ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 7, с. 1138-1142

КРАТКИЕ

СООБЩЕНИЯ

УДК 547.563

НОВЫЕ

[2,2-ДИАРИЛ(ГЕТЕРОАРИЛ)ЭТИЛ]ФОСФОНОВЫЕ

КИСЛОТЫ

А. Р. Буриловa,*, М. А. Пудовик^a

^aИнститут органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Федерального исследовательского центра

«Казанский научный центр Российской академии наук», ул. Академика Арбузова 8, Казань, 420088 Россия

^bКазанский национальный исследовательский технологический университет, Казань, 420015 Россия

*e-mail: burilov@iopc.ru

Поступило в Редакцию 13 мая 2021 г.

После доработки 13 мая 2021 г.

Принято к печати 22 мая 2021 г.

Разработан оригинальный метод синтеза [2,2-диарил(гетероарил)этил]фосфоновых кислот с использова-

нием кислотно катализируемых реакций (2-этоксивинил)фосфонилдихлорида с 4-гидрокси-6-метил-2Н-

пиран-2-оном, 4-гидроксикумарином, а также с тимолом и карвакролом. Структура и состав полученных

соединений установлена на основании ЯМР ³¹Р, ¹Н, ¹³С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и

элементного анализа.

Ключевые слова: [2,2-диарил(гетероарил)этил]фосфоновые кислоты, (2-этоксивинил)фосфонилдихло-

рид, 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он, 4-гидроксикумарин, тимол, карвакрол

DOI: 10.31857/S0044460X21070180

Химия диарилметанов [1, 2] и их фосфор-

вовлечению в синтез новых биологически актив-

производных получила новое развитие в связи с

ных соединений [10]. В последние годы получили

большим значением этих соединений для жизне-

развитие традиционные методы синтеза диарил-

деятельности человека. Диарилметаны с непре-

фосфонатов и диарилфосфоновых кислот, осно-

дельными фрагментами в структуре могут быть

ванные на реакциях Михаэлиса-Арбузова [11, 12],

использованы при производстве органических

фосфа-Михаэля [13], Фриделя-Крафтса [14], диа-

светодиодов [3, 4], флуоресцентных материалов

зосоединений [15] и т. д. Применение современ-

для оптических преобразователей [5], их фосфор-

ных катализаторов (палладиевых, кислот Льюиса

производные находят применение для получения

и т. д.) в реакциях производных P(III), P(IV) с аро-

хемилюминесцентных материалов [6]. (Диарил-

матическими или гетероциклическими соедине-

метил)фосфонаты находят широкое применение

ниями позволяет с высоким выходом проводить

в медицинской химии [7], обладая эффективными

энантиоселективный синтез диарилфосфонатов.

противоопухолевыми свойствами [8, 9]. Особое

Развитие новых методов получения (диарил-

место среди этих систем занимают органические

метан)фосфоновых кислот - важная и актуальная

производные фосфоновых кислот. Высокая устой-

задача. Ранее в результате реакции (2-этоксиви-

чивость связи P-C к гидролизу способствует их

нил)фосфонилдихлорида с резорцином и его про-

1138

НОВЫЕ 2,2-ДИАРИЛ(ГЕТЕРОАРИЛ)ЭТИЛ]ФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ

1139

Схема 1.

H₃C

OH HO

CH₃

CF₃COOH

CHCl

∆, 14 ч

H₃C

H₂C

EtOCH=CHP(O)Cl₂

CF₃COOH

толуол

O O

∆, 8 ч

H₂C

изводными были получены каликс[4]резорцины с

Полученный результат мы распространили на

фрагментами этилфосфофоновой кислоты [16], а

биологически активные региоизомерные фено-

также новый класс каркасных фосфонатов, вклю-

лы: тимол, карвакрол. Реакции (2-этоксивинил)-

чающих диарилметановый фрагмент [17, 18]. В

фосфонилдихлорида 1 с тимолом 6 и карвакро-

развитие этих исследований с целью получения

лом 7 проводили в безводном этаноле в присут-

новых [диарил(гетероарил)этил]фосфоновых кис-

ствии трифторуксусной кислоты и с выходом 71

лот с фармакофорными фрагментами нами прове-

и 69% соответственно получили этиловые эфи-

дена реакция (2-этоксивинил)фосфонилдихлорида

ры (2,2-диарилэтил)фосфоновых кислот 8 и

с гетероциклическими соединениями - 4-гидрок-

(схема 2). Структура и состав полученных соеди-

си-6-метил-2Н-пирон-2-оном, 4-гидроксикумари-

нений установлены на основании данных ЯМР ³¹Р,

ном, а также с тимолом и карвакролом. Реакции

¹Н, ¹³С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и

проводили в различных растворителях - в хлоро-

элементного анализа.

форме, этиловом спирте, толуоле - в зависимости

Таким образом, нами разработан оригинальный

от растворимости исходных соединений.

метод синтеза ранее неизвестных [2,2-диарил(ге-

В результате реакции (2-этоксивинил)фосфо-

тероарил)этил]фосфоновых кислот, основанный

нилдихлорида 1 с 4-гидрокси-6-метил-2Н-пирон-

на реакции (2-этоксивинил)фосфонилдихлорида

2-оном 2 в хлороформе в присутствии трифто-

4-гидрокси-6-метил-2-пироном,

4-гидроксику-

руксусной кислоты с выходом 63% был получен

марином тимолом, карвакролом. Присутствие в

первый представитель

(2,2-дигетероарилэтил)-

молекуле фосфоновой кислоты фармакофорных

фосфоновых кислот - соединение 3. Реакцию

фрагментов предполагает появление высокой био-

(2-этоксивинил)фосфонилдихлорида 1 и 4-гидрок-

логической активности полученных соединений,

сикумарина 4 проводили при кипячении в толуоле

которая находится в стадии изучения.

в присутствии трифторуксусной кислоты. В каче-

[2,2-Бис(4-гидрокси-6-метил-2-оксо-2H-

стве основного продукта с выходом 70% выделили

пиран-3-ил)этил]фосфоновая кислота

(3) К

соединение 5 (схема 1).

кипящему раствору 1.34 г (10.6 ммоль) 4-гидрок-

Таким образом, реакция (2-этоксивинил)фос-

си-6-метил-2H-пирон-2-она и 0.6 г (5.3 ммоль)

фонилдихлорида 1 с ароматическими гидрокси-

CF₃COOH в 25 мл CHCl₃ прибавляли по каплям

лактонами 2, 4 неожиданно привела к образова-

раствор 1 г (5.3 ммоль) (2-этоксивинил)фосфонил-

нию (2,2-дигетероарилэтил)фосфоновых кислот.

дихлорида 1 в 5 мл CHCl₃. Реакционную смесь

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

1140

САДЫКОВА и др.

Схема 2.

CH₂

CF₃COOH

EtOH

5 ч

H₂C

кипятили 14 ч, растворитель отгоняли в вакууме

1724 (C=O), 1612 (С=С_Ar), 1220 (P=O). Спектр

водоструйного насоса, образовавшийся белый

ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 2.35

осадок перекристаллизовывали из изопропило-

д. д (2H, PCH₂, ²J_PH16.9, ³J_HH4.4), 4.10 д. т (1H,

вого спирта, отфильтровывали и сушили в ва-

PCH₂CH, ³J_PH34.2, ³J_HH4.2), 7.50 т (2H, СH_Ar, ³J_HH

кууме до постоянной массы. Выход 1.2 г (63%),

7.8), 7.53 д (2H, СН_Ar, ³J_HH 7.8), 7.75 д (2H, СH_Ar,

белый порошок, т. пл. >300°C. ИК спектр (KBr),

³J_HH 7.8, J_HH 1.4), 8.28 д. д (2H, H_Ar, ³J_HH 7.8, J_HH

ν, см^-1: 3044 (ОН), 2720 (CH₃), 2576, 1821 (C=O),

1.4). Спектр ЯМР ¹³С (126 МГц, ДМСО-d₆), δ_С,

1610 (С=С_Ar), 1563, 1242 (P=O). Спектр ЯМР ¹Н

м. д. (J, Гц): 25.3 д (²J_СР 6.4), 27.4 д (PCH₂, ¹J_СР

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м. д. (J, Гц): 2.15 с (6H, CH₃),

136.0), 104.0 д (³J_СР 2.5), 113.1, 116.4, 123.0, 124.7,

2.31 д. д (2H, PCH₂, ²J_PH17.8, ³J_HH7.7), 4.85-4.92 м

132.8, 152.0, 154.2, 160.3. Спектр ЯМР ³¹Р (162

(1H, PCH₂CH), 5.99 с (2H, СH_Ar). Спектр ЯМР ¹³С

МГц, ДМСО-d₆): δ_Р 22.1 м. д. Найдено, %: С 55.91;

(151 МГц, ДМСО-d₆), δ_С, м. д. (J, Гц): 19.4, 25.5,

Н 3.59; Р 7.25. С₂₀H₁₅О₉Р. Вычислено, %: С 55.83;

28.7 д (¹J_CP135), 101.9, 103.6 д (³J_CP9.3), 160.7,

Н 3.51; Р 7.20.

166.3, 167.6. Спектр ЯМР ³¹Р (162 МГц, ДМСО-d₆):

Этилгидро[2,2-бис(4-гидрокси-5-изопро-

δ_Р 24.8 м. д. Mасс-спектр (MALDI-TOF), m/z: 359.1

пил-2-метилфенил)этил]фосфонат (8). К раство-

[M + Н]⁺, 381.1 [M + Na]⁺, 397.1 [M + K]⁺. Найдено,

ру 0.78 г (5.2 ммоль) тимола и 0.3 г (2.6 ммоль)

%: С 47.02; Н 4.19; Р 8.55. С₁₄H₁₅О₉Р. Вычислено,

трифторуксусной кислоты в 20 мл этанола добав-

%: С 46.94; Н 4.22; Р 8.65.

ляли по каплям раствор 0.5 г (2.6 ммоль) (2-эток-

[2,2-Бис(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-

сивинил)фосфонилдихлорида 1 в 5 мл этанола.

этил]фосфоновая кислота (5) К кипящему рас-

Реакционную смесь перемешивали при комнатной

твору 0.86 г (5.3 ммоль) 4-гидроксикумарина и

температуре 5 ч, растворитель отгоняли в вакууме

0.3 г (2.6 ммоль) CF₃COOH в 25 мл толуола прибав-

водоструйного насоса, в остатке - масло, которое

ляли по каплям раствор 0.5 г (2.6 ммоль) (2-эток-

растворяли в хлороформе. Выпавший осадок, от-

сивинил)фосфонилдихлорида 1 в 5 мл толуола. Ре-

фильтровывали и сушили в вакууме до постоян-

акционную смесь кипятили 8 ч, выпавший осадок

ной массы. Выход 0.8 г (71%), белый порошок,

отфильтровывали, перекристаллизовывали из изо-

т. пл. 187°C. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3479 (ОН),

пропилового спирта и сушили в вакууме до посто-

2870-2960 (CH₃), 1617 (С=С_Ar), 1284 (P=O), 1145

янной массы. Выход 0.8 г (70%), белый порошок,

[CH(CH₃)₂]. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆),

т. пл. >300°C. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3499 (ОН),

δ, м. д. (J, Гц): 0.94 т (3Н, OСH₂CH_3, ³J_HH 7.0), 1.06

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

НОВЫЕ 2,2-ДИАРИЛ(ГЕТЕРОАРИЛ)ЭТИЛ]ФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ

1141

д (6Н, CHCH3, 3J_HH 6.9), 1.12 д (6Н, CHCH_3, ³J_HH

ны на спектрометрах Bruker Avance-400 и Bruker

6.9), 2.15 с (6Н, CH₃), 2.21 д. д (2H, PCH₂, ²J_PH

Avance-500, рабочие частоты: 400 и 500 (¹Н), 126

17.3, ³J_HH 7.1), 3.11 м (2H, CHCH_{3, 3}J_HH 6.9), 3.57 м

(13С), 162 и 202.5 МГц (31Р). Внутренний стандарт -

(2H, OСH₂CH_{3, 3}J_HH 6.9), 4.49 м (1H, PCH₂CH, ³J_PH

сигналы атомов растворителя. Масс-спектры

13.2, ³J_HH7.0), 6.48 с (2Н, СН_Ar), 7.00 с (2Н, СН_Ar).

(MALDI-TOF) записаны на масс-спектрометре

Спектр ЯМР ¹³С (126 МГц, ДМСО-d₆), δ_С, м. д.

Bruker Ultraflex III. Для записи использовали пла-

(J, Гц): 16.6 д (³J_CP 6.4 Гц), 19.4, 23.1, 26.5, 33.9 д

стиковую и металлическую пластины. В качестве

(¹J_CP 132.8), 36.0 д (²J_PC 2.3), 60.3 д (²J_CP 5.9), 117.0,

матриц применяли 2,5-дигидроксибензойную кис-

125.4, 131.5, 133.1, 135.5 д (³J_CP 9.4), 152.3. Спектр

лоту и п-нитроанилин. Элементный анализ выпол-

ЯМР ³¹Р (202.5 МГц, ДМСО-d₆): δ_Р 26.4 м. д.

нен на приборе Carlo Erba EA 1108. Температуры

Mасс-спектр (MALDI-TOF), m/z: 434 [M]⁺, 457

плавления определены на приборе Stuart SMP10.

[M + Na]⁺. Найдено, %: С 66.41; Н 8.18; Р 7.19.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

С₂₀H₁₅О₉Р. Вычислено, %: С 66.34; Н 8.12; Р 7.13.

Садыкова Юлия Масхутовна, ORCID: http://

Этилгидро[2,2-бис(4-гидрокси-2-изопро-

orcid.org/0000-0003-2093-2860

пил-5-метилфенил)этил]фосфонат (9). К раство-

Залалтдинова Алена Владимировна, ORCID:

ру 0.78 г (5.2 ммоль) карвакрола и 0.3 г (2.6 ммоль)

http://orcid.org/0000-0002-4822-7330

трифторуксусной кислоты в 20 мл этанола добав-

ляли по каплям раствор 0.5 г (2.6 ммоль) (2-эток-

Смаилов Атабек Кадырбаевич, ORCID: http://

сивинил)фосфонилдихлорида 1 в 5 мл этанола.

orcid.org/0000-0002-3768-195X

Реакционную смесь перемешивали при комнатной

Бурилов Александр Романович, ORCID: http://

температуре 5 ч, растворитель отгоняли в вакууме

orcid.org/0000-0003-2938-7352

водоструйного насоса, в остатке - масло, которое

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

растворяли в хлороформе. Выпавший осадок от-

фильтровывали и сушили в вакууме до постоян-

Работа выполнена при финансовой поддержке

ной массы. Выход 0.76 г (69%), белый порошок,

Российского фонда фундаментальных исследо-

т. пл. 196°C. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3404 (ОН),

ваний (проект 20-03-00118, синтетические иссле-

2869-2962 (CH₃), 1619 (С=С_Ar), 1283 (P=O),1144

дования) в рамках государственного задания [фи-

зико-химические исследования (съемка спектров

[CH(CH₃)₂]. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

δ, м. д. (J, Гц): 0.93 д (3Н, CHCH₃,₃J_HH 6.7), 0.96

ЯМР ¹Н,¹³С и ³¹Р, ИК спектров, MALDI-TOF, эле-

д (3Н, CHCH₃, ³J_HH 6.7), 1.00 т (3Н, OСH₂CH₃,

ментный анализ)] с использованием оборудова-

ния Коллективного спектро-аналитического цен-

³J_HH 7.0), 1.14 д (3Н, CHCH₃, ³J_HH 6.7), 1.17 д (3Н,

тра физико-химических исследований строения,

CHCH₃, ³J_HH 6.7), 2.01 с (3Н, CH₃), 2.02 с (3Н,

свойств и состава веществ и материалов Феде-

CH₃), 2.13 м (2H, PCH₂, ²J_PH 16.5, ³J_HH 6.8), 3.14 м

рального исследовательского центра «Казанский

(2H, ³J_HH 7.0), 3.66 м (2H, OСH₂CH_3, ³J_HH 7.0), 4.78

научный центр Российской академии наук».

д. т (1H, PCH₂CH, ³J_PH 12.3, ³J_HH 7.1), 6.63 с (1Н,

СН_Ar), 6.64 с (1Н, СН_Ar), 6.77 с (1Н, СН_Ar), 6.81 с

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (126 МГц, ДМСО-d₆),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

δ_С, м. д. (J, Гц): 16.4 с, 16.6 д (³J_CP 6.4), 24.0, 24.8,

интересов.

27.7, 34.3 д (¹J_CP 132,8), 34.8, 60.3 д (²J_CP 5.9), 62.5,

120.7, 130.2, 131.9 д, (³J_CP 9,3), 144.2, 154.0. ЯМР

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

³¹Р (162 МГц, ДМСО-d₆): δ_Р 25.3 м. д. Mасс-спектр

1. Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Синя-

(MALDI-TOF), m/z: 457 [M + Na]⁺. Найдено, %: С

шин О.Г. // Усп. хим. 2017. Т.86. С.75; Gazizov A.S.,

66.42; Н 8.09; Р 7.21. С₂₀H₁₅О₉Р. Вычислено, %: С

Burilov A.R., Pudovik M.A., Sinyashin O.G. // Russ.

66.34; Н 8.12; Р 7.13.

Chem. Rev. 2017. Vol. 86. P. 75. doi 10.1070/RCR4622

ИК спектры записаны на спектрометре Bruker

2. Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пу-

Tensor-27 в интервале 400-3600 см^-1 в таблетках

довик М.А., Синяшин О.Г. // Усп. хим. 2019. Т. 88.

KBr. Спектры ЯМР ¹Н,¹³С и ³¹Р зарегистрирова-

№ 11. С. 1104.; Smolobochkin A.V., Gazizov A.S.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

1142

САДЫКОВА и др.

Burilov A.R., Pudovik M.A., Sinyashin O.G // Russ.

11. Demmer C. S., Krogsgaard-Larsen N., Bunch L. //

Chem. Rev. 2019. Vol. 88. P. 1104. doi 10.1070/

Chem. Rev. 2011. Vol. 111. P.7981. doi 10.1021/

RCR4891

cr2002646

3. Kim C., Jeong S., Lee H.W., Kim Y.K., Yoon S.S. //

12. Rajeshwaran G.G., Nandakumar M., Sureshbabu

Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2017. Vol. 651. P. 9. doi

R., Mohanakrishnan A.K. // Org. Lett. 2011. Vol. 13.

10.1080/15421406.2017.1338486

P. 1270. doi 10.1021/ol1029436

4. Mao G., Orita A., Fenenko L., Yahiro M., Adachi C.,

13. Huang H., Kang J.Y. // Org. Lett. 2017. Vol. 19. P. 5988.

Otera J. // Mater. Chem. Phys. 2009. Vol. 115. P. 378.

doi 10.1021/acs.orglett.7b03019

doi 10.1016/j.matchemphys.2008.12.015

14. Prasad S.S., Singh D.K., Kim I. // J. Org. Chem. 2019.

5. Chiang C.-L., Shu C.-F., Chen C.-T. // Org. Lett. 2005.

Vol. 84. P. 6323. doi 10.1021/acs.joc.9b00668

Vol. 7. P. 3717. doi 10.1021/ol0513591

15. Golitsin S.M., Beletskaya I.P., Titanyuk I.D // Synthesis.

6. Motoyoshiya J., Ikeda T., Tsuboi S., Kusaura T.,

2020. Vol. 52. P. 775. doi 10.1055/s-0039-1690758

Takeuchi Y., Hayashi S., Yoshioka S., Takaguchi Y.,

16. Князева И.Р., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Хаби-

Aoyama H. // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. P. 5950. doi

хер В.Д. // Усп. хим. 2013. T. 82. № 2. P. 150; Knyaze-

10.1021/jo030046l.

va I.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Habicher W.D. //

7. Mucha A., Kafarski P., Berlicki Ł. // J. Med. Chem.

Russ. chem. rev. 2013. Vol. 82. P. 150. doi 10.1070/

2011. Vol. 54. P. 5955. doi 10.1021/jm200587f

RC2013v082n02ABEH004296

8. Baig M.Z.K., Pallikonda G., Trivedi P., Tulichala R.N.P.,

17. Sadykova Yu.M., Knyazeva I.R., Burilov A.R., Pudovik

Ghosh B., Chakravarty M. // Chem. Select. 2016.

M.A., Dobrynin A.B., Litvinov I.A., Sinyashin O.G. //

Vol. 1. P. 4332. doi 10.1002/slct.201600978

Heteroatom Chem. 2011. Vol. 22. N 1. P. 1. doi 10.1002/

9. Palchaudhuri R., Nesterenko V., Hergenrother P. // J.

hc20646

Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130. P. 10274. doi 10.1021/

18. Sadykova Yu.M., Dalmatova N.V., Voronina Yu.K.,

ja8020999

Burilov A.R., Pudovik M.A., Sinyashin O.G. //

10. Horsman G.P., Zechel D.L. // Chem. Rev. 2017. Vol. 117.

Heteroatom Chem. 2014. Vol. 25. N 1. P. 55. doi

P. 5704. doi 10.1021/acs.chemrev.6b00536

10.1002/hc21135

New Diaryl(Heteroaryl)ethylphosphonic Asids

Yu. M. Sadykova^a, A. V. Zalaltdinova^b, А. K. Smailov^b, А. R. Burilova,*, and М. А. Pudovik^a

^aArbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, Federal Research Center “Kazan Scientific Center of the Russian

Academy of Sciences”, Kazan, 420088 Russia

^bKazan National Research Technological University, Kazan, 420015 Russia

*e-mail: burilov@iopc.ru

Received May 13, 2021; revised May 13, 2021; accepted May 22, 2021

An original, new method for the synthesis of previously unknown diaryl(heteroaryl)ethylphosphonic acids con-

taining pharmacophoric fragments was developed as a result of the acid-catalyzed reaction of (2-ethoxyvinyl)-

phosphonic dichloride with heterocyclic compounds such as 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone, 4-hydroxycoumarin,

and also thymol and carvacrol containing a hydroxyl group. Composition and structure of all diaryl(heteroaryl)-

ethylphosphonic acids were confirmed according to ¹H, ¹³С and ³¹P NMR, IR spectroscopy, mass spectrometry

and elemental analysis.

Keywords: diaryl(heteroaryl)ethylphosphonic acids, (2-ethoxyvinyl)phosphonic dichloride, 4-hydroxy-6-

methyl-2-pyrone, 4-hydroxycoumarin, thymol, carvacrol

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021