ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 8, с. 1163-1167

УДК 547.327

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

МЕТИЛ-2-{[(2Z)-4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСОБУТ-

2-ЕНОИЛ]АМИНО}БЕНЗОАТОВ

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Поступило в редакцию 30 мая 2022 г.

После доработки 30 мая 2022 г.

Принято к печати 10 июня 2022 г.

Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с метил 2-аминобензоатом (мети-

ловым эфиром антраниловой кислоты) в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного натрия

ацетата приводит к метил-2-{[(2Z)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатам. Изучена

анальгетическая активность синтезированных соединений.

Ключевые слова: метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, метил-2-{[(2Z)-4-арил-2-гидрокси-

4-оксобут-2-еноил]амино}бензоаты, метиловый эфир антраниловой кислоты, анальгетическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X22080017, EDN: INPHWK

Создание новых высокоэффективных лекар-

кислот) с остатком метилового эфира антранило-

ственных средств - актуальная проблема фарма-

вой кислоты в амидном фрагменте и изучена их

цевтической науки, для решения которой предпри-

анальгетическая активность. Метил-2-{[(2Z)-4-

нимается синтез и поиск соединений, обладающих

арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил]амино}бен-

биологической активностью. Среди производных

зоаты 1-5 легко образуются (через 10-15 мин) с

антраниловой кислоты обнаружены вещества,

достаточно хорошими выходами (62-87%) при

проявляющие различные виды биологической

кипячении метиловых эфиров ароилпирови-

активности. Соединения этого ряда, преимуще-

ноградных кислот с метил

2-аминобензоатом

ственно N-замещенные антраниловой кислоты,

(метиловым эфиром антраниловой кислоты) в

обладают выраженной противомикробной

[1],

ледяной уксусной кислоте в присутствии эквива-

противовирусной

[2], противовоспалительной

лентного количества безводного натрия ацетата

[3], анальгетической [4] и другими видами актив-

[8, 9] (cхема 1).

ности. Метиловый эфир антраниловой кислоты

Соединения 1-5 - светло-желтые кристалли-

и его производные больше известны как важные

ческие вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО,

компоненты в косметической и пищевой промыш-

при нагревании - в уксусной кислоте, диокса-

ленности [5], однако они обладают и некоторыми

не, ацетонитриле и нерастворимые в воде. В ИК

полезными для фармации свойствами, например,

спектрах соединений 1-5 наблюдаются полосы

кардиотонической [6] и антиандрогенной активно-

валентных колебаний связи N-H (3250-3228 см^-1),

стью [7].

гидроксильной группы (3208-3118 см^-1), сложно-

В связи с этим нами получены ранее неиз-

эфирной, амидной и кетонной карбонильных

вестные N-замещенные амиды 4-арил-2-гидрок-

групп (1707-1698, 1703-1698 и 1620-1610 см^-1 со-

си-4-оксобут-2-еновых (ароилпировиноградных

ответственно).

1163

1164

ГЕЙН и др.

Схема 1.

CH₃

+ H₂N

CH₃

O OH

CH₃COONa

-CH₃OH

O OH

CH₃

O O

CH₃

1-5

R = H (1), Cl (2), F (3), Br (4), Me (5).

Схема 2.

CH₃COONa

CH₃COOH

O OH

O O^-Na⁺

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1-5, кроме

протона енольной гидроксильной группы, по-ви-

сигналов ароматических протонов, присутству-

димому, объясняется его значительным уширени-

ют синглет трех протонов метоксигруппы (3.87-

ем в результате обменных процессов, как и у дру-

3.94 м. д.), метинового протона (7.16-7.47 м. д.),

гих производных ароилпировиноградных кислот

протонов группы NH_кетон (дикетоформа, 11.94-

[10, 11]. Все полученные соединения в реакции

12.00 м. д.) и NH_енол (енольная форма, 12.18-

со спиртовым раствором хлорида железа(III) дают

12.26 м. д.).

темно-красное окрашивание, что подтверждает

присутствие енольной гидроксильной группы в их

По данным ЯМР ¹Н, соединения 1, 3 и 5 суще-

структуре.

ствуют в двух таутомерных формах А и Б. Сигнал

низкой интенсивности при 4.58-4.68 м. д. принад-

В масс-спектрах соединений 1-5 присутствуют

лежит β-метиленовой группе дикетоформы. Судя

пики молекулярных ионов, подтверждающие ука-

по соотношению величин интегральной интенсив-

занную структуру.

ности сигналов β-метиленовой группы и метино-

Исключительное образование амидов

1-5,

вого протона, в полученных соединениях преоб-

по-видимому, происходит [8] вследствие обмен-

ладает енольная форма А (~80-100%), которая, по

ного взаимодействия (схема 2) ацетата натрия с

данным ЯМР, имеет Z-конфигурацию, а на кетон-

енольной формой исходного эфира ароилпиро-

ную форму Б приходится ~0-20%. Соединения 2 и

виноградной кислоты. В еноляте натрия карбо-

4 в ДМСО-d6 енолизованы на100% и находятся в

нильная группа в α-положении дезактивирована

форме А. Отсутствие в спектрах ЯМР ¹Н сигнала

и облегчается атака первичной аминогруппы ме-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1165

тил-2-аминобензоата по сложноэфирному карбо-

Таблица 1. Анальгетическая активность соединений

нилу.

1-5, определенная методом «горячая пластина»

Соединения 1-5 испытывали на анальгетиче-

Время оборонительного

Соединение

скую активность методом термического раздра-

рефлекса через 2.0 ч, с

жения «горячая пластина». Результаты испытаний

22.30±0.38^a

представлены в табл. 1.

20.80±0.56^a

19.54±0.74^a

Как видно из представленных данных, все ана-

21.60±0.52^a

лизируемые соединения проявляют выраженное

21.48±0.54^a

анальгетическое действие и превосходят по аналь-

Метамизол натрия

16.60

гетической активности эталон сравнения метами-

Контроль

10.22

зол натрия. Наиболее высокое анальгетическое

^а p < 0.05 по сравнению с контролем.

действие оказывает соединение 1, не имеющее за-

местителей в бензольных циклах.

Таким образом, разработана препаративная

324.0877 [M - H]⁺. Найдено, %: С 66.35; Н 4.72; N

методика синтеза метил 2-{[(2Z)-4-арил-2-гидрок-

4.36. C₁₈H₁₅NO₅. Вычислено, %: С 66.46; Н 4.65;

си-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоатов и установ-

N 4.31.

лено, что все полученные соединения обладают

выраженной анальгетической активностью.

Соединения 2-5 получали аналогично.

Метил-2-{[(2Z)-2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлор-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

фенил)бут-2-еноил]амино}бензоат

(2). Выход

Спектры ЯМР ¹H записаны на приборе Bruker

2.23 г (62%), т. пл. 188-190°С (EtOН). ИК спектр,

Avance III HD (400 МГц) в ДМСО-d₆, внутрен-

ν, см^-1: 3243 (N-Н), 3207 (О-Н), 1707 (С=О_эфир),

ний стандарт - ТМС. ИК спектры снимали на ИК

1700 (С=О_амид), 1620 (С=О_кетон). Спектр ЯМР ¹H,

Фурье-спектрометре IRAffinity-1 Shimadzu в та-

δ, м. д.: 3.93 с (3H, СООСН₃), 7.47 с (1H, CH=),

блетках KBr. Масс-спектры высокого разрешения

7.11-8.71 м (8Н, H_Ar), 12.25 (1H, NH_енол). Масс-

записаны на масс-спектрометре Shimadzu Nexera

спектр (HRMS-ESI), m/z:

360.0638

[M + H]⁺,

X2 LCMS-9030. Элементный анализ проводили на

362.0614 [M + H]⁺. Найдено, %: С 60.21; Н 3.86; N

приборе Perkin Elmer 2400. Температуры плавле-

3.84. C₁₈H₁₄ClNO₅. Вычислено, %: С 60.09; Н 3.92;

ния определяли на приборе Melting Point M-565.

N 3.89.

Метил-2-{[(2Z)-2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-

(Z)-Метил-2-{[(2Z)-2-гидрокси-4-оксо-4-(4-

бут-2-еноил]амино}бензоат

(1).

1.51

фторфенил)бут-2-еноил]амино}бензоат

(3).

(0.01 моль) метил-2-аминобензоата, растворенно-

Выход 2.92 г (85%), т. пл. 145-147°С (EtOН). ИК

го при нагревании в 15 мл ледяной уксусной кис-

спектр, ν, см^-1: 3250 (N-Н), 3118 (О-Н), 1700

лоты, добавляли раствор 2.06 г (0.01 моль) мети-

(С=О_эфир), 1700 (С=О_амид), 1610 (С=О_кетон). Спектр

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.87 с (3H, СООСН₃), 4.61 c (2H,

лового эфира бензоилпировиноградной кислоты

и 0.82 г (0.01 моль) безводного натрия ацетата в

COCH₂CO), 7.19 с (1H, CH=), 7.20-8.60 м (8Н,

15 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную

H_Ar), 11.94 (0.2H, NH_кетон), 12.18 (0.8H, NH_енол).

Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 342.0781 [M - H]⁺.

смесь кипятили 10 мин. Выпавший при охлаж-

дении осадок отфильтровывали и кристаллизо-

Найдено, %: С 62.85; Н 4.16; N 4.16. C₁₈H₁₄FNO₅.

Вычислено, %: С 62.97; Н 4.11; N 4.08.

вали из этанола. Выход 2.34 г (72%), т. пл. 160-

162°С (EtOН). ИК спектр, ν, см^-1: 3229 (N-Н),

Метил-2-{[(2Z)-4-(4-бромфенил)-2-гидрок-

3202 (О-Н), 1698 (С=О_эфир), 1698 (С=О_амид)_,1610

си-4-оксобут-2-еноил]амино}бензоат (4). Выход

(С=О_кетон). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.94 с (3H, СО-

3.51 г (87%), т. пл. 242°С (разл.) (EtOН). ИК спектр,

ОСН₃), 4.68 c (2H, COCH₂CO), 7.27 с (1H, CH=),

ν, см^-1: 3242 (N-Н), 3208 (О-Н), 1707 (С=О_эфир),

7.28-8.69 м (9Н, H_Ar), 12.00 (0.15H, NH_кетон), 12.26

1700 (С=О_амид), 1610 (С=О_кетон). Спектр ЯМР ¹H, δ,

(0.85H, NH_енол). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:

м. д.: 3.87 с (3H, СООСН₃), 7.16 с (1H, CH=), 7.22-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1166

ГЕЙН и др.

8.63 м (8Н, H_Ar), 12.19 (1H, NH_енол). Масс-спектр

Назарец Ольга Владимировна, ORCID: https://orcid.

(HRMS-ESI), m/z: 404.0135 [M]⁺, 406.0114 [M]⁺.

org/0000-0002-1674-5117

Найдено, %: С 53.61; Н 3.43; N 3.42. C₁₈H₁₄BrNO₅.

Бобровская Ольга Васильевна, ORCID: https://orcid.

Вычислено, %: С 53.49; Н 3.49; N 3.47.

org/0000-0002-3394-9031

Метил-2-{[(2Z)-2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

4-оксобут-2-еноил]амино}бензоат

(5).

Выход

2.71 г (80%), т. пл. 135-137°С (EtOН). ИК спектр,

Исследование выполнено при финансовой под-

ν, см^-1: 3228 (N-Н), 3187 (О-Н), 1703 (С=О_эфир),

держке Пермского научно-образовательного цен-

1703 (С=О_амид), 1610 (С=О_кетон). Спектр ЯМР ¹H, δ,

тра «Рациональное недропользование», 2022 год.

м. д.: 2.35 с (3Н, СН₃), 3.87 с (3H, СООСН₃), 4.58 c

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2H, COCH₂CO), 7.17 с (1H, CH=), 7.23-8.63 м (8Н,

H_Ar), 11.94 (0.15H, NH_кетон), 12.18 (0.85H, NH_енол).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 338.1033 [M - H]⁺.

интересов.

Найдено, %: С 67.12; Н 5.10; N 4.07. C₁₉H₁₇NO₅.

Вычислено, %: С 67.25; Н 5.05; N 4.13.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Анальгетическую активность соединений

Slater M.J. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. N 19.

1-5 определяли на беспородных мышах (самках)

P. 2623. doi 10.1016/s0960-894x(98)00214-5.

массой 18-22 г методом термического раздраже-

Atta-Ur-Rahman, Iqbal Choudhary M., Majeedb F.,

ния «горячая пластина» [12]. Для оценки болевой

Shabbirb M, Ghanib U., Shameel M. // Phytochem.

чувствительности использовали прибор (анальге-

1997. Vol. 46. N 7. Р. 1215. doi 10.1016/S0031-

зиметр) модель ЕН-01 компании Orchid Scientific

9422(97)80014-3

(Индия). Исследуемые соединения вводили вну-

Коркодинова Л.М., Васильева М.Ю., Марданова

трибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в

Л.Г., Шакирова А.Б., Вахрин М.И., Фешин В.П.,

2%-ном крахмальном растворе за 30 мин до по-

Колла В.Э. Пат. РФ 2170726 (2001).

мещения животных на нагретую до 53.5°С метал-

Robert A. Pat. 1575562 (1969). France.

лическую пластину. Показателем оценки болевой

Wiklunda P., Bergmanb J. // Curr. Org. Synth. 2006.

чувствительности служила длительность (с) пре-

N 77. P. 379. doi 10.2174/157017906777934926

бывания животных на горячей пластине с момента

Tominaga M., Yang Y.H, Ogawa H., Nakagawa K. Pat.

помещения на горячую поверхность до появления

64878 (1982). EP.

характерных поведенческих реакций на ноци-

Roell D., Rosler T.W., Degen S., Matusch R., Baniah-

цептивную стимуляцию (облизывание задних лап,

mad A. // Chem. Biol. Drug Design. 2011. N 77. P. 450.

подергивание, прыжки). Результаты оценивали по

doi 10.1111/j.1747-0285.2011.01116.x

увеличению времени наступления оборонительно-

Гейн В.Л., Бобровская О.В., Гейн Л.Ф. // ЖОрХ.

го рефлекса по сравнению с исходными данными.

2014. Т. 50. Вып. 11. С. 1703; Gein V.L., Bobrov-

Контрольной группе животных вводили такой же

skaya O.V., Gein L.F. // Russ. J. Org. Chem. 2014.

объем 2%-ного крахмального раствора. В качестве

Vol. 50. N 11. P. 1692. doi 10.1134/S1070428014110268

эталона сравнения использовали метамизол на-

Гейн В.Л., Бобровская О.В., Одегова Т.Ф. Пат. РФ

трия (ООО «Фармхимкомплект», Россия) в дозе 93

2624226 (2017).

мг/кг, соответствующей ЕД₅₀ [13] по тесту «горя-

10.

Андрейчиков Ю.С., Гейн B.Л., Аникина И.Н. // ЖОрХ.

чая пластина» (вводили аналогично исследуемым

1986. Т. 22. Вып. 8. С. 1749.

соединениям). Результаты статистически обрабо-

11.

Бобровская О.В. Дис

докт. фарм. наук. Пермь,

таны с вычислением t-критерия Фишера-Стью-

2021. 476 с.

дента. Эффект считали достоверным при p < 0.05 [14].

12.

Руководство по проведению доклинических ис-

следований лекарственных средств / Под ред. А.Н.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л.

Гейн Владимир Леонидович, ORCID: https://orcid.

Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина,

org/0000-0002-8512-0399

Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1167

Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.: Гриф

14. Беленький М.Л. Элементы количественной оцен-

и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

13. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П.,

Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалитель-

ки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963.

ного процесса: Экспериментальная и клиническая

фармакология противовоспалительных препаратов.

М.: Медицина, 1988. 240 с.

С. 81.

Synthesis and Analgesic Activity of Methyl

2-{[(2Z)-4-Aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoyl]amino}benzoates

V. L. Gein^a,*, O. V. Nazarets^a, A. V. Romanova^a, O. V. Bobrovskaya^a, and R. R. Makhmudov^b

^aPerm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^bPerm State Natsional Research University, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

Received May 30, 2022; revised May 30, 2022; accepted June 10, 2022

The reaction of methyl esters of aroylpyrovinic acids with methyl 2-aminobenzoate in glacial acetic acid in the

presence of anhydrous sodium acetate afforded a series of methyl 2-{[(2Z)-4-aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoyl]-

amino}benzoates. The analgesic activity of the synthesized compounds was studied.

Keywords: methyl esters of aroylpyruvic acids, methyl 2-{[(2Z)-4-aryl-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoyl]amino}-

benzoates, anthranilic acid methyl ester, analgesic activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022