ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2021, том 91, № 8, с. 1198-1212

УДК 547.822.7;547.233.1;547.281.1

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ

МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ 6-АМИНО-4-ФЕНИЛ-

2-(ДИЦИАНОМЕТИЛЕН)-1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-

3,5-ДИКАРБОНИТРИЛА

Б. С. Кривоколыско^d, С. Г. Кривоколыскоa,d,*

^aЛаборатория «ХимЭкс», Луганский государственный университет имени В. Даля,

кв. Молодежный 20-А/7, Луганск, 91034 Украина

^bКубанский государственный университет, Краснодар, 350040 Россия

^cСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, 355009 Россия

^dЛуганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки, Луганск, 91045 Украина

*e-mail: ksg-group-lugansk@mail.ru

Поступило в Редакцию 17 мая 2021 г.

После доработки 17 мая 2021 г.

Принято к печати 3 июня 2021 г.

При конденсации бензальдегида, малононитрила и димера малононитрила (2-аминопропен-1,1,3-три-

карбонитрила) в присутствии избытка морфолина в этаноле получена морфолиниевая соль 6-амино-4-

фенил-2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила. Последняя в условиях реакции

Манниха с участием первичных аминов и формальдегида дает, в зависимости от условий, 6-амино-4-

фенил-2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил, 6-(гидроксиметиламино)-4-

фенил-2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил или цвиттер-ионные продукты

аминометилирования, 6-(аммониометиламино)-4-фенил-3,5-дицианопиридин-2-ил)дицианометаниды.

Строение продуктов реакций установлено с привлечением методов 2D ЯМР спектроскопии и рентгено-

структурного анализа. Проведен предикторный анализ биологической активности новых соединений

in silico.

Ключевые слова: димер малононитрила, 2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридины, аминометилиро-

вание, реакция Манниха

DOI: 10.31857/S0044460X21080084

В литературе содержится множество приме-

на [5-8], ингибиторы киназ с противоопухолевым

ров практического применения димера малоно-

действием [9] и т. п. В ряде работ описан синтез

нитрила

(2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила)

6-амино-2-(дицианометилен)-1,2-дигидропири-

1 в органическом синтезе (обзорные работы см.

дин-3,5-дикарбонитрилов 3 или их солей 4 реак-

[1, 2]). Одним из важных направлений использова-

цией димера малононитрила 1 с непредельными

ния димера малононитрила является синтез функ-

динитрилами 2 [10-12] (схема 1).

циональных гетероциклических соединений

Изоструктурные аналоги соединений 3, 4 -

полицианопиридинов [3]. Такие соединения пред-

производные цианоацетамида и цианотиоацета-

ставляют интерес как перспективные флуорес-

мида 6, 7 - представляют собой перспективные

центные красители [4], реагенты для получения

субстраты для аминометилирования, и в условиях

труднодоступных производных ряда нафтириди-

реакции Манниха под действием первичных ами-

1198

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1199

Схема 1.

H₂N

NH₂

В - органическое основание; Х - Н или уходящая группа.

Схема 2.

RNH₂, HCHO

X = O, S

H₂N

HCHO

NMMH

Схема 3.

PhCHO

EtOH

65%

H₂N

H H

нов и/или формальдегида превращаются в про-

[18-21], мы решили изучить поведение аналогов

изводные пиридо[1,2-a][1,3,5]триазина 8 или ди-

соединений 3, 4 в условиях реакции Манниха.

гидро[1,2-a:1′,2′-e][1,3,5,7]тетразоцина

[13-17]

Установлено, что последовательное взаимодей-

(схема 2).

ствие бензальдегида, малононитрила, димера ма-

6-Амино-2-(дицианометилен)-1,2-дигидро-

лононитрила 1 в присутствии избытка морфолина

пиридин-3,5-дикарбонитрилы 3 ранее в реакции

в этаноле при 25°С приводит к образованию мор-

аминометилирования не вводились. В продолже-

фолиниевой соли 6-амино-4-фенил-2-(дицианоме-

ние наших исследований в области реакций гете-

тилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила

роциклизации с участием димера малононитрила

10 (R = Ph) с выходом 65% (схема 3).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1200

КУРСКОВА и др.

Таблица 1. Основные корреляции в спектрах ЯМР ¹H-¹³C HSQC и HMBC соединения 10^a

^7.48H

7.48

128.4

129.6

128.4

7.39

135.7

H H

160.0

3.09

42.9

H₂N

63.3

H^3.74

δ_C, м. д.

δ_H, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

3.09 уш. с (4Н, CH₂NCH₂)

42.9 (CH₂NCH₂)

42.9 (CH₂NCH₂), 63.3 (CH₂OCH₂)

3.74 т (4Н, CH₂OCH₂)

63.3 (CH₂OCH₂)

42.9 (CH₂NCH₂), 63.3 (CH₂OCH₂)

7.39 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph)

128.4* (С²H, C⁶H, Ph)

129.6* (C⁴H, Ph), 160.0 (C⁴)

128.4* (С²H, C⁶H, Ph), 128.4* (C³H,

7.48 м (2Н, С³Н, С⁵H, Ph)

128.4* (C³H, C⁵H, Ph)

C⁵H, Ph), 135.7 (C¹, Ph)

7.48 м (1Н, С⁴H, Ph)

129.6* (C⁴H, Ph)

^a Здесь и далее звездочкой обозначены сигналы атомов углерода, находящиеся в противофазе в спектре ЯМР ¹³C DEPTQ.

Строение соединения 10 было изучено с при-

10 с избытком НСНО и пропиламином либо изо-

влечением методов спектроскопии ЯМР на ядрах

пропиламином дает только продукт гидроксиме-

¹Н и ¹³С (DEPTQ), 2D ЯМР (¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C

тилирования по аминогруппе С⁶NH₂- пиридин 14

HMBC) (табл. 1), а также ИК спектроскопии.

(выходы 40 и 44%). Полученные результаты мож-

но объяснить следующим образом: образование

Установлено, что кратковременное кипячение

соединений 11 происходит вследствие связывания

соли 10 с избытком формалина в EtOH или i-PrOH

морфолина формальдегидом, либо же через под-

приводит вместо образования продуктов окси- или

аминометилирования к выделению 6-амино-4-фе-

кисление соли 10 муравьиной кислотой, неизбеж-

но присутствующей в водном формалине вслед-

нил-2-(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-

ствие окисления/диспропорционирования НСНО.

3,5-дикарбонитрила 11 с выходами 53 и 56% со-

Наличием НСООН можно также объяснить про-

ответственно. При кипячении соли 10 с избытком

текание побочной реакции N-метилирования по

НСНО, метиламином или изопропиламином в

Эшвайлеру-Кларку в случае соединений 13, по-

EtOH были получены продукты аминометилиро-

скольку формалин для реакции берется в избыт-

вания 12a, б с выходами 35 и 50% по аминогруп-

пе С⁶NH₂ (схема 4). В то же время, проведение

ке, и муравьиная кислота, очевидно, присутствует

в реакционной массе в достаточном количестве.

реакции Манниха в аналогичных условиях, но с

Образование соединений 12 (вместо 13) предпо-

участием пропиламина или пара-толуидина со-

ложительно связано с меньшей растворимостью и

провождается реакцией метилирования по Эшвай-

выведением из сферы реакции.

леру-Кларку [22, 23] с образованием бетаинов

13a, б (выходы 29 и 41%). При использовании в

Примечательно, что в отличие от серных и

качестве растворителя изопропанола реакция соли

кислородных аналогов 6, 7, ни в одном из случа-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1201

Схема 4.

MeNH₂ или

H₂N

i-PrNH₂,

HCHO, EtOH

14 (40-44%)

HCHO,

53-56%

12a, R = Me (35%)

PrNH₂ или

EtOH или

i-PrOH

12б,

R = i-Pr (50%)

i-PrNH₂,

HCHO, i-PrOH

PrNH₂ или

p-TolNH2,

HCHO, EtOH

H₂N

H H

13a, R = Pr (29%)

13б,

R = p-tolyl (41%)

ев не было отмечено образования 1,3,5-триазино-

нуклефильностью атома азота пиридинового цик-

вого или 1,3,5,7-тетразоцинового циклов. Столь

ла вследствие суммарного акцепторного действия

существенная разница в регионаправленности

двух нитрильных и дицианометиленовой групп,

реакций аминометилирования соли 10 по сравне-

либо образованием устойчивых бетаиновых струк-

нию с результатами, представленными в работах

тур типа 12 без возможности для дальнейшей гете-

[13-17], может быть объяснена либо пониженной

роциклизации.

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 13а в кристалле. Тепловые эллипсоиды неводородных атомов показаны на уровне

50%-ной вероятности нахождения атома.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1202

КУРСКОВА и др.

Таблица 2. Основные корреляции в спектрах ЯМР HSQC и HMBC ¹H-¹³C и ¹H-¹⁵N соединения 12a

7.52

128.4

129.9

128.4

7.42

128.4

7.42

160.1

8.47

156.2

86.3

230.5

4.69

63.2

46.7

4.59H

40.6

8.91

2.79

δ_C, м. д.

δ_N, м. д.

δ_H, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

¹H-¹⁵N HSQC

¹H-¹⁵N HMBC

2.79 д (3Н, Ме)

40.6* (Ме)

63.2 (NCH₂N)

4.59 м (1H, NCH₂N)

63.2 (NCH₂N)

40.6* (Ме), 156.2 (C⁶)

4.69 м (1H, NCH₂N)

63.2 (NCH₂N)

156.2 (C⁶)

7.42 м (2Н, С²Н, С⁶H,

128.4* (С²H, C⁶H, Ph)

129.9* (C⁴H, Ph), 160.1

Ph)

(C⁴)

7.52 м (1Н, С⁴H, Ph)

129.9* (C⁴H, Ph)

128.4* (C²H, C³H, C⁵H,

–

C⁶H, Ph)

7.52 м (2Н, С³Н, С⁵H,

128.4* (C³H, C⁵H, Ph)

128.4* (C²H, C³H, C⁵H,

Ph)

C⁶H, Ph)

8.47 т (1H, NH)

156.2 (C⁶)

86.3 (NH)

230.5 (N¹)

8.91 уш. с (1Н, N⁺H)

46.7 (N⁺H)

Строение соединений 11-14 было изучено с

дают противомикробным [24-26], антиприонным

использованием методов спектроскопии ЯМР на

[27-29], противоопухолевым [30] действием, про-

ядрах ¹Н и ¹³С (DEPTQ), двумерных эксперимен-

являют свойства ингибиторов тирозинкиназ [31],

тов 2D ЯМР (¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C HMBC, ¹H-¹⁵N

ингибиторов α-глюкозидазы [32] и агонистов аде-

HSQC, ¹H-¹⁵N HMBC) (табл. 2-4), а также ИК

нозиновых рецепторов [33-36]. Из числа наиболее

спектроскопии. Строение соединения 13а допол-

эффективных препаратов последней группы стоит

нительно подтверждено данными рентгенострук-

отметить кападенозон (capadenoson) 16 [37-39] и

турных исследований (рис. 1).

неладеносон-биаланат (neladenoson bialanate) 17

[40, 41], используемые для лечения стенокардии и

Следует отметить, что полученные соединения

хронической сердечной недостаточности.

являются структурными аналогами 2-амино-6-(R-

тио)пиридин-3,5-дикарбонитрилов общей фор-

В связи с этим мы решили провести первич-

мулы 15 (схема 5). Подобные соединения обла-

ный предикторный анализ и расчет in silico воз-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1203

Таблица 3. Основные корреляции в спектрах ЯМР HSQC и HMBC ¹H-¹³C и ¹H-¹⁵N соединения 13а

7.52

128.8

130.3

128.8

7.41

128.8

7.41

135.6

160.6

8.41

87.2

156.6

8.78

230.1

2.75

38.4

4.78

62.7

4.52

55.4

55.2

17.3

2.98

1.70

11.2

H H^0.90

δ_C, м. д.

δ_N, м. д.

δ_H, м. д.

¹H-¹⁵N

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

HSQC

HMBC

0.90 т (3Н, Ме Pr)

11.2* (Ме Pr)

17.3 (СН₂Ме Pr), 55.2 (СН₂ Pr)

1.70 м (2Н, СН₂Ме Pr)

17.3 (СН₂Ме Pr)

11.2* (Ме Pr), 55.2 (СН₂ Pr)

2.75 д (3Н, Ме)

38.4* (Ме)

55.2 (СН₂ Pr), 62.7 (NCH₂N)

2.98 м (2Н, СН₂ Pr)

55.2 (СН₂ Pr)

17.3 (СН₂Ме Pr), 62.7 (NCH₂N)

4.52 м (1H, NCH₂N)

62.7 (NCH₂N)

156.6 (C⁶)

4.78 м (1H, NCH₂N)

62.7 (NCH₂N)

156.6 (C⁶)

7.41 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph)

128.8* (С²H, C⁶H, Ph)

130.3* (C⁴H, Ph), 160.6 (C⁴)

7.52 м (1Н, С⁴H, Ph)

130.3* (C⁴H, Ph)

7.52 м (2Н, С³Н, С⁵H, Ph)

128.8* (С³H, C⁵H, Ph)

128.8* (С²H, C⁶H, Ph), 128.8* (С³H,

C⁵H, Ph), 135.6 (C¹, Ph)

8.41 т (1H, NH)

62.7 (NCH₂N), 156.6 (C⁶)

87.2 (NH)

230.1 (N¹)

8.78 уш. с (1Н, N⁺H)

55.4 (N⁺H)

Схема 5.

NH₂

• HCl

R¹

R²

N N S

H₂N

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1204

КУРСКОВА и др.

Таблица 4. Основные корреляции в спектрах ЯМР HSQC и HMBC ¹H-¹³C соединения 14

7.49

129.5

128.5

7.39

135.7

159.7

7.62

156.6

4.84

64.6

H 5.12

δ_C, м. д.

δ_H, м. д.

H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

4.84 м (2H, NCH₂O)

64.6 (NCH₂O)

156.6 (C⁶)

5.12 т (1Н, ОН)

64.6 (NCH₂O)

7.39 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph)

128.5* (С²H, C⁶H, Ph)

128.5* (C³H, C⁵H, Ph), 129.5* (C⁴H, Ph), 135.7

(C¹, Ph), 159.7 (C⁴)

7.49 м (2Н, С³Н, С⁵H, Ph)

128.5* (C³H, C⁵H, Ph)

128.5* (С²H, C⁶H, Ph), 135.7 (C¹, Ph)

7.49 м (1Н, С⁴H, Ph)

129.5* (C⁴H, Ph)

128.5* (C²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph)

Таблица 5. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 11-14, спрогнозированные с помощью

программного пакета OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug-likeness

drug-score

0.59

-4.86

284

133.2

-6.75

0.37

12a

-0.43

-6.54

327

136.6

-5.56

0.28

12б

0.34

-7.22

355

136.6

-5.49

0.25

13а

0.56

-6.75

369

124.5

-5.82

0.26

13б

2.40

-8.37

417

124.5

-6.78

0.22

0.44

-5.10

314

139.4

-6.82

0.06

^аЗнаком «+» показан высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности. A - Мутагенность, B -

канцерогенность, С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

можных мишеней, параметров ADMET и соответ-

ющие параметры: сLogP [логарифм коэффици-

ствия критериям биодоступности для соединений

ента распределения между н-октанолом и водой

11-14. Анализ структур на соответствие «правилу

log(c_octanol/c_water)], растворимость (logS), пло-

пяти» К. Липински [молекулярная масса (MW) ≤

щадь топологической полярной поверхности

500, сLogP ≤ 5.0, TPSA ≤ 140 Å², число акцепто-

(Topological Polar Surface Area, TPSA), ряд токси-

ров водородных связей ≤ 10, доноров ≤ 5] [42-44]

кологических характеристик - рисков побочных

проведен с использованием программного сервиса

эффектов (мутагенные, онкогенные, репродуктив-

OSIRIS Property Explorer [45]. Рассчитаны следу-

ные эффекты), параметр сходство с известными

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1205

Таблица 6. Расчетные параметры ADMET для соединений 11-14^а

Ингибирование цитохромов Р450

Острая

Тест

токсичность

№

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

Эймса

(крысы) pLD50,

lg [1/(моль/кг)]

0.6253

0.9863

0.7779

0.5102

0.5340

0.9005

0.6638

0.7887

2.7519

12a

0.8792

0.9191

0.7263

0.5829

0.8480

0.8620

0.6255

0.5961

2.8731

12б

0.8218

0.8880

0.6892

0.5000

0.7694

0.8321

0.6596

0.5271

2.9129

13а

0.6667

0.8292

0.5545

0.7600

0.7810

0.7380

0.7455

0.6567

2.6426

13б

0.8380

0.8057

0.7555

0.5480

0.7632

0.6333

0.6469

0.5172

2.9104

0.7717

0.9384

0.6734

0.5252

0.6492

0.7869

0.6961

0.5252

2.5256

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта, число означает вероятность эффекта в долях от единицы.

лекарственными препаратами (drug-likeness), а

ной токсичности исследуемые соединения можно

также общая оценка фармакологического потен-

отнести к III (13а, 500 мг/кг < LD₅₀ < 5000 мг/кг)

циала соединения (drug-score).

и II (остальные соединения, 50 мг/кг < LD₅₀ <

500 мг/кг) категориям. Для всех соединений про-

Согласно приведенным в табл. 5 данным, зна-

гнозируется высокая гастроэнтеральная абсорб-

чение сLogP для соединений 11-14 находится в

ция и вероятная возможность проникновения че-

диапазоне -0.43-2.40, что указывает на вероятную

рез гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Только

хорошую абсорбцию [42-44]. В то же время значе-

для соединения 13а прогнозируется полное отсут-

ние logS < -4.0 для всех исследуемых соединений

ствие ингибирующего действия в отношении ци-

указывает на весьма низкую растворимость (менее

тохромов Р450 и возможного мутагенного эффекта

1×10^-4 моль/л), что снижает биодоступность. Мо-

в тесте Эймса (табл. 6).

лекулярные массы всех соединений и показатели

параметра TPSA соответствует критериям перо-

Возможные протеиновые мишени для пока-

ральной биодоступности. Все соединения, кроме

завшего наивысшее значение drug-score соеди-

обладающего аминоалкилирующими свойствами

нения 11 соединений были спрогнозированы с

гидроксиметильного производного 14, в прогно-

использованием протокола протеин-лигандного

зе с использованием OSIRIS Property Explorer де-

докинга GalaxySagittarius [47] на базе веб-сервера

монстрируют отсутствие риска возможных ток-

GalaxyWeb [48, 49]. Предварительно 3D-структура

сических эффектов. Для соединения 11 отмечено

была оптимизирована средствами молекулярной

наивысшее значение показателя фармакологиче-

механики в силовом поле ММ2 для оптимизации

ского потенциала соединения (drug-score). Для

геометрии и минимизации энергии. Докинг с ис-

прогнозирования параметров ADMET (Absorption,

пользованием протокола GalaxySagittarius прово-

Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) также

дили в режимах Binding compatability prediction

использовался программный пакет admetSAR [46].

и Re-ranking using docking. В табл. 7 представле-

Согласно критериям US EPA, по острой перораль-

ны результаты докинга для соединения 11 для 20

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1206

КУРСКОВА и др.

Таблица 7. Результаты прогнозирования протеин-лигандного взаимодействия для соединения 11

Пре-докинговая

Свободная

Общая оценка

Идентификатор

оценка протеин-

энергия

протеин-

Соединение

протеина PDB

протеина

лигандного

связывания,

лигандного

UniProt ID

взаимодействия

ккал/моль

взаимодействия

(Predock score)

(Docking score)

6aaj

O60674

0.104

-6.462

0.153

3zbx

P08581

0.084

-9.114

0.152

4qyg

O14757

0.087

-8.527

0.151

5n1v

P68400, P68400

0.092

-7.613

0.150

5up3

Q99683

0.091

-7.398

0.146

6ocq

Q13546,

0.065

-10.825

0.146

H₂N

Q13546

3nxx

P00374

0.085

-7.519

0.141

4g9r

P15056, P15056

0.074

-8.883

0.140

4xs2

Q9NWZ3

0.083

-7.453

0.139

1unl

Q00535

0.077

-8.100

0.137

5ebz

O15111, O15111

0.072

-8.541

0.136

6i8z

Q05397

0.089

-6.220

0.135

6q4e

P24941

0.097

-5.015

0.135

5hcl

O60885

0.098

-4.718

0.134

3eyg

P23458

0.076

-7.640

0.133

2xir

P35968

0.087

-6.181

0.133

4gj3

P29597

0.081

-6.956

0.133

4z16

P52333, P52333

0.078

-7.358

0.133

5gjf

O43318

0.073

-7.924

0.133

3mtl

Q00536

0.057

-9.968

0.132

комплексов мишень-лиганд с минимальной сво-

бодной энергии связывания ΔG_bind и наилучшей

оценкой протеин-лигандного взаимодействия.

Прогнозируемые протеиновые мишени указаны с

помощью ID-идентификаторов в Protein Data Bank

(PDB) и в базе данных UniProt. Как можно заме-

тить из табл. 7, полученные соединения обнару-

живают сродство к широкой группе белков-киназ.

В частности, прогнозируется афинность к тиро-

зин-протеиновой Янус-киназе JAK2 (PDB ID 6aaj)

(рис. 2), с-Met-киназе (PDB ID 3zbx), серин-трео-

нин-киназе CHK1 (PDB ID 4qyg) и ряду других,

что указывает на перспективность изучения актив-

ности соединения 11 в отношении аутоиммунных

и онкологических заболеваний.

Суммируя результаты работы, необходимо

отметить, что ранее не описанным в литерату-

Рис. 2. Прогнозируемая структура протеин-лиганд-

ре способом (последовательной конденсацией

ного комплекса соединения 11 и Янус-киназы JAK2

бензальдегида, малононитрила и

2-аминопро-

(PDB ID 6aaj) (получено с использованием протокола

пен-1,1,3-трикарбонитрила в присутствии избытка

GalaxySagittarius).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1207

морфолина) была получена морфолиниевая соль

Морфолиниевая соль

6-амино-4-фенил-2-

6-амино-4-фенил-2-(дицианометилен)-1,2-диги-

(дицианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-ди-

дропиридин-3,5-дикарбонитрила. Показано, что

карбонитрила (10). Смесь 0.77 мл (7.5 ммоль)

аминометилирование этой соли с первичными

бензальдегида, 0.5 г (7.5 ммоль) малононитрила

аминами и избытком формальдегида протекает не-

и 1 капли морфолина в 25 мл этанола перемеши-

однозначно, с образованием различных произво-

вали при 25°С. Через 10 мин прибавляли 1.0 г

дных полицианопиридина, функционализирован-

(7.5 ммоль) димера малононитрила 1 и 1.3 мл

ных по С⁶NH₂-группе. Установлено образование

(15 ммоль) морфолина. После растворения всех

необычных продуктов восстановления по Эшвей-

исходных компонентов реакционную массу остав-

леру-Кларку; в то же время, образования продук-

ляли на 12 ч, затем образовавшийся осадок от-

тов гетероциклизации не наблюдалось. В целом

фильтровывали, промывали холодным этанолом

следует отметить меньшую реакционную способ-

и ацетоном, сушили 3 ч при 60°С. Выход 65%,

ность производных 2-(дицианометилен)пиридина

темно-желтый мелкокристаллический порошок,

в сравнении с пиридин-2(1Н)-онами и -тионами

т. пл. 281-283°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2165 ш, 2180

близкого строения. Предикторный анализ биоло-

ш (C≡N), 3253 ш, 3313 ш, 3520 ш (NH₂, N⁺H₂).

гической активности показал перспективность

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 3.09 уш. с

молекул как возможных лигандов для белковых

(4Н, CH₂NCH₂), 3.74 т (4Н, CH₂OCH₂, ³J_HH 4.8 Гц),

мишеней, но при этом спрогнозирована недоста-

7.00 уш. с (частично в дейтерообмене), 8.66 уш.

точная растворимость для всех соединений, что

с (2×2Н, NH₂, N⁺H₂), 7.39 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph),

подтверждается экспериментально. Возможным

7.48 м (3Н, С³Н, С⁴Н, С⁵H, Ph). Спектр ЯМР ¹³С

направлением дальнейших исследований в данной

DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 42.9 (CH₂NCH₂), 63.3

области является получение соединений с фарма-

(CH₂OCH₂), 80.5, 85.2 (C³, C⁵), 116.3, 116.6 (4C≡N),

кофорным

6-амино-4-арил-3,5-дицианопириди-

128.4* (С²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph), 129.6* (C⁴H, Ph),

новым фрагментом, но с лучшими показателями

135.7 (C¹, Ph), 158.4 (C⁶), 160.0 (C⁴), 161.8 (C²).

биодоступности.

Сигнал углерода С(C≡N)₂ в спектре не обнаружи-

вается. Здесь и далее звездочкой обозначены сигна-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

лы в противофазе. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 372

Спектры ЯМР ¹Н записаны на спектроме-

(3) [M + 1]⁺, 329 (100) [M - катион морфолиния +

тре Bruker DPX-400 [400.40 (¹Н), 100.63 (¹³С),

46]⁺, 307 (30) [M - катион морфолиния + 1 + 23]⁺.

40.55 МГц (¹⁵N)] в ДМСО-d₆ или CDCl₃. Внутрен-

Найдено, %: С 64.49; H 4.48; N 26.15. C₂₀H₁₇N₇O.

ний стандарт - ТМС или остаточные сигналы рас-

Вычислено, %: C 64.68; H 4.61; N 26.40. M 371.4.

творителя. ИК спектры зарегистрированы на ИК

6-Aмино-4-фенил-2-(дицианометилен)-

Фурье-спектрометре Bruker Vertex 70 с приставкой

1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил (11). К

НПВО на кристалле алмаза. Масс-спектры полу-

суспензии 0.74 г (2 ммоль) соли 10 в 20 мл этано-

чены на приборе Shimadzu GCMS-QP 2010S путем

ла или изопропанола прибавляли 3.5 мл 37%-ного

прямого ввода вещества в ионный источник (энер-

HCHO. Реакционную массу нагревали до кипения

гия ионизирующего излучения - 70 эВ). Элемент-

(происходила гомогенизация) и фильтровали через

ный анализ выполнен на C,H,N-анализаторе Carlo

бумажный фильтр. Образовавшийся осадок через

Erba 1106, погрешность измерения ±0.4%. Кон-

24 ч отделяли, промывали холодным этанолом и

троль чистоты полученных соединений осущест-

сушили 3 ч при 60°С. Выход 53% (из EtOH), 56%

вляли методом ТСХ на пластинах Silufol UV254,

(из i-PrOH), мелкокристаллический порошок бе-

элюент - ацетон-гексан 1:1, проявитель - пары

жевого цвета, т. пл. 260-263°С (т. пл. 302-307°С

йода, УФ детектор. Температуры плавления опре-

[10], 195-197°С [11]). ИК спектр, ν, см^-1: 2173 ср,

делены на столике Кофлера.

2200 ср (C≡N), 3285 ш (NH, NH₂). Спектр ЯМР

Для синтезов использовали коммерчески до-

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 7.40 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph),

ступные реагенты, димер малононитрила 1 полу-

7.49 м (3Н, С³Н, С⁴Н, С⁵H, Ph). Сигналы водоро-

чен димеризацией малононитрила в присутствии

дов NH, NH₂ не проявляются в следствие дейте-

KОН по известному методу [50].

рообмена, что отмечалось ранее в работах [10, 11].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1208

КУРСКОВА и др.

Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 48.1

Ph), 129.8 (C⁴H, Ph), 135.2* (C¹, Ph), 156.1* (C⁶),

[C(C≡N)₂], 81.3, 85.3 (C³, C⁵), 116.3 (4C≡N), 128.4*

160.1* (C⁴), 162.0* (C²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

(С²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph), 129.6* (C⁴H, Ph), 135.6

353 (60) [M - 2]⁺, 400 (5) [M - 1+ 46]⁺. Найдено, %:

(C¹, Ph), 156.5 (C⁶), 159.7 (C⁴), 162.1 (C²). Масс-

С 67.30; H 4.74; N 27.49. C₂₀H₁₇N₇. Вычислено, %:

спектр, m/z (I_отн, %): 353 (50) [M + 23 + 46]⁺. Най-

C 67.59; H 4.82; N 27.59. M 355.4.

дено, %: С 67.48; H 2.75; N 29.32. C₁₆H₈N₆. Вычис-

(6-{[(Метил(пропил)аммонио)метил]ами-

лено, %: C 67.60; H 2.84; N 29.56. M 284.3.

но}-4-фенил-3,5-дицианопиридин-2-ил)дициа-

Общая методика получения соединений 12-

нометанид (13a). Выход 29%, светло-коричневый

14. Смесь 0.74 г (2 ммоль) соли 10, 2 ммоль соот-

мелкокристаллический порошок, т. пл. 215-217°С.

ветствующего первичного амина, 3.5 мл 37%-ного

ИК спектр, ν, см^-1: 2160 с, 2180 с (C≡N), 3101 ш,

НСНО в 20 мл этанола (или изопропанола для со-

3310 ш (NH, N⁺H). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

единения 14) доводили до кипения и гомогениза-

м. д.: 0.90 т (3Н, Ме, Pr, ³J_HH 7.4 Гц), 1.70 м (2Н,

ции, затем фильтровали через бумажный фильтр.

СН₂Ме, Pr), 2.75 д (3Н, Ме, ³J_HH 4.6 Гц), 2.98 м

Образовавшийся осадок через 24 ч отделяли,

(2Н, СН₂ Pr), 4.52 м, 4.78 м (2H, NCH₂N), 7.41 м

промывали холодным этанолом и сушили 3 ч при

(2Н, С²Н, С⁶H, Ph), 7.52 м (3Н, С³Н, С⁴Н, С⁵H,

60°С.

Ph), 8.41 т (1H, NH, ³J_HH 6.1 Гц), 8.78 уш. с (1Н,

N⁺H, частично в дейтерообмене). Спектр ЯМР ¹³С

(6-{[(Метиламмонио)метил]амино}-4-фенил-

DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 11.2* (Ме, Pr), 17.3

3,5-дицианопиридин-2-ил)дицианометанид

(СН₂Ме, Pr), 38.4* (Ме), 46.9 [С(C≡N)₂], 55.2 (СН₂,

(12a). Выход 35%, светло-желтый мелкокристал-

Pr), 62.7 (NCH₂N), 82.0, 87.5 (C³, C⁵), 116.2, 116.5,

лический порошок, т. пл. 242-244°С. ИК спектр, ν,

119.6, 121.8 (4C≡N), 128.8* (С²H, C³H, C⁵H, C⁶H,

см^-1: 2183 ср, 2190 ср, 2225 ср (С≡N), 3103 ш, 3290

ш (NH, N⁺H₂). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.:

Ph), 130.3* (C⁴H, Ph), 135.6 (C¹, Ph), 156.6 (C⁶),

160.6 (C⁴), 162.3 (C²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

2.79 д (3Н, Ме, ³J_HH 4.7 Гц), 4.59 м, 4.69 м (2H,

392 (45) [M + 23]⁺. Найдено, %: С 68.01; H 5.10; N

NCH₂N), 7.42 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph), 7.52 м (3Н,

26.40. C₂₁H₁₉N₇. Вычислено, %: C 68.28; H 5.18; N

С³Н, С⁴Н, С⁵H, Ph), 8.47 т (1H, NH, ³J_HH5.7 Гц),

26.54. M 369.4.

8.91 уш. с, 9.18 уш. с (2Н, N⁺H₂, частично в дей-

терообмене). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆),

(6-{[(Метил(4-метилфенил)аммонио)метил]-

δ_С, м. д.: 40.6* (Ме), 45.7 [С(C≡N)₂], 63.2 (NCH₂N),

амино}-4-фенил-3,5-дицианопиридин-2-ил)ди-

81.7, 87.0 (C³, C⁵), 115.8, 116.0, 119.0, 121.4 (4C≡N),

цианометанид (13б). Выход 41%, темно-желтый

128.4* (С²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph), 129.9* (C⁴H, Ph),

мелкокристаллический порошок, т. пл. 271-273°С.

135.2 (C¹, Ph), 156.2 (C⁶), 160.1 (C⁴), 161.8 (C²).

ИК спектр, ν, см^-1: 2112 ш, 2173 ср (C≡N), 3143

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 374 (100) [M + 46 + 1]⁺.

ш, 3175 ш, 3200 ш (NH, N⁺H). Спектр ЯМР ¹Н

Найдено, %: С 65.90; H 3.89; N 29.69. C₁₈H₁₃N₇.

(ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.18-2.35 м (6Н, Ме), 4.67

Вычислено, %: C 66.04; H 4.00; N 29.95. M 327.3.

уш. с, 5.21 уш. с (2Н, NCH₂N), 7.05-7.51 м (9Н,

2Ar), 8.37 уш. с (1H, NH), 8.83 м (1Н, N⁺H). Спектр

(6-{[(Изопропиламмонио)метил]амино}-

ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 15.2*, 20.5*

4-фенил-3,5-дицианопиридин-2-ил)дицианоме-

танид (12б). Выход 50%, желтый мелкокристал-

(2Ме), 49.7 [С(C≡N)₂], 63.3 (NCH₂N), 70.3, 70.9

(C³, C⁵), 115.4, 116.8, 121.5, 121.8 (4C≡N), 128.4

лический порошок, т. пл. 191-193°С. ИК спектр,

(С²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph), 129.8 (C⁴H, Ph), 128.6,

ν, см^-1: 2157 ср, 2170 ср, 2225 ср, 2237 ср (С≡N),

130.1 (2×2СН, p-Tol), 135.7* (C¹, Ph), 138.3 (C⁴,

3242 ш, 3297 ш (NH, N⁺H₂).Спектр ЯМР ¹Н (ДМ-

p-Tol), 149.1 (C¹, p-Tol), 156.3* (C⁶), 160.1* (C⁴),

СО-d₆), δ, м. д.: 1.25 д (6Н, 2Ме, i-Pr, ³J_HH 6.4 Гц),

3.53 м (1Н, СН i-Pr), 4.59 м (2H, NCH₂N), 7.41 м

161.9* (C²). Найдено, %: С 71.63; H 4.41; N 23.35.

C₂₅H₁₉N₇. Вычислено, %: C 71.93; H 4.59; N 23.49.

(2Н, С²Н, С⁶H, Ph), 7.51 м (3Н, С³Н, С⁴Н, С⁵H, Ph),

M 417.5.

8.13 т (1H, NH, ³J_HH 5.8 Гц), 8.38 уш. с (2Н, N⁺H₂).

Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С, м. д.: 18.9

6-[(Гидроксиметил)амино]-4-фенил-2-(ди-

(2Ме, i-Pr), 45.6* [С(C≡N)₂], 48.3 (СН, i-Pr), 52.1*

цианометилен)-1,2-дигидропиридин-3,5-дикар-

(NCH₂N), 81.4*, 86.7* (C³, C⁵), 115.8*, 116.1*,

бонитрил (14). Выход 40% (при использовании

119.2*, 121.2* (4C≡N), 128.4 (С²H, C³H, C⁵H, C⁶H,

PrNH₂), 44% (при использовании i-PrNH₂), мелко-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1209

кристаллический порошок бежевого цвета, т. пл.

Доценко Виктор Викторович, ORCID: http://

˃300°С (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 2170 ср, 2195

orcid.org/0000-0001-7163-0497

ср (C≡N), 3288 ш, 3315 ш (2NH, OH). Спектр ЯМР

Фролов Константин Александрович, ORCID:

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 4.84 м (2H, NCH₂O), 5.12

http://orcid.org/0000-0002-8045-7582

т (1Н, ОН, ³J_HH6.9 Гц), 7.39 м (2Н, С²Н, С⁶H, Ph),

Аксенов Николай Александрович, ORCID:

7.49 м (3Н, С³Н, С⁴Н, С⁵H, Ph), 7.62 т (1H, NH, ³J_HH

http://orcid.org/0000-0002-7125-9066

5.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С DEPTQ (ДМСО-d₆), δ_С,

Аксенова Инна Валерьевна, ORCID: http://

м. д.: 64.6 (NCH₂O), 81.1, 85.3 (C³, C⁵), 116.3, 116.6

orcid.org/0000-0002-8083-1407

(4C≡N), 128.5* (С²H, C³H, C⁵H, C⁶H, Ph), 129.5*

(C⁴H, Ph), 135.7 (C¹, Ph), 156.6 (C⁶), 159.7 (C⁴),

Кривоколыско Богдан Сергеевич, ORCID: http://

162.2 (C²). Сигнал углерода С(C≡N)₂ в спектре не

orcid.org/0000-0002-3181-7609

проявляется. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 360 (70)

Кривоколыско Сергей Геннадиевич, ORCID:

[M + 46]⁺. Найдено, %: С 64.71; H 3.10; N 26.52.

http://orcid.org/0000-0001-9879-9217

C₁₇H₁₀N₆O. Вычислено, %: C 64.96; H 3.21; N

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

26.74. M 314.3.

Рентгеноструктурный анализ. Эксперимен-

Исследование выполнено при финансовой

тальный материал для кристалла 13a (C₂₁H₁₉N₇)

поддержке Кубанского научного фонда в рам-

получен на автоматическом четырехкружном диф-

ках научного проекта МФИ-20.1-26/20 (заявка №

рактометре Agilent Super Nova, Dual, Cu at zero,

МФИ-20.1/45), а также Министерства образования

Atlas S2 при 293(2) K. Структура расшифрована

и науки Российской Федерации (тема 0795-2020-

прямым методом в комплексе программ Olex2

0031) с использованием приборного парка Эколо-

[51] и ShelXD [52], и уточнена с помощью пакета

го-аналитического центра и Научно-образователь-

SHELXL [53]. Структура уточнена полноматрич-

ного центра «Диагностика структуры и свойств

ным МНК в анизотропном приближении для нево-

наноматериалов» Кубанского государственного

дородных атомов по F². Основные характеристики

университета.

эксперимента и параметры элементарной ячейки

13a: размер 0.401 × 0.115 × 0.073 мм, кристалли-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ческая система ромбическая, пространственная

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

группа Pbca, M 369.43; параметры элементарной

интересов.

ячейки: а 19.9261(3), b 7.96740(10), с 23.9885(4) Å,

V 3808.40(10) Å³, Z 8, d_выч 1.289 г/см³; μ(CuK_α 0.654

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

мм^-1, F(000) 1552.0, область углов съемки θ 7.37-

1. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. //

152.746°, интервалы индексов отражений: -25 ≤

ХГС. 2018. Т. 54. № 11. С. 989; Dotsenko V.V.,

h ≤ 25, -6 ≤ k ≤ 9, -29 ≤ l ≤ 30, число измеренных

Krivokolysko S.G., Semenova A.M. // Chem. Heterocycl.

отражений 20423, число независимых отражений

Compd. 2018. Vol. 54. N 11. P. 989. doi 10.1007/

3965 [R_int0.0178, R_sigma0.0123], число отражений

s10593-018-2383-y

с I > 2σ(I) 3965, число уточняемых параметров

2. Shaabani A., Hooshmand S.E. // Mol. Divers. 2018.

294, R-фактор [I ≥ 2σ(I)]: R₁0.0595, wR₂0.1888;

Vol. 22. P. 207. doi 10.1007/s11030-017-9807-y

R-фактор по всем отражениям: R₁ 0.0645, wR₂

3. Ершов О.В., Бардасов И.Н. // ХГС. 2017. Т. 53.

0.1961; GOOF по F² 1.042, Δρ_max и Δρ_min 0.54 и

№ 11. С. 1178; Ershov O.V., Bardasov I.N. // Chem.

-0.38 е/Å³. Результаты РСА соединения 13a депо-

Heterocycl. Compd. 2017. Vol. 53. N 11. P. 1178. doi

10.1007/s10593-018-2190-5

нированы в Кембриджский банк структурных дан-

4. Bardasov I.N., Alekseeva A.U., Chunikhin S.S., Tafeen-

ных (CCDC 2076093).

ko V.A., Ershov O.V. // Tetrahedron Lett. 2017. Vol. 58.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

N 41. P. 3919. doi 10.1016/j.tetlet.2017.08.076

5. Carrión F., Mont N., Batllori X., Borrell J.I., Teixidó J. //

Курскова Анна Олеговна, ORCID: http://orcid.

Tetrahedron. 2007. Vol. 63. N 1. P. 215. doi 10.1016/j.

org/0000-0001-9014-3248

tet.2006.10.025

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1210

КУРСКОВА и др.

Carrión F., Pettersson S.H., Rifá J., Farran J., Batllori X.,

ga A.N., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 2003. Vol. 52.

Borrell J.I., Teixidó J. // Mol. Divers. 2010. Vol. 14.

N 4. P. 969. doi 10.1023/A:1024420930528

N 4. P. 755. doi 10.1007/s11030-009-9222-0

19.

Tverdokhleb N.M., Khoroshilov G.E., Dotsenko V.V. //

Tu M.S., Li Y., Wang X., Jiang B., Wang S.L., Tu S.J. //

Tetrahedron Lett. 2014. Vol. 55. P. 6593. doi 10.1016/j.

RSC Adv. 2013. Vol. 3. N 12. P. 3877. doi 10.1039/

tetlet.2014.10.046

c3ra22328

20.

Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. //

Bardasov I.N., Alekseeva A.U., Ershov O.V., Beli-

ХГС. 2017. Т. 53. № 5. С. 626; Dotsenko V.V.,

kov M.Y. // Tetrahedron Lett. 2015. Vol. 56. N 40.

Chigorina E.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

P. 5434. doi 10.1016/j.tetlet.2015.08.013

Compd. 2017. Vol. 53. N. 5. P. 626. doi 10.1007/s10593-

Mohareb R.M., Abouzied A.S., Abbas N.S. // Anti-Cancer

017-2103-z

Agents Med. Chem. 2017. Vol. 17. N 14. P. 1951. doi

21.

Доценко В.В., Беспалов А.В., Русских А.А., Киндоп В.К.,

10.2174/1871520617666170725153523

Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Щербаков С.В., Овча-

10.

Fuentes L., Vaquero J.J., Soto J.L. // Synthesis. 1982.

ров С.Н. // ЖОХ. 2021. Т. 91. № 6. С. 823; Dotsen-

N 4. P. 320. doi 10.1055/s-1982-29798

ko V.V., Bespalov A.V., Russkikh A.A., Kindop V.K., Ak-

11.

Helmy N.M., El-Baih F.E.M., Al-Alshaikh M.A.,

senov N.A., Aksenova I.V., Shcherbakov S.V., Ovcha-

Moustafa M.S. // Molecules. 2011. Vol. 16. N 1. P. 298.

rov S.N. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. Vol. 91. N 6.

doi 10.3390/molecules16010298.

Р. 951. doi 10.1134/S1070363221060013

12.

Fuentes L., Márquez C., Contreras M.C., Loren-

22.

Clarke H.T., Gillespie H.B., Weisshaus S.Z. // J. Am.

zo M.J., Fonseca I., Sanz-Aparicio J., Balcazar J.L. //

Chem. Soc. 1933. Vol. 55. N 11. P. 4571. doi 10.1021/

J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. N 1. P. 29. doi

ja01338a041

10.1002/jhet.5570320105

23.

Pine S. H. // J. Chem. Educ. 1968. Vol. 45. N 2. P. 118.

13.

Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В., Дми-

doi 10.1021/ed045p118

триенко А.О., Бушмаринов И.С., Кривоколыско С.Г. //

24.

Grigor’ev A.A., Shtyrlin N.V., Gabbasova R.R.,

ХГС. 2014. Т. 50. № 1. С. 52; Khrustaleva A.N.,

Zeldi M.I., Grishaev D.Yu., Gnezdilov O.I.,

Frolov K.A., Dotsenko V.V., Dmitrienko A.O.,

Balakin K.V., Nasakin O.E., Shtyrlin Y.G. //

Bushmarinov I.S., Krivokolysko S.G. // Chem.

Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 17. P. 2288. doi

Heterocycl. Compd. 2014. Vol. 50. N 1. P. 46.

10.1080/00397911.2018.1501487

doi10.1007/s10593-014-1447-x

25.

Kanani M.B., Patel M.P. // Med. Chem. Res. 2013. Vol.

14.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. //

22. P. 2912. doi 10.1007/s00044-012-0292-7

ХГС. 2007. № 4. C. 621; Dotsenko V.V., Krivokolys-

26.

Makawana J.A., Patel M.P., Patel R.G. // Med. Chem.

ko S.G., Litvinov V.P. // Chem. Heterocycl. Compd.

Res. 2012. Vol. 21. P. 616. doi 10.1007/s00044-011-

2007. Vol. 43. N 4. P. 517. doi 10.1007/s10593-007-

9568-6

0080-3

27.

May B.C., Zorn J.A., Witkop J., Sherrill J., Wallace A.C.,

15.

Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В.,

Legname G., Prusiner S.B., Cohen F.E. // J. Med. Chem.

Кривоколыско С.Г. // ЖОрХ. 2014. Т.50. № 12.

2007. Vol. 50. N 1. P. 65. doi 10.1021/jm061045z

С. 1823; Khrustaleva A.N., Frolov K.A., Dotsenkо V.V.,

28.

Perrier V., Wallace A.C., Kaneko K., Safar J., Prusi-

Krivokolysko S.G. // Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50.

ner S.B., Cohen F.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000.

N 12. P. 1804. doi 10.1134/S107042801412015X

Vol. 97. P. 6073. doi 10.1073/pnas.97.11.6073

16.

Доценко В.В., Суйков С.Ю., Пехтерева Т.М.,

29.

Reddy T.R.K., Mutter R., Heal W., Guo K., Gillet V.J.,

Кривоколыско С.Г. // ХГС. 2013. Т. 49. № 7.

Pratt S., Chen B. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. P. 607.

С. 1082; Dotsenko V.V., Suikov S.Y., Pekhtereva T.M.,

doi 10.1021/jm050610f

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2013.

30.

Abbas H.A.S., El Sayed W.A., Fathy N.M. // Eur.

Vol. 49. N 7. P. 1009. doi10.1007/s10593-013-1339-5

J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 973. doi 10.1016/j.

17.

Доценко В.В., Фролов К.А., Чигорина Е.А., Хруста-

ejmech.2009.11.039

лева А.Н., Бибик Е.Ю., Кривоколыско С.Г. // Изв.

31.

Ali M., Khan K.M., Mahdavi M., Jabbar A., Shamim S.,

АН. Сер. хим. 2019. Т. 68. № 4. С. 691; Dotsenko V.V.,

Salar U., Taha M., Perveen S., Larijani B., Faramar-

Frolov K.A., Chigorina E.A., Khrustaleva A.N.,

zi M.A. // Bioorg. Chem. 2020. Vol. 100. Paper N

Bibik E.Yu., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

103879. doi 10.1016/j.bioorg.2020.103879

2019. Vol. 68. N 4. P. 691. doi 10.1007/s11172-019-

32.

Brandt W., Mologni L., Preu L., Lemcke T., Gambacorti-

2476-5

Passerini C., Kunick C. // Eur. J. Med. Chem. 2010.

18.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н.,

Vol. 45. P. 2919. doi 10.1016/j.ejmech.2010.03.017

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. xим. 2003. № 4.

33.

Auchampach J.A., Kreckler L.M., Wan T.C., Maas J.E.,

С. 918; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Cherne-

van der Hoeven D., Gizewski E., Narayanan J.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

СИНТЕЗ И АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОРФОЛИНИЕВОЙ СОЛИ

1211

Maas G.E. // J., Pharmacol. Exp. Ther. 2009. Vol. 329.

Butler J. // Eur. J. Heart. Fail. 2019. Vol. 21. N 11.

P. 2. doi 10.1124/jpet.108.148270

P. 1426. doi 10.1002/ejhf.1591

34.

Beukers M.W., Chang L.C.W., von Frijtag Drabbe

42.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Kunzel J.K., Mulder-Krieger T., Spanjersberg R.F.,

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

Brussee J., IJzerman A.P. // J. Med. Chem. 2004.

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

Vol. 47. P. 3707. doi 10.1021/jm049947s

43.

Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

35.

Chang L.C.W., von Frijtag Drabbe Kunzel J.K., Mulder-

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

Krieger T., Spanjersberg R.F., Roerink S.F., van den

44.

Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Hout G., Beukers M.W., Brussee J., IJzerman A.P. //

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. P. 2045. doi 10.1021/

10.1016/j.addr.2012.09.019

jm049597+

45.

Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia,

36.

Betti M., Catarzi D., Varano F., Falsini M., Varani K.,

Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

Vincenzi F., Dal Ben D., Lambertucci C., Colotta V. //

chemistry.org/prog/peo/

Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 150. P. 127. doi

46.

Cheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G.,

10.1016/j.ejmech.2018.02.081

Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52.

37.

Louvel J., Guo D., Soethoudt M., Mocking T.A.M.,

N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367a

Lenselink E.B., Mulder-Krieger T., Heitman L.H.,

47.

Yang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C.,

IJzerman A.P. // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 101.

Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60.

P. 681. doi 10.1016/j.ejmech.2015.07.023

N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104

38.

Baltos J.A., Vecchio E.A., Harris M.A., Qin C.X.,

48.

GalaxyWEB. A web server for protein structure

Ritchie R.H., Christopoulos A., White P.J., May L.T.

prediction, refinement, and related methods.

// Biochem., Pharmacol. 2017. Vol. 135. P. 79. doi

Computational Biology Lab, Department of Chemistry,

10.1016/j.bcp.2017.03.014

Seoul National University, S. Korea. http://galaxy.

39.

Bott-Flügel L., Bernshausen A., Schneider H., Luppa P.,

seoklab.org/index.html

Zimmermann K., Albrecht-Küpper B., Kast R.,

49.

Ko J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res.

Laugwitz K.-L., Ehmke H., Knorr A., Seyfarth M. // PloS

2012. Vol. 40. N W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493

One. 2011. Vol. 6. N 3. Paper N e18048. doi 10.1371/

50.

Mittelbach M. // Monatsh. Chem. 1985. Vol. 116. N 5.

journal.pone.0018048

P. 689. doi 10.1007/bf00798796

40.

Meibom D., Albrecht-Küpper B., Diedrichs N.,

51.

Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

Hübsch W., Kast R., Krämer T., Krenz U., Lerchen H.-G.,

ward J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009.

Mittendorf J., Nell P.G., Süssmeier F., Vakalopoulos A.,

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

Zimmermann K. // ChemMedChem. 2017. Vol. 12.

52.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

N 10. P. 728. doi 10.1002/cmdc.201700151

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

41.

Voors A.A., Bax J.J., Hernandez A.F., Wirtz A.B.,

53.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

Pap A.F., Ferreira A.C., Senni M., van der Laan M.,

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021

1212

КУРСКОВА и др.

Synthesis and Aminomethylation

of 6-Amino-2-(dicyanomethylene)-4-phenyl-

1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile Morpholinium Salt

A. O. Kurskova^a, V. V. Dotsenkob,c, K. A. Frolov^a, N. A. Aksenov^c, I. V. Aksenova^c,

B. S. Krivokolysko^d, and S. G. Krivokolyskoa,d,*

^a Laboratory “ChemEx”, V. Dal Lugansk State University, Lugansk, 91034 Ukraine

^bKuban State University, Krasnodar, 350040 Russia

^c North Caucasus Federal University, Stavropol, 355009 Russia

^dSt. Luke Lugansk State Medical University, Lugansk, 91045 Ukraine

*e-mail: ksg-group-lugansk@mail.ru

Received May 17, 2021; revised May 17, 2021; accepted June 3, 2021

Condensation of benzaldehyde with malononitrile and malononitrile dimer (2-aminopropene-1,1,3-tricarbo-

nitrile) in the presence of an excess of morpholine in ethanol afforded the morpholinium salt of 6-amino-2-(di-

cyanomethylene)-4-phenyl-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile. The latter, under the Mannich reaction

conditions with the participation of primary amines and formaldehyde, gives 6-amino-2-(dicyanomethy-

lene)-4-phenyl-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile, 2-(dicyanomethylene)-6-(hydroxymethylamino)-4-

phenyl-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile or zwitterionic aminomethylation products, 6-(ammoniomethyl-

amino)-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl)dicyanomethanides. Structure of the obtained compounds was estab-

lished using 2D NMR spectroscopy and single crystal X-ray diffraction analysis. In silico predictive analysis

of the biological activity of new compounds was carried out.

Keywords: malononitrile dimer, 2-(dicyanomethylene)-1,2-dihydropyridines, aminomethylation, Mannich

reaction

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 91 № 8 2021