва: Химия. 1991. pp. 244-245.

фарм. ж. 1993. Т. 27. № 2. С. 14.

36.

Wade L.G. Organic Chemistry. Upper Saddle River:

22.

Шенин Ю.Д., Белахов В.В. // Антибиотики и химио-

Prentice Hall, Inc., 1999. P. 886.

терапия. 1997. Т. 42. № 4. С. 34.

37.

Davis A.P. In: Comprehensive Organic Synthesis:

23.

Sedlak M. // Mini-Rev. Med. Chem. 2009. Vol. 9. N 11.

Selectivity, Strategy and Effiency in Modern Organic

P. 1306. doi 10.2174/138955709789878178

Chemistry / Eds. B.M. Trost, I. Fleming. Oxford:

24.

Volmer A.A., Szpilman A.M., Carreira E.M. // Nat. Prod.

Pergamon Press, 1991. Vol. 8. Ch. 1.12. P. 283.

Rep. 2010. Vol. 27. N 9. P. 1329. doi 10.1039/b820743g

38.

Gribble G.W. // Chem. Soc. Rev. 1998. Vol. 27. N 6.

25.

Соловьева С.Е., Олсуфьева Е.Н., Преображен-

P. 395. doi 10.1039/A827395Z

ская М.Н. // Усп. хим. 2011. Т. 80. № 2. С. 115;

39.

Dornberger K., Voigt D., Ihn W., Vokoun J., Thrum H. //

Solovieva S.E., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N. //

Tetrahedron. 1976. Vol. 32. N 24. P. 3069. doi

Russ. Chem. Rev. 2011. Vol. 80. N 2. P. 103. doi

10.1016/0040-4020(76)80168-8

10.1070/RC2011v080n02ABEH4145

40.

Dornberger K., Thrum H., Radics L. // Tetrahedron.

26.

Омельчук О.А., Тевяшова А.Н., Щекотихин А.Е. //

1979. Vol. 35. N 15. P. 1851. doi 10.1016/0040-

Усп. хим. 2018. Т. 87. № 12. С. 1206; Omel-

4020(79)80009-5

chuk O.A., Tevyashova A.N., Shchekotikhin A.E. // Russ.

41.

Radics L., Incze M., Dornberger K., Thrum H.

Chem. Rev. 2018. Vol. 87. N 12. P. 1206. doi 10.1070/

// Tetrahedron. 1982. Vol. 38. N 1. P. 183. doi

RCR4841

10.1016/0040-4020(82)85064-3

27.

Белахов В.В., Гарабаджиу А.В., Чистякова Т.Б. //

42.

Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.М. ЯМР-спек-

Хим.-фарм. ж. 2018. Т. 52. № 11. С. 14; Belakhov V.V.,

троскопия в органической химии. Л.: Химия, 1983.

Garabadzhiu A.V., Chistyakova T.B. // Pharm. Chem. J.

С. 166.

2019. Vol. 52. N 11. P. 890. doi 10.1007/s11094-019-

43.

Thrum H., Bradner G., Dornberger K., Funger R. Pat.

01922-3

70706 (1970). DDR // C. A. 1970. Vol. 73. 108240.

28.

Белахов В.В., Колодязная В.А., Ионин Б.И. //

44.

Dornberger K., Funger R., Bradner G., Thrum H. //

Хим. пром. 2012. Т. 89. № 2. С. 64; Belakhov V.V.,

J. Antibiot. 1971. Vol. 24. N 3. P. 172. doi 10.7164/

Kolodyaznaya V.A., Ionin B.I. // Russ. J. Appl.

antibiotics.24.172

Chem. 2012. Vol. 85. N 9. P. 1454. doi 10.1134/

45.

Omura S., Tanaka H. In: Macrolide Antibiotics:

S107042721209025X

Chemistry, Biology and Practice / Ed. S. Omura. New

29.

Белахов В.В., Колодязная В.А., Гарабаджиу А.В.,

York: Academic Press, 1984. P. 351.

Чистякова Т.Б., Смирнов И.А. // ЖОХ. 2016. Т. 86.

46.

Antifungal Drug Therapy (a Complete Guide for the

Вып. 3. С. 427; Belakhov V.V., Kolodyaznaya V.A.,

Practitioner) / Eds P.H. Jacobs, L. Nall. New York: M.

Garabadzhiu A.V., Chistyakova T.B., Smirnov I.A. //

Dekker Inc., 1990. 368 p.

Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 3. P. 570. doi

47.

Gupte M., Kulkarni P., Ganguli B.N. // Appl. Microbiol.

10.1134/S1070363216030129

Biotechnol. 2002. Vol. 58. N 1. P. 46. doi 10.1007/

30.

Белахов В.В., Гарабаджиу А.В., Колодязная В.А.,

s002530100822

Топкова О.В. // Хим.-фарм. ж. 2016. Т. 50. № 3. С. 7;

48.

Kathiravan M.K., Salake A.B., Chothe A.S., Dudhe P.B.,

Belakhov V.V., Garabadzhiu A.V., Kolodyaznaya V.A.,

Watode R.P., Mukta M.S., Gadhwe S. // Bioorg. Med.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

920

БЕЛАХОВ и др.

Chem. 2012. Vol. 20. N 19. P. 5678. doi 10.1016/j.

64.

Richards M. Software Architecture Patterns. Sebastopol:

bmc.2012.04.045

O’Reilly Media, Inc., 2015. 47 p.

49.

Bader G., Deicke P., Gedek B., Gemeinhardt H.,

65.

Maduda Y., Zimmermann A., Viswanathan M., Bass M.,

Muller J., Scholer H., Spitzbart H., Wiesner

Nakamura O., Yamamoto S. // Information. 2021. Vol. 12.

B. Endomykosen: Schleimhaut - Organ- and

P. 67. doi 10.3390/info12020067

Systemmykosen Herausgegeben von Horst Gemeinhardt.

66.

Goodfellow I., Bengio Y., Couville A. Deep Learning.

Berlin: Veb. Gustvtischer Verlag, 1989. 510 S.

Cambridge: MIT Press, 2016. 800 p.

50.

Recent Progress in Antifungal Chemotherapy / Eds

67.

Deshpande P., Rasin A., Furst J., Raicu D., Antani S. //

H. Yamaguchi, G.S. Kobayashi, H. Takahashi. New

Data. 2019. Vol. 4. P. 54. doi 10.3390/data4020054

York: M. Dekker Inc., 1992.

68.

Song Y., He L., Chen L., Ren Y., Lu H., Geng S., Mu W.,

51.

Brik H. In: Analytical Profiles of Drug Substances and

Liu F. // Eur. J. Plant Pathol. 2016. Vol. 146. N 2. P. 337.

Excipients. New York: Academic Press, Inc. 1994.

doi 10.1007/s10658-016-0920-z

Vol. 23. P. 399.

69.

Zhang N., Song Z., Xie Y., Cui P., Jiang H., Yang T.,

52.

Малова И.О., Петрунин Д.Д. // Вестн. дерматол. и

Ju R., Zhao Y., Li J., Liu X. // World J. Microbiol.

венерол. 2015. № 3. C. 161.

Biotechnol. 2013. Vol. 29. N 8. P. 1443. doi 10.1007/

53.

Веселов А.В., Козлов Р.С. // Клин. микробиол. анти-

s11274-013-1307-3

микроб. химиотер. 2016. Т. 18. № 2. 104 С.

70.

Armarego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of Laboratory

54.

Shao P.-L., Huang L.-M., Hsueh P.-R. // Int. J.

Antimicrob. Agents. 2007. Vol. 30. N 6. P. 487. doi

Chemicals. Oxford: Butterworth-Heinemann Press,

10.1016/j.ijantimicag.2007.07.019

2012. 1024 p.

55.

Mathew B.P., Nath M. // ChemMedChem. 2009. Vol. 4.

71.

Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические мето-

N 3. P. 310. doi 10.1002/cmdc.200800353

ды в микробиологических исследованиях. Ленин-

56.

Tezer H., Canpolat F.E., Dilmen U. // Expert Opinion

град: Медгиз, 1962. 180 c.

on Pharmacotherapy. 2012. Vol. 13. N 2. P. 193. doi

72.

Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

10.1517/14656566.2012.647685

фармакологического эффекта. 2-е изд. Ленинград:

57.

Autmizguine J., Guptill J.T., Cohen-Wolkowicz M.,

Медгиз, 1963. 146 c.

Benjamin Jr. D.K., Capparelli E.V. // Drugs. 2014. Vol.

73.

European Convention for the Protection of Vertebrate

74. N 8. P. 891. doi 10.1007/s40265-014-0227-3

Animals Used for Experimental and Other Scientific

58.

Sanglard D., Coste A., Ferrari S. // FEMS Yeast

Purposes. European Treaty Series No. 123. 18.03.1986.

Res. 2009. Vol. 9. N 7. P. 1029. doi 10.1111/j.1567-

Strasbourg: Publisher Council of Europe, 1986. 11 p.

1364.2009.00578.x

74.

Clinical and Laboratory Standards Institute. Reference

59.

Fuentefria A.M., Pippi B., Dalla Lana D.F.,

Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility

Donato K.K., de Andrade S.F. // Lett. Appl. Microbiol.

Testing of Yeasts. Approved Standard M27-A3. Wayne:

2018. Vol. 66. N 1. P. 2. doi 10.1111/lam.12820

Clinical and Laboratory Standards Institute Publisher,

60.

Булах И.Е., Лях Ю.Е., Марценюк В.П., Хаимзон И.И.

2008. 27 p.

Медицинская информатика, М.: Медицина, 2012.

75.

Espinel-Ingroff A., Boyle K., Sheehan D.J. //

426 с.

Mycopathologia. 2001. Vol. 150. N 3. P. 101. doi

61.

Болотова Л.С. Системы искусственного интеллекта.

10.1023/A:1010954803886

Модели и технологии, основанные на знаниях. М.:

Финансы и статистика, 2012. 664 с.

76.

Rex J.H., Pfaller M.A., Galgiani J.N., Bartlett M.S.,

62.

Кобринский Б.А., Зарубина Т.В. Медицинская инфор-

Espinel-Ingroff A., Ghannoum M.A., Lancaster M.,

матика. М.: Академия, 2013. 192 с.

Odds F.C., Rinaldi M.G., Walsh T.J., Barry A.L. // Clin.

63.

Омельченко В.П., Демидова А.А. Медицинская ин-

Infect. Dis. 1997. Vol. 24. N 2. P. 235. doi 10.1093/

форматика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 527 с.

clinids/24.2.235

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021

СИНТЕЗ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ АКТИВНОСТЬ

921

Synthesis and Antifungal Activity of N-Benzyl Derivatives of

Tetramycin B

V. V. Belakhova,*, T. B. Chistyakova^b, E. E. Musayev^b, I. A. Smirnov^b,and V. A.Kolodyaznaya^c

^aSchulich Faculty of Chemistry, Technion - Israel Institute of Technology, Haifa, 3200008 Israel

^bDepartment of Computer-Aided Design and Control Systems, St. Petersburg State Institute of Technology

(Technical University), St. Petersburg, 199013 Russia

^cDepartment of Biotechnology,St. Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University, St. Petersburg, 197376 Russia

*e-mail: chvalery@technion.ac.il

Received April 18, 2021; revised May 11, 2021; accepted for publication May 14, 2021

Reactions of the tetraene macrolide antibiotic tetramycin B with p-substituted aromatic aldehydes and sodium

cyanoborohydride in the conditions of reaction of reductive amination resulted in formation of its N-benzyl

derivatives. Physicochemical and medical and biological properties of obtained derivatives of tetramycin B were

studied. Biological investigations showed that N-benzyl derivatives of tetramycin B were low toxic agents and

possessed high antifungal activity. The pharmacological tests revealed that the acute toxicity (LD₅₀) of obtained

derivatives of tetramycin B was 7-8 times low as that of the starting antibiotic. The automated intellectual infor-

mation system for optimal choice of the conditions for rational design, synthesis and using in medical practice

of novel derivatives of polyene macrolide antibiotics was developed.

Keywords: polyene macrolide antibiotics, chemical modification, tetramycin B, N-benzyl derivatives, toxicity,

antifungal activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 6 2021