ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 7, с. 1143-1148

КРАТКИЕ

СООБЩЕНИЯ

УДК 547.74

СИНТЕЗ ВОДОРАСТВОРИМЫХ

α-АМИНОПИРРОЛОВ -

1-(2-АМИНО-1H-ПИРРОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИНИЙХЛОРИДОВ

Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб. 7/9, Санкт-Петербург, 199034 Россия

*e-mail: a.khlebnikov@spbu.ru

Поступило в Редакцию 15 июня 2021 г.

После доработки 19 июня 2021 г.

Принято к печати 22 июня 2021 г.

Разработан метод синтеза водорастворимых α-аминопирролов, хлоридов 1-(2-амино-1H-пиррол-3-ил)-

пиридиния, реакцией хлорида 1-(цианометил)пиридиния с алкил-3-арил-2H-азирин-2-карбоксилатами.

Ключевые слова: α-аминопирролы, 2H-азирины, пирролилмочевины

DOI: 10.31857/S0044460X21070192

Фрагмент

2-аминопиррола присутствует во

Базируясь на предложенном нами ранее меха-

многих азагетероциклических соединениях,

низме реакции пиридиниевых илидов 1 (EWG =

демонстрирующих широкий спектр фармако-

COAr) с азиринами 2, катализируемой триэтила-

логической активности [1, 2]. Упомянем лишь

мином, мы предположили, что если вместо N-фе-

несколько недавно опубликованных примеров

нацилпиридиниевых илидов 1 (EWG = COAr) ис-

биологической активности производных 2-амино-

пользовать N-(цианометил)пиридиниевые илиды 1

пиррола: противоопухолевая активность [3, 4], ин-

(EWG = CN), то в качестве продуктов реакции мо-

гибирование ВИЧ-1 [5], металло-β-лактамазы [6],

гут образовываться ранее неизвестные пирролил-

15-липоксигеназы-1 [7]. Функционализированные

пиридиниевые соли, содержащие α-амино-группу

2-аминопирролы являются важными исходными

(соль

4) вместо α-арильной группы (соль

соединениями в синтезе разнообразных гетеро-

(схема 1). Получение аминопирролов 4 представ-

циклических структур, в частности они широко

ляло дополнительный интерес в связи с их вероят-

применяются в синтезе конденсированных азаге-

ной растворимостью в воде, что является важным

тероциклов, содержащих пиррольное кольцо [8, 9].

свойством при разработке лекарственных средств

Особенно востребованы в таком качестве α-амино-

[20].

пирролы, не замещенные по обоим атомам азота.

Действительно, реакция хлорида N-(цианоме-

Между тем методов синтеза таких соединений из-

тил)пиридиния 5 [21] с метиловым эфиром 3-фе-

вестно немного [9-13], хотя исследования в этом

нил-2H-азирин-2-карбоновой кислоты 2a в при-

направлении активно развиваются в последние

сутствии триэтиламина привела к образованию

годы [14-16]. Недавно нами был разработан метод

хлорида

1-(2-амино-5-(метоксикарбонил)-4-фе-

получения производных пиррола реакциями пири-

нил-1H-пиррол-3-ил)пиридиния 4а (схема 2). Хотя

диниевых илидов [17] с азиринами или их синте-

по стехиометрии реакции основание служит лишь

тическими аналогами - изоксазолами [18, 19].

катализатором, число используемых эквивалентов

1143

1144

ГАЛЕНКО и др.

Схема 1.

CO₂Me

Et₃N

N EWG

CO₂Me

N EWG

Et₃NH⁺Cl^-

N EWG

Et₃N

EWG = COAr

EWG

Предыдущие

работы

-Et₃NH+C-

MeO₂C

EWG = COAr

Данная

работа

NH₂

MeO₂C

Схема 2.

R²

Et₃N

CH₂Cl₂,

NH₂

20°C, 24 ч

CO₂R¹

R¹O₂C

2а-в

4a (66%),

4б

(51%),

4в

(64%)

R¹ = Me, R² = H (a); R¹ = t-Bu, R² = H (б); R¹ = H, R² = MeO (в).

основания, является важным фактором и в прове-

Строение новых соединений 4 установлено на

денных ранее исследованиях колебалось от 0.6 до

основании данных спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С и

3 экв. [17,19]. После оптимизации реакции по дан-

масс-спектрометрии высокого разрешения. Соли 4

ному параметру, было найдено, что при исполь-

представляют собой ярко окрашенные оранжевые

зовании двух экв. триэтиламина реакция хлорида

кристаллические вещества, устойчивые при дли-

N-(цианометил)пиридиния 5 дает максимальный

тельном хранении на воздухе при комнатной тем-

выход соли 4а. В этих условиях были проведены

пературе и хорошо растворимые в воде.

реакции хлорида цианометилпиридиния 5 с ази-

Было установлено, что α-аминопиррол 4a легко

ринами 2а-в и получены α-аминопирролы 4а-в с

реагирует с изоцианатами 6a, б, образуя соответ-

выходами 51-66%.

ствующие N-(пиррол-2-ил)замещенные мочевины

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

СИНТЕЗ ВОДОР

АСТВОРИМЫХ α-АМИНОПИРРОЛОВ

1145

Схема 3.

N C O

6а, б

MeO₂C

7а

(77%),

7б

(81%)

R = Ph (a), CO₂Et (б).

Схема 4.

MeO₂C

Py, ∆

7б

7a, б с хорошими выходами (схема 3). Соли 7 так-

Хлорид

1-(2-амино-5-(метоксикарбонил)-

же представляют собой ярко окрашенные кристал-

4-фенил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-1-ия

(4a).

лические вещества, стабильные при длительном

Соединение 4a получали согласно общей методи-

хранении на воздухе при комнатной температу-

ке из хлорида 1-(цианометил)пиридиния 5 (618 мг,

ре. Заметим, что пирролилзамещенные мочевины

4 ммоль), метил-3-фенил-2H-азирин-2-карбок-

используются в анионных сенсорах [22]. Попыт-

силата 2a (788 мг, 4.5 ммоль, 1.1 экв.) и триэти-

ка получить производное пирроло[1,2-a][1,3,5]-

ламина (1.1 мл, 8 ммоль). Выход 875 мг (66%),

триазина 8 путем циклизации мочевины 7б при

оранжево-желтые кристаллы, т. пл. 280°C (разл.,

кипячении в пиридине оказалась неудачной. В ре-

дихлорметан). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.59 с (3H),

зультате с количественным выходом был выделен

5.90 с (2H), 7.11-7.13 м (2H), 7.20-7.24 м (3H),

пиррол 4a (схема 4).

8.06-8.10 м (2H), 8.55 т (1H, ³J_HH 7.8 Гц), 8.85 д

Таким образом, предложен новый метод синте-

(2H, ³J_HH 5.6 Гц), 11.43 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С,

за ранее неизвестных водорастворимых произво-

δ_С, м. д.: 50.7 (CH₃), 108.0 (C), 109.7 (C), 126.6 (C),

дных α-аминопиррола.

127.6 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (CH), 129.6 (CH),

130.6 (C), 138.3 (C), 145.7 (CH), 147.8 (CH), 160.2

Хлориды

1-(2-амино-1H-пиррол-3-ил)пи-

(C). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 294.1238 [M -

ридиния

4 (общая методика). Триэтиламин

Cl]⁺ (вычислено для C₁₇H₁₆N₃O₊: 294.1237).

(2 экв.) добавляли к перемешиваемой суспензии

свежеприготовленного хлорида

1-(цианометил)

Хлорид

1-(2-амино-5-(трет-бутоксикарбо-

пиридиния 5 (1 экв.) и соответствующего алкил-3-

нил)-4-фенил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-1-ия

арил-2H-азирин-2-карбоксилата

(1.1-1.2 экв.)

(4б). Соединение 4б получали согласно общей

в дихлорметане. Реакционную смесь перемеши-

методике из 1-(цианометил)пиридиния 5 (310 мг,

вали в течение ночи при комнатной температуре.

2 ммоль), трет-бутил-3-фенил-2H-азирин-2-кар-

Выпавшие кристаллы отфильтровывали, дважды

боксилата 2б (521 мг, 2.4 ммоль, 1.2 экв.) и три-

промывали небольшими порциями дихлорметана

этиламина (0.6 мл, 4 ммоль). Выход 382 мг (51%),

и сушили на воздухе.

оранжевые кристаллы, т. пл. 229-231°C (разл.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

1146

ГАЛЕНКО и др.

дихлорметан). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.26 с (9Н),

7.8 Гц), 8.74 д (2H,³J_HH 5.6 Гц), 9.13 уш. с (0.4 H),

5.86 с (2Н), 7.12-7.15 м (2Н), 7.21-7.25 м (3Н), 8.07

11.74 уш. с (0.3 H), 12.64 уш. с (0.3 H). Спектр ЯМР

т (2H, ³J_HH 7.0 Гц), 8.55 т (1H, ³J_HH 7.8 Гц), 8.85 д

¹³С, δ_С, м. д.: 49.4 (CH₃), 113.7 (C), 115.5 (C), 117.8

(2H, ³J_HH 5.9 Гц), 11.22 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С,

(CH), 120.3 (CH), 124.5 (C), 125.9 (CH), 126.8 (CH),

δ_С, м. д.: 27.8 (CH₃), 79.5 (C), 109.5 (C), 109.9 (C),

127.2 (CH), 128.0 (CH), 128.3 (C), 129.5 (CH), 133.3

125.7 (C), 127.4 (CH), 127.7 (CH), 128.1 (CH), 129.8

(C), 140.7 (C), 142.8 (CH), 146.1 (CH). Масс-спектр

(CH), 131.1 (C), 137.9 (C), 145.6 (CH), 147.7 (CH),

(HRMS-ESI), m/z: 413.1608 [M - Cl]⁺ (вычислено

159.6 (C). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 336.1707

для C₂₄H₂₁N₄O₊: 413.1608).

[M - Cl]⁺ (вычислено для C₂₀H₂₂N₃O₊: 336.1707).

Хлорид

1-(5-(метоксикарбонил)-4-фенил-2-

Хлорид

1-(2-амино-5-(метоксикарбонил)-

(3-(этоксикарбонил)уреидо)-1H-пиррол-3-ил)-

4-(4-метоксифенил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин-

пиридин-1-ия (7б). К суспензии аминопиррола

1-ия (4в). Соединение 4в получали согласно об-

4a (400 мг, 1.2 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли

щей методике из

1-(цианометил)пиридиния

(этоксикарбонил)изоцианат 6б (264 мг, 2.5 ммоль,

(155 мг, 1 ммоль), метил-3-(4-метоксифенил)-2H-а-

2 экв.). Реакционную смесь оставляли при пере-

зирин-2-карбоксилата

2в

(234 мг,

1.1 ммоль,

мешивании ночь при комнатной температуре. Рас-

1.1 экв.) и триэтиламина (0.3 мл, 2 ммоль). Выход

творитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в

231 мг (64%), оранжевые кристаллы, т. пл. 249-

дихлорметане и очищали колоночной хроматогра-

252°C (разл., дихлорметан). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

фией на активированном оксиде алюминия (ней-

3.60 с (3Н), 3.70 с (3Н), 5.92 с (2Н), 6.79 д (2H, ³J_HH

тральный), используя смесь дихлорметан-метанол

8.6 Гц), 7.04 д (2H, ³J_HH 8.6 Гц), 8.10 т (2H, ³J_HH

(100:1→20:1→10:1, по объему) в качестве элюен-

7.0 Гц), 8.58 т (1H, ³J_HH 7.8 Гц), 8.84 д (1H, ³J_HH

та. После испарения растворителей полученный

5.6 Гц, 2Н), 11.38 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили

50.7 (CH₃), 55.0 (CH₃), 107.9 (C), 109.7 (C), 113.3

на воздухе. Выход 436 мг (81%), лимонно-желтые

(CH), 122.5 (C), 126.4 (C), 128.2 (CH), 130.9 (CH),

кристаллы, т. пл. 191-193 °C (разл., дихлорме-

138.2 (C), 145.7 (CH), 147.7 (CH), 158.7 (C), 160.2

тан-метанол). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.20 т (3H,

(C). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 324.1343 [M -

³J_HH 7.0 Гц), 3.53 с (3H), 4.11 к (2H, ³J_HH 7.0 Гц),

Cl]⁺ (вычислено для C₁₈H₁₈N₃O₊: 324.1343).

7.11-7.20 м (5H), 7.92 т (2H, ³J_HH 6.9 Гц), 8.38 т

Хлорид

1-(5-(метоксикарбонил)-4-фенил-

(1H, ³J_HH 7.4 Гц), 8.69 д (2H, ³J_HH 5.6 Гц), 9.72 уш. с

2-(3-фенилуреидо)-1H-пиррол-3-ил)пиридин-

(1.6H) , 12.96 уш. с (0.1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С,

1-ия

(7a). Смесь аминопиррола

(500 мг,

м. д.: 14.2 (CH₃), 51.4 (CH₃), 61.7 (CH₂), 113.5 (C),

1.5 ммоль) и фенилизоцианата 6a (362 мг, 3 ммоль,

118.5 (C), 125.2 (C), 125.6 (C), 127.9 (CH), 127.9

2 экв.) в ДМФА (15 мл) медленно нагревали до

(CH), 128.0 (C), 129.9 (CH), 129.9 (C), 146.7 (CH),

полного растворения компонентов (примерно до

147.2 (CH), 150.7 (C), 153.4 (C), 160.1 (C). Масс-

110-120°C), затем реакционную смесь оставляли

спектр (HRMS-ESI), m/z: 409.1507 [M - Cl]⁺ (вы-

при перемешивании на ночь при комнатной темпе-

числено для C₂₁H₂₁N₄O₊: 409.1506).

ратуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток

Температуры плавления определены на при-

растворяли в дихлорметане и очищали колоночной

хроматографией на активированном оксиде алю-

боре для определения температуры плавле-

ния SMP30. Спектры ЯМР ¹H (400 МГц) и ¹³C

миния (нейтральный), используя смесь дихлор-

метан-метанол (100:1→20:1→10:1, по объему) в

(100 МГц) записаны на спектрометре Bruker

качестве элюента. После испарения растворителей

AVANCE 400 в ДМСО-d₆. Масс-спектры (HRMS-

остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили

ESI-QTOF) измеряли на масс-спектрометре Bruker

на воздухе. Выход 524 мг (77%), ярко-оранжевые

MaXis. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) про-

кристаллы, т. пл. 181-183°C (разл., дихлорметан-

водили на алюминиевых листах, покрытых SiO₂

метанол). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.57 с (3H),

ALUGRAM SIL G/UV254. Колоночную хромато-

6.88 уш. с (1H), 6.83-6.94 м (1H), 7.07-7.27 м (7H),

графию проводили на силикагеле Macherey-Nagel

7.48-7.50 м (2H), 7.95-7.98 м (2H), 8.41 т (1H, ³J_HH

60M (0.04-0.063 мм).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021

СИНТЕЗ ВОДОР

АСТВОРИМЫХ α-АМИНОПИРРОЛОВ

1147

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

McGeary R.P., Tan D.T.C., Selleck C., Pedroso M.M.,

Sidjabat H.E., Schenk G. // Eur. J. Med. Chem. 2017.

Галенко Екатерина Евгениевна, ORCID: http://

Vol. 137. P. 351. doi 10.1016/j.ejmech.2017.05.061

orcid.org/0000-0001-5021-7142

Guo H., Eleftheriadis N., Rohr-Udilova N., Dömling A.,

Каминский Никита Андреевич, ORCID: http://

Dekker F. // J. Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 139.

orcid.org/0000-0003-1754-033X

P. 633. doi 10.1016/j.ejmech.2017.07.047

Новиков Михаил Сергеевич, ORCID: http://

Olivier W.J., Smith J.A., Bissember A.C. // Org.

orcid.org/0000-0001-5106-4723

Biomol. Chem. 2018. Vol. 16. P. 1216. doi 10.1039/

Хлебников Александр Феодосиевич, ORCID:

C7OB03144K

http://orcid.org/0000-0002-6100-0309

Guchhait S.K., Sisodiya S., Saini M., Shah Y.V., Kumar G.,

Daniel D.P., Hura N., Chaudhary V. // J. Org. Chem.

БЛАГОДАРНОСТЬ

2018. Vol. 83. P. 5807. doi 10.1021/acs.joc.8b00465

Работа выполнена с использованием оборудо-

10.

Qi X., Xiang H., He Q., Yang C. // Org. Lett. 2014.

вания ресурсных центров Санкт-Петербургского

Vol. 16. P. 4186. doi 10.1021/ol5018855

государственного университета «Магнитно-резо-

11.

Yu W., Chen W., Liu S., Shao J., Shao Z., Lin H., Yu Y. //

нансные методы исследования» и «Методы анали-

Tetrahedron. 2013. Vol. 69. P. 1953. doi 10.1016/j.

за состава вещества».

tet.2012.11.041

12.

Frolova L.V., Evdokimov N.M., Hayden K., Malik I.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Rogelj S., Kornienko A., Magedov I.V. // Org. Lett. 2011.

Работа выполнена при финансовой поддержке

Vol. 13. P. 1118. doi 10.1021/ol103149b

Российского научного фонда (проект № 19-13-

13.

Wamhoff H., Wehling B. // Synthesis. 1976. Vol. 8. P. 51.

00039).

doi 10.1055/s-1976-23958

14.

Galenko E.E., Linnik S.A., Khoroshilova O.V., Novi-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

kov M.S., Khlebnikov A.F. // J. Org. Chem. 2019.

Авторы заявили об отсутствии конфликта

Vol. 84. P. 11275. doi 10.1021/acs.joc.9b01634

интересов.

15.

Su Z., Wang S., Luo N., Wang C. // Synlett. 2020.

Vol. 31. P. 1022. doi 10.1055/s-0040-1707466

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

16.

Agafonova A.V., Funt L.D., Novikov M.S., Khlebni-

1. Bąchor U., Mączyński M. // Molecules. 2021. Vol. 26.

kov A.F. // Org. Biomol. Chem. 2021. Vol. 19. P. 1976.

P. 438. doi 10.3390/molecules26020438

doi 10.1039/d1ob00053e

2. Li Petri G., Spano V., Spatola R., Holl R., Raimondi M.V.,

17.

Funt L.D., Novikov M.S., Khlebnikov A.F. // Tetrahedron.

Barraja P., Montalbano A. // Eur. J. Med. Chem. 2020.

2020. Vol. 76. P. 131415. doi 10.1016/j.tet.2020.131415

Vol. 208. P. 112783. doi 10.1016/j.ejmech.2020.112783

18.

Галенко Е.Е., Хлебников А.Ф., Новиков М.С. // ХГС.

3. Boichuk S., Galembikova A., Bikinieva F., Dunaev P.,

Т. 52. С. 637; Galenko E.E., Khlebnikov A.F., Novi-

Aukhadieva A., Syuzov K., Zykova S., Igidov N.,

kov M.S. // Chem. Heterocycl. Compd. 2016. Vol. 52.

Ksenofontov A., Bocharov P. // Molecules. 2021.

P. 637. doi 10.1007/s10593-016-1944-1

Vol. 26. P. 616. doi 10.3390/molecules26030616

19.

Galenko E.E., Tomashenko O.A., Khlebnikov A.F.,

4. Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P., Micheeva E.,

Novikov M.S. // Org. Biomol. Chem. 2015. Vol. 13.

Novikova M., Khromova N., Kopnin P. // Anti-Cancer

P. 9825. doi 10.1039/c5ob01537e.

Drugs. 2019. Vol. 30. P. 475. doi 10.1097/

20.

Huuskonen J. // Comb. Chem. High Throughput Scr.

CAD.0000000000000753

2001. Vol. 4. P. 311. doi 10.2174/1386207013331147

5. Corona A., Onnis V., Deplano A., Bianco G., Demurtas M.,

21.

Proença M.F., Costa M. // Tetrahedron. 2010. Vol. 66.

Distinto S., Cheng Y.-C., Alcaro S., Esposito F.,

P. 4542. doi 10.1016/j.tet.2010.04.059

Tramontano E. // Pathog. Dis. 2017. Vol. 75. P. ftx078.

22.

Dydio P., Lichosyt D., Jurczak J. // Chem. Soc. Rev.

doi 10.1093/femspd/ftx078

2011. Vol. 40. P. 2971. doi 10.1039/c1cs15006e

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 7 2021