ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 7, с. 987-991

УДК 547.745

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-

1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

Пермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в Редакцию 14 мая 2021 г.

После доработки 8 июня 2021 г.

Принято к печати 12 июня 2021 г.

Взаимодействием метилового эфира ароилпировиноградной кислоты со смесью ароматического аль-

дегида и гликокола в среде диоксан-вода (1:1) получены 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиме-

тил-3-пирролин-2-оны.

Ключевые слова: 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-оны, гликокол, тетраги-

дропиррол-2,3-дионы, трехкомпонентные реакции

DOI: 10.31857/S0044460X21070015

Структурный фрагмент пиррола представлен

Тетрагидропиррол-2,3-дионы составляют зна-

как в важнейших природных молекулярных си-

чительный класс доступных и устойчивых орга-

стемах (хлорофилл, гемоглобин, гормоны, краси-

нических веществ. Наряду с этим они легко всту-

тели, феромоны, антибиотики, молекулы фермен-

пают в реакции с различными нуклеофильными

тов-оксидоредуктаз), так и в различных известных

реагентами за счет высоко реакционноспособной

лекарственных препаратах, таких как пирацетам,

карбонильной группы в третьем положении гете-

атропин, каптоприл, линкомицин и др. Так, на-

роцикла. Наличие последней, а также карбониль-

пример, аторвастатин, полностью замещенный

ная группа боковой цепи позволяют в реакциях с

пиррол, снижает уровни холестерина и липопро-

бинуклеофильными реагентами формировать раз-

теинов в плазме крови и является одним из наи-

личные конденсированные системы из гетероци-

более продаваемых лекарств в мире [1]. Кроме

клов [3, 4].

того, пирролиновый фрагмент входит в структуру

Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных тетра-

флуорофоров, оптоэлектронных и других прогрес-

гидропиррол-2,3-дионов биологически активных

сивных материалов. Развитие технологий в раз-

веществ является одним из перспективных пу-

личных областях деятельности человека требует

тей использования соединений этого класса. Ра-

получения новых гетероциклических соединений,

нее было установлено, что 1,4,5-тризамещенные

обладающих необходимыми свойствами для соз-

3-гидрокси-3-пирролин-2-оны обладают противо-

дания новых материалов, лекарственных средств,

воспалительной, анальгетической, противомик-

химических сенсоров и реализации эффективных

робной, ноотропной, антиагрегантной по отноше-

процессов преобразования солнечной энергии. В

нию к тромбоцитам и противовирусной активно-

рамках этой общей проблемы получение произво-

стью [5, 6], а также противогибковым действием

дных пиррола занимает важное место и постоянно

[7]. Также было показано, что заместитель в пер-

требует разработки эффективных методов их син-

вом положении гетероцикла значительно влияет на

теза из доступного сырья на основе новых подхо-

биологическую активность и химические свойства

дов уменьшающих число стадий и не требующих

1,4,5-тризамещенных

3-гидрокси-3-пирролин-2-

выделения промежуточных соединений [2].

онов [8, 9].

987

988

ГЕЙН, ПАСТУХОВА

Схема 1.

O OH

R¹

CH₃

диоксан,

20°C, 24 ч

R¹

-MeOH

-H₂O

+H2N

N O

R²

1-13

R¹ = H, R² = 4-Me (1), 4-Et (2), 4-i-Pr (3), 2-OMe (4), 3-OMe (5), 4-OH-3-Et (6), 4-F (7); R¹ = Cl, R² = 4-Me (8), 4-Et (9),

4-i-Pr (10), 3-OMe (11), 4-OH-3-Et (12), 4-F (13).

Схема 2.

O OH

R¹

CH₃

1-13

-MeOH

R¹

CH₃

R²

Нами была поставлена задача продолжить

точного эфира

4-амино-4-арил-2-оксобутановой

изучение трехкомпонентной реакции метиловых

кислоты в соответствующие 3-гидрокси-3-пирро-

эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью

лин-2-оны 1-13 (схема 2).

ароматического альдегида и гликокола с целью

Полученные соединения 1-13 представляют

синтеза новых 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пир-

собой белые или слабо окрашенные кристалли-

ролин-2-онов, содержащих в первом положении

ческие вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА,

гетероцикла карбоксиметильный заместитель.

диоксане, при нагревании - в этаноле и ледяной

Данная реакция интересна тем, что может быть

уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

использована в качестве метода, позволяющего

В ИК спектрах соединений 1-13 наблюдают-

определять N-концевую аминокислоту в пептидах

ся полосы поглощения лактамной карбонильной

и белках [8, 9].

группы при 1698-1676 см^-1 и интенсивная полоса

Установлено, что трехкомпонентная реак-

поглощения енольной гидроксильной группы при

ция метилового эфира ароилпировиноградной

3187-3109 см^-1. Полоса поглощения карбониль-

кислоты с ароматическими альдегидами и гли-

ной группы боковой цепи наблюдается при 1739-

коколом в среде диоксан-вода (1:1) приводит к

1726 см^-1.

образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбок-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1-13 присут-

симетил-3-пирролин-2-онов 1-13 c выходом 10-

ствуют сигналы ароматических протонов в обла-

78% (схема 1).

сти 6.77-7.81 м. д., синглет метинового протона

Предположительно, реакция протекает с обра-

при C⁵ в области 5.34-5.86 м. д., дублеты энантио-

зованием промежуточного основания Шиффа, по

тропных протонов метиленовой группы карбокси-

двойной связи которого присоединяется исход-

метильного заместителя в области 3.19-3.39 м. д.

ный эфир с последующей циклизацией промежу-

(1H, C_αH_AH_B,J 16.0 Гц) и 4.18-4.30 м. д. (1H,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

989

C_αH_AH_B,J 16.0 Гц), уширенный сигнал енольной

0.35 г (10%), т. пл. 199-202°С. ИК спектр, ν, см^-1:

гидроксильной группы при 12.77-12.96 м. д. (1H,

3161 (OH), 1732 (COOН), 1680 (CON), 1618 (CO).

С³OH).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.14 т (3H, CH₂CH₃,J

Все полученные соединения со спиртовым

8.0 Гц), 2.55 к (2H, CH₂CH₃,J 8.0 Гц), 4.28 д (1Н,

раствором хлорида железа(III) дают интенсивное

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.28 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц),

вишневое окрашивание. Результаты спектроско-

5.46 с (1H, С⁵Н), 7.14-7.74 м (9H, CH_Ar), 12.90 c

пии ЯМР ¹Н и положительная качественная реак-

(1H, С³OH). Найдено, %: C 69.03; H 5.24; N 3.83.

ция со спиртовым раствором хлорида железа(III)

C₂₁H₁₉NO₅. Вычислено, %: C 69.00; H 5.26; N 3.81.

свидетельствуют о существовании полученных

4-Бензоил-3-гидрокси-5-(4-изопропил-

соединений 1-13 преимущественно в енольной

фенил)-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-он

форме.

(3). Выход 0.65 г (17%), т. пл. 198-200°С. ИК

Таким образом, взаимодействием метилового

спектр, ν, см^-1: 3109 (OH), 1736 (COOН), 1676

эфира ароилпировиноградной кислоты со смесью

(CON), 1620 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.21

ароматического альдегида и гликокола в водном

д [6H, (CH₃)₂CH,J 8.0 Гц], 2.83 к [1H, (CH₃)₂CH,J

диоксане получены

5-арил-4-ароил-3-гидрок-

8.0 Гц], 4.30 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.28 д (1Н,

си-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-оны, содержа-

C_αН_АН_В, CH₂CO, J 16.0 Гц), 5.49 с (1H, С⁵Н), 7.18-

щие в положении 1 гетероцикла карбоксиметиль-

7.74 м (9H, CH_Ar), 12.96 c (1H, С³OH). Найдено, %:

ный заместитель.

C 69.64; H 5.58; N 3.69. C₂₂H₂₁NO₅. Вычислено, %:

C 69.66; H 5.57; N 3.71.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

ИК спектры записаны на спектрометре Specord

5-(2-метоксифенил)-3-пирролин-2-он (4). Выход

M-80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н записа-

1.42 г (37%), т. пл. 164-166°С. ИК спектр, ν, см^-1:

ны на приборах Bruker AM-400 с рабочей частотой

3150 (OH), 1732 (COOН), 1691 (CON), 1626 (CO).

400 МГц в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - те-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.73 c (3H, CH₃О), 4.23

траметилсилан. Температуру плавления опреде-

д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.19 д (1Н, C_αН_АН_В,J

ляли на приборе MeltingPointM-565. Элементный

16.0 Гц), 5.86 с (1H, С⁵Н), 6.81-7.81 м (9H, CH_Ar),

анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400.

12.77 c (1H, С³OH). Найдено, %: C 65.38; H 4.67;

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

N 3.79. C₂₀H₁₇NO₆. Вычислено, %: C 65.39; H 4.66;

5-(4-метилфенил)- 3-пирролин-2-он (1). К смеси

N 3.81.

0.01 моль гликокола, растворенного в 5 мл дистил-

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

лированной воды, и 0.01 моль 4-метилбензальде-

гида в 5 мл диоксана добавляли 0.01 моль мети-

5-(3-метоксифенил)-3-пирролин-2-он (5). Выход

лового эфира бензоилпировиноградной кислоты.

0.57 г (15%), т. пл. 225-227°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Реакционную смесь нагревали до растворения

3145 (OH), 1738 (COOН), 1692 (CON), 1626 (CO).

компонентов и выдерживали при комнатной тем-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.64 c (3H, CH₃О), 4.23

пературе в течение 1 сут. Выпавший при охлаж-

д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.34 д (1Н, C_αН_АН_В,J

дении осадок отфильтровывали и перекристал-

16.0 Гц), 5.46 с (1H, С⁵Н), 6.77-7.67 м (9H, CH_Ar),

лизовывали из этанола. Выход 0.92 г (26%), т.пл.

12.85 c (1H, С³OH). Найдено, %: C 65.38; H 4.67;

225-227°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3119 (OH), 1736

N 3.79. C₂₀H₁₇NO₆. Вычислено, %: C 65.39; H 4.66;

(COOН), 1685 (CON), 1612 (CO). Спектр ЯМР ¹Н,

N 3.81.

δ, м. д.: 2.24 c (3H, CH₃), 4.30 д (1Н, C_αН_АН_В,J

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

16.0 Гц), 3.36 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 5.51 с (1H,

5-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-3-пирролин-2-он

С⁵Н), 7.12-7.74 м (9H, CH_Ar), 12.85 c (1H, С³OH).

(6). Выход 0.95 г (24%), т. пл. 205-207°С. ИК

Найдено, %: C 68.37; H 4.88; N 3.99. C₂₀H₁₇NO₅.

спектр, ν, см^-1: 3144 (OH), 1739 (COOН), 1688

Вычислено, %: C 68.12; H 4.62; N 3.70.

(CON), 1615 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.20

Соединения 2-13 получали аналогично.

т (5H, СН₃СН₂О,J 8.0 Гц), 3.90 к (5H, СН₃СН₂О,

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-

J 8.0 Гц), 4.18 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.33 д

5-(4-этилфенил)-3-пирролин-2-он

(2).

Выход

(1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 5.34 с (1H, С⁵Н), 6.81-7.81

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

990

ГЕЙН, ПАСТУХОВА

м (8H, CH_Ar), 12.77 c (1H, С³OH). Найдено, %: C

см^-1: 3156 (OH), 1732 (COOН), 1698 (CON), 1624

65.38; H 4.67; N 3.79. C₂₀H₁₇NO₆. Вычислено, %: C

(CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.66 c (3H, CH₃О),

65.39; H 4.66; N 3.81.

4.30 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.36 д (1Н, C_αН_АН_В,

4-Бензоил-3-гидрокси-1-карбоксиме-

J 16.0 Гц), 5.41 с (1H, С⁵Н), 6.77-7.68 м (8H, CH_Ar),

тил-5-(4-фторфенил)-3-пирролин-2-он (7). Вы-

12.85 c (1H, С³OH). Найдено, %: C59.78; H4.01; N

ход 0.37 г (11%), т. пл. 222-224°С. ИК спектр, ν,

3.49. C₂₀H₁₆ClNO₆. Вычислено, %: C59.75; H 4.02;

см^-1: 3119 (OH), 1726 (COOН), 1695 (CON), 1626

N 3.51.

(CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.25 д (1Н, C_αН_АН_В,

3-Гидрокси-5-(4-гидрокси-3-метоксифе-

J 16.0 Гц), 3.36 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 5.48 с (1H,

нил)-1-карбоксиметил-4-(4-хлорбензоил)-

С⁵Н), 7.10-7.74 м (9H, CH_Ar), 12.90 c (1H, С³OH).

3-пирролин-2-он (12). Выход 0.55 г (13%), т. пл.

Найдено, %: C 64.23; H 3.97; N 3.94. C₁₉H₁₄FNO₅.

113-115°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3187 (OH), 1730

Вычислено, %: C 64.25; H 3.96; N 3.97.

(COOН), 1688 (CON), 1623 (CO). Спектр ЯМР ¹Н,

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-5-(4-метил-

δ, м. д.: 3.66 c (3H, CH₃О), 4.30 д (1Н, C_αН_АН_В,J

фенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

(8).

16.0 Гц), 3.36 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 5.51 с (1H,

Выход 0.39 г (78%), т. пл. 240-242°С. ИК спектр, ν,

С⁵Н), 7.12-7.74 м (7H, CH_Ar), 12.85 c (1H, С³OH).

см^-1: 3154 (OH), 1732 (COOН), 1691 (CON), 1630

Найдено, %: C 68.37; H 4.88; N 3.99. C₂₀H₁₇NO₅.

(CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.51 c (3H, CH₃),

Вычислено, %: C 68.12; H 4.62; N 3.70.

4.28 д (1Н, C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.33 д (1Н, C_αН_АН_В,

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-5-(4-фторфе-

J 16.0 Гц), 5.46 с (1H, С⁵Н), 7.12-7.73 м (8H, CH_Ar),

нил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

(13).

12.85 c (1H, С³OH). Найдено, %: C 62.24; H 4.20; N

Выход 2.50 г (64%), т. пл. 133-135°С. ИК спектр,

3.62. C₂₀H₁₆ClNO₅. Вычислено, %: C 62.26; H 4.18;

ν, см^-1: 3175 (OH), 1726 (COOН), 1697 (CON),

N 3.63.

1647 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4.26 д (1Н,

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-4-(4-хлорбен-

C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.39 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц),

зоил)-5-(4-этилфенил)-3-пирролин-2-он

(9).

5.49 с (1H, С⁵Н), 7.10-7.71 м (8H, CH_Ar), 12.90 c

Выход 2.10 (53%), т. пл. 198-200°С. ИК спектр, ν,

(1H, С³OH). Найдено, %: C 58.39; H 3.36; N 3.59.

см^-1: 3136 (OH), 1732 (CОOН), 1695 (CON), 1626

C₁₉H₁₃ClFNO₅. Вычислено, %: C 58.54; H 3.39; N

(CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.14 т (3H, CH₂CH₃,

3.57.

J 8.0 Гц), 2.53 к (2H, CH₂CH₃,J 8.0 Гц), 4.28 д (1Н,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

C_αН_АН_В,J 16.0 Гц), 3.31 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц),

5.47 с (1H, С⁵Н), 7.15-7.74 м (8H, CH_Ar), 12.90 c

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: http://

(1H, С³OH). Найдено, %: C 63.08; H 4.54; N 3.50.

orcid.org/0000-0002-8512-0399

C₂₁H₁₈ClNO₅. Вычислено, %: C 63.07; H 4.57; N

Пастухова Евгения Валерьевна, ORCID: http://

3.48.

orcid.org/0000-0001-7240-7756

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-5-(4-изопро-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

пилфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он

(10). Выход 2.25 г (54%), т. пл. 203-205°С. ИК

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

спектр, ν, см^-1: 3125 (OH), 1730 (COOН), 1697

интересов.

(CON), 1630 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.23

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

д [6H, (CH₃)₂CH,J 8.0 Гц], 2.85 к [1H, (CH₃)₂CH,J

8.0 Гц], 4.29 д (1Н, C_αН_АН_В, J 16.0 Гц), 3.32 д (1Н,

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

C_αН_АН_В, CH₂CO, J 16.0 Гц), 5.48 с (1H, С⁵Н), 7.19-

Новая волна, 2010. С. 116, 214, 556, 616.

7.74 м (8H, CH_Ar), 12.92 c (1H, С³OH). Найдено, %:

2. Галенко Е.Е. Автореф. дис. … канд. хим. наук.

C 63.64; H 4.90; N 3.25. C₂₂H₂₀ClNO₅. Вычислено,

Санкт-Петербург, 2016. 23 с.

%: C 63.85; H 4.87; N 3.38.

3. Гейн В.Л. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-

3-Гидрокси-1-карбоксиметил-4-(4-хлорбен-

2,3-дионы. Пермь: ПГФА, 2004. С. 130.

зоил)-5-(3-метоксифенил)-3-пирролин-2-он (11).

4. Марьясов М.А. Тетрагидропиррол-2,3-дионы. Пермь:

Выход 0.54 г (13%), т. пл. 210-212°С. ИК спектр, ν,

ПГФА, 2013. С. 29.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-КАРБОКСИМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

991

5. Гейн Л.Ф. Автореф. дис

докт. фарм. наук. Пермь,

Gein L.F., Porseva N.Yu., Shchurova I.G., Shchu-

2009. 51 с

rov S.N., Vakhrin M.I., Voronina E.V., Mardanova L.G.,

6. Кылосова И.А. Автореф. дис. … канд. фарм. наук.

Kolla V.E. // Pharm. Chem. J. 1997. Vol. 31 N 5. P. 251.

Пермь, 2007. 21 с.

doi 10.1007/BF02464106

7. Cordeiro R.A., Teixeira C.E.C., Brilhante R.S.N.,

9. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Воронина Э.В.,

Castelo-Branco D.S.C.M., Paiva M.A.N., Leite J.J.G.,

Вахрин М.И., Потемкин К.Д., Колла В.Э., Дровосеко-

Lima D.T., Monteiro A.J., Sidrim J.J.C., Rocha M.F.G. //

ва Л.П., Милютин А.В., Щуклина Н.С., Вейхман Г.А. //

Medical Mycology. 2013. Vol. 51. N 1. P. 53. doi

Хим.-фарм. ж. 1998. Т. 32. № 5. С. 23; Gein V.L.,

10.3109/13693786.2012.692489

Gein L.F., Porseva N.Yu., Voronina E.V., Vakhrin M.I.,

8. Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю., Щу-

Potemkin K.D., Kolla V.E., Drovosekova L.P., Milyu-

рова И.Г., Шуров С.Н., Вахрин М.И., Во-

ронина Э.В., Марданова Л.Г., Колла В.Э. //

tin A.V., Shchuklina N.S., Veihman G.A. // Pharm. Chem.

Хим.-фарм. ж. 1997. Т. 31. № 5. С. 33; Gein V.L.,

J. 1998. Vol. 32 N 9. P. 477. doi 10.1007/BF02539221

Synthesis of 5-Aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-carboxymethyl-

3-pyrroline-2-ones

V. L. Gein* and E. V. Pastukhova

Perm Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received May 14, 2021; revised June 8, 2021; accepted June 12, 2021

The reaction of methyl aroylpyruvate with a mixture of aromatic aldehyde and glycocol in a dioxane-water

mixture (1:1) leads to the formation of a new series of 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-carboxymethyl-3-pyrroline-

2-ones. Structure of the obtained compounds was determined by IR and ¹H NMR spectroscopy methods.

Keywords: 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-carboxymethyl-3-pyrrolin-2-ones, glycocol, tetrahydropyrrole-2,3-di-

ones, three-component reactions

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021