ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2022, том 92, № 8, с. 1200-1207

УДК 547-326;577.151.43

ХЕМОЭНЗИМНЫЙ СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

ФЛАВОНОИДОВ

^аПятигорский медико-фармацевтический институт, филиал Волгоградского государственного медицинского

университета Министерства здравоохранения России, пр. Калинина 11, Пятигорск, 357532 Россия

*e-mail: hplc@yandex.ru

Поступило в редакцию 27 апреля 2022 г.

После доработки 29 мая 2022 г.

Принято к печати 2 июня 2022 г.

Разработан региоселективный синтез сложных эфиров природных агликонов флавоноидов - наринге-

нина, кверцетина и гесперетина в присутствии липазы Novozyme 435. В реакции этерификации исполь-

зовали бензойную, салициловую, никотиновую и коричную кислоты.

Ключевые слова: нарингенин, кверцетин, гесперетин, этерификация, сложные эфиры, фермент Новозим

435 (Novozyme 435)

DOI: 10.31857/S0044460X22080066, EDN: IOFQQO

Направленная химическая модификация струк-

применение флавоноидов в медицине и фарма-

туры природных соединений - один из наиболее

ции в виде лекарственных препаратов ограни-

эффективных способов усиления их фармаколо-

чено их малым количеством в исходном сырье и

гической активности и повышения биологиче-

экономическими затратами при получении инди-

ской доступности [1]. Так как модифицируемые

видуальных соединений в препаративных целях.

структуры, как правило, достаточно изучены и

Флавоноиды легко окисляются и из-за низкой ли-

не несут потенциальной опасности, у продуктов

пофильности имеют невысокую биодоступность.

модификации предполагается малая токсичность.

Между числом гидроксигрупп и липофильностью

Кардинальное изменение структуры природных

флавоноидов существует обратная корреляция [9].

соединений позволяет получить новые объекты

Один из путей увеличения липофильности - пере-

для фармакологических исследований с позиции

вод гидроксильных групп в сложноэфирные [10]

взаимосвязи структура-активность и расширить

методом традиционной этерификации или в при-

базу данных для теоретического изучения актив-

сутствии биокатализаторов [9, 11].

ности, токсичности и путей деструкции методами

К недостаткам традиционных химических

in silico.

схем синтеза сложных эфиров относятся приме-

Флавоноиды - группа природных биологиче-

нение токсичных органических растворителей,

ски активных полифенолов, которые встречаются

длительность реакций, необходимость нагревания

в виде гликозидов, агликонов и их метилпроиз-

и невысокий выход продукта этерификации. Все

водных. Изучены их антиоксидантная, ангиопро-

это приводит к низким экологическим и эконо-

текторная [2, 3], гепатопротекторная, антибакте-

мическим показателям [12]. Получение сложных

риальная, антимутагенная, противоопухолевая и

эфиров традиционными химическими методами

противовирусная активности [4-8]. Несмотря на

предполагает использование большого количе-

широкий спектр фармакологической активности,

ства органических растворителей, относящихся,

1200

ХЕМОЭНЗИМНЫЙ СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ФЛАВОНОИДОВ

1201

как правило, к 2 классу токсичности. Например,

batatas [22]. С использованием иммобилизован-

пентаацетилкверцетин получают при кипячении в

ной липазы из Candida antarctica проведена эте-

среде пиридина с уксусным ангидридом в течение

рификация нарингина в касторовом масле, основ-

5-48 ч, этерификацию флавоноидов проводят в

ным компонентом которого является рицинолевая

среде пиридина, хлороформа, толуола или ацетона

кислота, а также чистой рицинолевой кислотой

при 100°C [13-16]. В таких условиях отсутствует

[21]. В присутствии липазы В Candida antarctica

региоселективность этерификации, сложный эфир

(Новозим 435) флавоноидные гликозиды, в част-

получается с выходом 10-60% с одновременным

ности, нарингин и изокверцитрин, ацилировали

образованием побочных моно-, ди- и полиэфи-

пальмитиновой,

3-фенилпропановой,

3-(2-гид-

ров. При использовании полученных эфиров в

роксифенил)пропановой,

3-(3,4-дигидроксифе-

производстве лекарственных средств требуется

нил)пропановой и транс-коричной кислотами,

их дополнительная очистка с обязательной иден-

выход продуктов ацилирования - от 25 до 95%

тификацией и проверкой на примесь каждого из

[23]. Ацилирование флавоноидов пальмитиновой

использованных растворителей.

кислотой значительно повышает их липофиль-

Учитывая возможность применения модифи-

ность. Этерификацию рутина лауриновой кисло-

цированных флавоноидов в фармации, мы прове-

той в присутствии иммобилизованной липазы из

ли их этерификацию с использованием биокатали-

Candida Antarctica (CAL-B) проводили в диапа-

заторов. В этом способе полностью исключаются

зоне температур от 20 до 55°С. В этих условиях

токсичные растворители и высокие температуры,

получается эфир рутина по положению 4‴-О рам-

существенно увеличивается выход сложных эфи-

нозного остатка, побочные продукты реакции от-

ров и обеспечивается регио- и стереоселектив-

сутствовали [25]. Давление в 200 мбар позволяет

ность реакции [1, 10]. Указанные факторы в от-

повысить выход продукта биокаталитического

дельности или в совокупности создают очевидные

одностадийного ацилирования рутина и наринги-

преимущества при выборе биокатализа для синте-

на пальмитиновой кислотой в присутствии иммо-

за новых органических молекул или модификации

билизованной липазы В из Candida antarctica до

известных соединений, в том числе флавоноидов.

85% по сравнению с выходом 32% при атмосфер-

В растениях биосинтез эфиров флавоноидов

ном давлении. Этерификация протекает регио-

специфично по первичной гидроксильной группе

катализируется ацилтрансферазами

[17], одна-

ко их использование в лабораторных условиях

углеводного остатка [26]. Этерификации рутина и

неудобно, поскольку необходимо введение в ре-

нарингина олеиновой, линолевой и линоленовой

акционную смесь стехиометрических количеств

кислотами в присутствии иммобилизованной ли-

соответствующего ацилкофермента А [18]. Более

пазы В из Candida antarctica (Novozym 4351) за

предпочтительно применение липаз в качестве

96 ч при 50°C приводит к сложным эфирам нарин-

катализаторов, так как в данном случае не требу-

гина и рутина с выходами 85 и 70% соответствен-

ется добавления кофермента. Липазы устойчивы

но [27]. Ферментативное ацилирование рутина и

в органических растворителях, а их иммобилизо-

нарингина протекает региоселективно: в конеч-

ванные формы могут сохранять свою активность

ных продуктах реакции идентифицированы толь-

в течение нескольких десятков циклов реакций

ко моноэфиры этих флавоноидов. Сложные эфиры

[19, 20].

нарингина и рутина с октановой, декановой и до-

декановой кислотами получены в присутствии ли-

Модификация флавоноидов в присутствии

пазы В из Candida antarctica (Novozyme 435) при

биокатализаторов в основном заключается в их

45°С [28]. В качестве растворителей использовали

этерификации по гидроксигруппам углеводного

воду и трет-бутиловый спирт с добавлением со-

фрагмента в гликозидах [21-26]. Например, этери-

лей (хлорида лития, хлорида магния, хлорида ко-

фикация изокверцитрина и хризантемина кофей-

бальта, нитрата калия и нитрата натрия).

ной и п-кумаровой кислотами приводит к эфирам

флавоноидов по положению 6′′-O в присутствии в

Описан способ синтеза сложного эфира агли-

качестве катализатора ферментативной реакцион-

кона кверцетина винилацетатом [29]. По предва-

ной системы из культивируемых клеток Ipomoea

рительному прогнозу in silico, конфигурация ак-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1202

ПЕЧИНСКИЙ и др.

программы PASS [31]. Прогноз позволил провести

выбор по антиоксидантному и мембранопротек-

торному действию, по активности в отношении

свободных радикалов, по антигиперхолестерине-

мическому эффекту, острой токсичности, доступ-

ности и по стоимости реактивов. Эфиры коричной

кислоты будут обладать более высокой антиокси-

дантной активностью по сравнению с исходными

флавоноидами; эфиры бензойной и салициловой

кислот теоретически имеют более сильное мем-

бранопротекторное действие и активность в от-

ношении свободных радикалов; введение нико-

тиновой кислоты должно приводить к появлению

Рис. 1. Динамика образования главного (моноацили-

антигиперхолестеринемического эффекта, особен-

производного) и побочного (диацилпроизводного) про-

но у эфиров нарингенина и гесперетина. Острая

дуктов синтеза.

токсичность, установленная с помощью компью-

терного прогноза PASS, меньше или сопоставима

с токсичностью исходных флавоноидов. Сложные

тивного центра катализатора липазы B из Candida

эфиры флавоноидов перспективны для создания

antarctica должна обеспечить этерификацию по

новых лекарственных средств, но достоверным

3′-гидроксигруппе в фенильном заместителе. Од-

подтверждением их активности и низкой токсич-

нако по экспериментальным данным, кверцетин

ности могут быть только результаты дальнейших

ацилируется региоселективно сначала по положе-

фармакологических исследований.

нию 4′ с выходом 35%, а затем - по положению 3′.

С учетом опубликованных результатов [29, 30],

По нашему мнению, этерификация агликонов

для получения сложных эфиров использованы аг-

флавоноидов более целесообразна, поскольку имен-

ликоны флавоноидов - нарингенин, кверцетин,

но от них зависит фармакологическая активность,

гесперетин, в качестве ацилирующих реагентов -

а этерификация должна усилить липофильность

бензойная, салициловая, коричная и никотиновая

агликонов. Нарингенин проявляет антимикроб-

кислоты, в качестве катализатора - липаза B из

ные и антивирусные свойства, кверцетин

Candida antarctica. Изучено влияние различных

один из наиболее распространенных флавоноидов

факторов на выход побочных продуктов этерифи-

с хорошо изученными фармакологическими свой-

кации - диацилпроизводных: временного фактора

ствами, с высокой скоростью метаболизма, геспе-

(продолжительность реакции от 0 до 12 ч), моляр-

ретин проявляет выраженные ангиопротекторные

ного соотношения агликон-кислота (3:1, 2:1; 2:2;

и вазодилатирующие свойства [11, 17]. Даже не-

2:3), скорости перемешивания реакционной сме-

большие изменения в структуре флавоноидов при-

си (60, 120, 180 об/мин), температурного режима

водят к проявлению новых свойств [30].

(30, 40, 50, 60°С). Наибольшее влияние оказывает

Мы предполагаем, что полученные сложные

продолжительность реакции (рис. 1), в меньшей

эфиры могут проявлять свойства исходного фла-

степени - избыток кислоты, а также скорость пе-

воноида и ацилирующего компонента, однако воз-

ремешивания и температура.

можен и эффект усиления их фармакологических

Из представленных данных следует, что диа-

свойств. В качестве ацилирующих реагентов нами

цилпроизводные появляются только через 3 ч, их

выбраны бензойная, салициловая, коричная и ни-

концентрация постепенно возрастает до 10% с уве-

котиновая кислоты. Поскольку все выбранные ис-

личением длительности реакции до 10 ч и остает-

ходные соединения мало токсичны, прогнозирова-

ся уровне 10% в течение последующих двух часов.

лась низкая токсичность их сложных эфиров.

Выход моноэфира возрастает в течение первых

Нами проведены расчеты фармакологической

6 ч синтеза. Максимальный выход 84% зафиксиро-

активности и токсичности in silico с помощью

ван через 6 ч. В течение последующих 6 ч выход

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

ХЕМОЭНЗИМНЫЙ СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ФЛАВОНОИДОВ

1203

Схема 1.

бензойная кислота,

Novozyme 435

-H₂O

OH O

нарингенин

OH O

коричная кислота,

Novozyme 435

−H₂O

OH O

кверцетин

OH O

CH₃

никотиновая кислота,

Novozyme 435

-H₂O

OH O

гесперетин

моноэфира увеличивается незначительно от 85 до

ные эфиры по положению 3′ (на схеме 1 - эфир 9 с

88%. Таким образом, оптимальное время реакции

никотиновой кислотой).

6 ч, так как за это время образуется максимальное

Строение синтезированных соединений под-

количество моноэфира с минимальной примесью

тверждено методами ЯМР ¹Н и масс-спектроме-

продукта диацилирования.

трии. Отсутствие сигнала при 9.58 м. д. для на-

Чистоту исходных соединений и продуктов ре-

рингенина, 9.65 м. д. для кверцетина и 9.14 м. д.

акции контролировали методом ВЭЖХ. Первую

для гесперетина указывает на образование слож-

пробу отбирали после добавления всех реактивов,

ноэфирной связи в положениях 4′ нарингенина и

кроме фермента. Затем добавляли Novozyme 435 и

кверцетина и 3′ - в гесперетине.

последующие пробы отбирали через каждый час.

Таким образом, проведен региоселективный

Реакции нарингенина с бензойной кислотой и

синтез сложных эфиров нарингенина и кверцетина

кверцетина с коричной кислотой протекают регио-

по положению 4′, а гесперетина - по положению 3′

селективно по положению 4′ цикла В с образовани-

при взаимодействии с четырьмя ароматическими

ем сложных эфиров 1 и 7 (схема 1). Гесперетин со

кислотами в присутствии биокатализатора. Пред-

всеми кислотами региоселективно образует слож-

ставляется перспективным дальнейшее исследо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1204

ПЕЧИНСКИЙ и др.

вание фармакологических свойств полученных

ной (0.366 г), салициловой (0.414 г), коричной

сложных эфиров.

(0.444 г) или никотиновой (0.369 г) кислоты и 0.5 г

Novozyme 435. Реакционную смесь перемешивали

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6 ч при 50°С со скоростью 120 об/мин, изменяя на-

правление перемешивания через каждые 15 мин.

В эксперименте использованы флавоноиды:

После окончания реакции иммобилизованный

нарингенин (Sigma-Aldrich, кат. № 5893), квер-

фермент отфильтровывали. Полученный раствор

цетин (Sigma-Aldrich, кат. № Q4951), гесперетин

очищали от избытка непрореагировавших кис-

(Biosynth Carbosynth, кат. № FH23766), ароматиче-

лот и диацилпроизводных методом твердофазной

ские кислоты: бензойная кислота (Sigma-Aldrich,

экстракции на картридже Agilent Bond Elut C18,

кат. № 242381), салициловая кислота (Sigma-

500 мг/6 мл, элюент - смесь 0.1%-ного раствора

Aldrich, кат. № 247588), никотиновая кислота

уксусной кислоты и ацетонитрила (8:2), скорость

(Sigma-Aldrich, кат. № N4126), коричная кисло-

потока - 1 мл/мин. Чистоту собираемой фракции

та (Sigma-Aldrich, кат. № 8.00235), катализатор

(первые 6 мл после введения пробы) контроли-

Novozyme 435 (Sigma-Aldrich, кат. № L4777).

ровали методом ВЭЖХ. Полученную фракцию с

Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на спек-

эфиром нарингенина, кверцетина или гесперетина,

трометре Bruker AMXIII-400 при 400 МГц в

сушили 2 ч при (50 мм рт. ст., 60°С). Полученное

ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спек-

вещество запаивали в ампулы из темного стекла.

тры получали на масс-спектрометре Agilent 6420,

Нарингенин-4′-бензоат

[4-(5,7-дигидрокси-

сопряженном с ВЭЖХ-системой Agilent HPLC

4-оксохроман-2-ил)фенилбензоат,

1].

Выход

1260, методом химической ионизации при атмос-

0.655 г (87%), т. пл. 229-232°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

ферном давлении (APCI), температура ионного

м. д. (J, Гц): 2.69 д. д (1H, H^3a, J 2.9, 17.0), 3.25 д. д

источника 120°C, газ-носитель - гелий, энер-

(1H, H3e, J 12.9, 17.1), 5.44 д. д (1H, H², J 3.0, 12.7),

гия CID - 40 эВ. Параметры ВЭЖХ: колонка

5.92 м (2H, H^6,8), 6.88 д (2H, H^3′,5′, J 8.8), 7.33 д (2H,

Phenomenex Luna C18 (250×4.6 мм × 5 мкм), тем-

H^2′,6′, J 8.4), 7.45 д (2Н, Н^{3′′,5′′}, J 8.5), 7.58 т (1Н, Н^4′′,

пература колонки 30°С, УФ детектор 270 нм; под-

J 7.3), 8.07 д (2Н, Н^{2′′, 6′′}, J 2.0), 10.78 с (1H, С⁷-OH),

вижные фазы: тетрагидрофуран-раствор дигидро-

12.15 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 377.09 [M +

фосфата натрия, 15.6 г/л, доведенный фосфорной

Н]⁺ (вычислено для С₂₂Н₁₇О₆₊: 377.10).

кислотой до рН 3.0 (фаза А), 5:95, и тетрагидро-

фуран-раствор дигидрофосфата натрия, 15.6 г/л,

Нарингенин-4′-салицилат

[4-(5,7-дигидрок-

доведенный фосфорной кислотой до рН 3.0 (фаза

си-4-оксохроман-2-ил)фенил-2-гидроксибен-

Б), 40:60; линейный градиент: 0-15 мин, фазы

зоат, 2]. Выход 0.670 г (86%), т. пл. 251-253°С.

А 50 + Б 50% → А 0 + Б 100%; 15-30 мин, фазы

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.69 д. д (1H, H3a,

А 0 + Б 100% → А 50 + Б 50%; объем пробы

J 2.9, 17.0), 3.25 д. д (1H, H3e, J 12.9, 17.1), 5.44 д.

20 мкл, скорость подвижной фазы 1.0 мл/мин;

д (1H, H², J 3.0, 12.7), 5.92 м (2H, H^6,8), 6.88 д (2H,

объем пробы, автоматически вводимой в масс-де-

H^3′,5′, J 8.8), 6.91 т (1Н, Н^5′′, J 7.4), 6.97 д (1Н, Н^3′′, J

тектор, 20 мкл. Время удерживания и порядок вы-

7.5), 7.33 д (2H, H^2′,6′, J 8.4), 7.53 т (1Н, Н^4′′, J 7.3),

хода пиков на хроматограмме на примере синтеза

7.82 д (1Н, Н^6′′, J 7.7), 10.78 с (1H, С⁷-OH), 11.53 с

нарингенин-4′-бензоата: 7.32 мин - нарингенин

(1H, С^2′′-OH), 12.15 с (1H, OH⁵). Масс-спектр, m/z:

4′-бензоат, 17.08 мин - нарингенин, 26.57 мин -

393.08 [M + Н]⁺ (вычислено для С₂₂Н₁₇О₇₊: 393.09).

бензойная кислота. Аналогичный порядок наблю-

Нарингенин-4′-циннамат [4-(5,7-дигидрок-

дался при хроматографировании других эфиров.

си-4-оксохроман-2-ил)фенил-(2E)-3-(4-гидрок-

Температуры плавления определены на приборе

сифенил)проп-2-еноат, 3]. Выход 0.685 г (85%),

ПТП (М).

т. пл. 234-237°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):

Общая методика синтеза эфиров флавоно-

2.69 д. д (1H, H H3a, J 2.9, 17.0), 3.25 д. д (1H, H3e,

идов. К раствору 2 ммоль нарингенина (0.544 г),

J 12.9, 17.1), 5.44 д. д (1H, H², J 3.0, 12.7), 5.92 м

кверцетина (0.604 г) или гесперетина (0.604 г) в

(2H, H^6,8), 6.45 д (1H, H^2′′′, J 15.9), 6.88 д (2H, H^3′,5′,

50 мл ацетона прибавляли

3 ммоль бензой-

J 8.8), 7.33 д (2H, H^2′,6′, J 8.4), 7.40 т (2Н, Н^{3′′,5′′}, J

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

ХЕМОЭНЗИМНЫЙ СИНТЕЗ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ФЛАВОНОИДОВ

1205

7.9), 7.45 д (1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.55 д (2H, H^{2′′,6′′}, J 16.0),

2.0), 9.35 с (1H, С^3′-OH), 9.55 с (1H, С³-OH), 10.76

7.81 д (1H, H^3′′′, J 15.9), 10.78 с (1H, С⁷-OH), 12.15

с (1H, С⁷-OH), 12.48 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр,

с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 403.09 [M + Н]⁺

m/z: 433.07 [M + Н]⁺ (вычислено для С₂₄Н₁₇О₈₊:

(вычислено для С₂₄Н₁₉О₆₊: 403.11).

433.09).

Нарингенин-4′-никотиноат [4-(5,7-дигидрок-

Кверцетин-4′-никотиноат

[2-гидрокси-4-

си-4-оксохроман-2-ил)фенилпиридин-3-кар-

(3,5,7-тригидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)фе-

боксилат, 4]. Выход 0.664 г (88%), т. пл. 245-

нилпиридин-3-карбоксилат, 8]. Выход 0.685 г

247°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.69 д. д

(84%), т. пл. 308-310°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

(1H, H3a, J 2.9, 17.0), 3.25 д. д (1H, H3e, J 12.9, 17.1),

(J, Гц): 6.19 д (1H, H⁶, J 2.0), 6.41 д (1H, H⁸, J 2.0),

5.44 д. д (1H, H², J 3.0, 12.7), 5.92 м (2H, H^6,8), 6.88

6.88 д (1H, H^5′, J 8.4), 7.54 д. д (1H, H^6′, J 2.2, J 8.4),

д (2H, H^3′,5′, J 8.8), 7.33 д (2H, H^2′,6′, J 8.4), 7.57 т

7.57 т (1Н, Н^5′′, J 8.0), 7.67 д (1H, H^2′, J 2.0), 8.31 д

(1Н, Н^5′′, J 8.0), 8.31 д (1Н, Н^4′′, J 7.9), 8.81 д (1Н,

(1Н, Н^4′′, J 7.9), 8.81 д (1Н, Н^6′′, J 5.0), 9.11 с (1Н,

Н^6′′, J 5.0), 9.11 с (1Н, Н^2′′), 10.78 с (1H, С⁷-OH),

Н^2′′), 9.35 с (1H, С^3′-OH), 9.55 с (1H, С³-OH), 10.76

12.15 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 378.07 [M +

с (1H, С⁷-OH), 12.48 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр,

Н]⁺ (вычислено для С₂₁Н₁₆NО₆₊: 378.09).

m/z: 408.07 [M + Н]⁺ (вычислено для С₂₁Н₁₄NО₈₊:

408.06).

Кверцетин-4′-бензоат

[2-гидрокси-4-(3,5,7-

тригидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)фенилбен-

Гесперетин-3′-бензоат

[5-(5,7-дигидрокси-

зоат, 5]. Выход 0.715 г (88%), т. пл. 289-292°С.

4-оксохроман-2-ил)-2-метоксифенилбензоат, 9].

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 6.19 д (1H, H⁶, J

Выход 0.655 г (87%), т. пл. 229-232°С. Спектр ЯМР

2.0), 6.41 д (1H, H⁸, J 2.0), 6.88 д (1H, H^5′, J 8.4),

¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.69 д. д (1H, H3a, J 3.0, 17.0),

7.45 д (2Н, Н^{3′′,5′′}, J 8.5), 7.54 д. д (1H, H^6′, J 2.2, J

3.24 д. д (1H, H3е, J 12.9, 17.2), 3.78 с (3H, OCH₃),

8.4), 7.58 т (1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.67 д (1H, H^2′, J 2.0),

5.42 д. д (1H, H², J 3.0, 12.7), 5.88 м (2H, H^6,8), 6.96

8.07 д (2Н, Н^{2′′, 6′′}, J 2.0), 9.35 с (1H, OH^3′), 9.55 с

д (1H, H^5′, J 8.5), 7.02 д. д (1H, H^6′, J 8.3), 7.11 д (1H,

(1H, OH³), 10.76 с (1H, С⁷-OH), 12.48 с (1H, С⁵-

H^2′, J 2.5), 7.45 д (2Н, Н^{3′′,5′′}, J 8.5), 7.58 т (1Н, Н^4′′, J

OH). Масс-спектр, m/z: 407.04 [M + Н]⁺ (вычисле-

7.3), 8.05 д (2Н, Н^{2′′, 6′′}, J 2.0), 10.71 с (1H, С⁷-OH),

но для С₂₂Н₁₅О₈₊: 407.07).

12.12 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 407.10 [M +

Н]⁺ (вычислено для С₂₃Н₁₉О₇₊: 407.11).

Кверцетин-4′-салицилат

[2-гидрокси-4-

(3,5,7-тригидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)фе-

Гесперетин-3′-никотиноат [5-(5,7-дигидрок-

нил-2-гидроксибензоат, 6]. Выход 0.717 г (85%),

си-4-оксохроман-2-ил)-2-метоксифенилпири-

т. пл. 322-324°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):

дин-3-карбоксилат, 10]. Выход 0.694 г (85%), т.

6.19 д (1H, H⁶, J 2.0), 6.41 д (1H, H⁸, J 2.0), 6.88 д

пл. 244-246°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.69

(1H, H^5′, J 8.4), 6.91 т (1Н, Н^5′′, J 7.4), 6.97 д (1Н,

д. д (1H, H3a, J 3.0, 17.0), 3.24 д. д (1H, H3е, J 12.9,

Н^3′′, J 7.5), 7.54 д. д (1H, H^6′, J 2.2, J 8.4), 7.58 т

17.2), 3.78 с (3H, OCH₃), 5.42 д. д (1H, H², J 3.0,

(1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.67 д (1H, H^2′, J 2.0), 8.01 д (1Н,

12.7), 5.88 м (2H, H^6,8), 6.96 д (1H, H^5′, J 8.5), 7.02

Н^6′′, J 7.7), 9.35 с (1H, С^3′-OH), 9.55 с (1H, С³-OH),

д. д (1H, H^6′, J 8.3), 7.11 д (1H, H^2′, J 2.5), 7.57 т (1Н,

10.76 с (1H, С⁷-OH), 11.53 с (1H, С^2′′-OH), 12.48

Н^5′′, J 8.0), 8.31 д (1Н, Н^4′′, J 7.9), 8.81 д (1Н, Н^6′′,

с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 423.06 [M + Н]⁺

J 5.0), 9.11 с (1Н, Н^2′′), 10.71 с (1H, С⁷-OH), 12.12

(вычислено для С₂₂Н₁₅О₉₊: 423.06).

с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 408.08 [M + Н]⁺

(вычислено для С₂₂Н₁₈NО₇₊: 408.10).

Кверцетин-4′-циннамат

[2-гидрокси-4-

(3,5,7-тригидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил)-

Гесперетин-3′-салицилат [5-(5,7-дигидрокси-

фенил-(2E)-3-(4-гидроксифенил)проп-2-еноат,

4-оксохроман-2-ил)-2-метоксифенил-2-гидрок-

7]. Выход 0.760 г (88%), т. пл. 297-299°С. Спектр

сибензоат, 11]. Выход 0.701 г (83%), т. пл. 251-

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 6.19 д (1H, H⁶, J 2.0), 6.41

253°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.69 д. д

д (1H, H⁸, J 2.0), 6.45 д (1H, H^2′′′, J 15.9), 6.88 д (1H,

(1H, H3а, J 3.0, 17.0), 3.24 д. д (1H, H3е, J 12.9, 17.2),

H^5′, J 8.4), 7.45 д (2Н, Н^{3′′,5′′}, J 8.5), 7.54 д. д (1H, H^6′,

3.78 с (3H, OCH₃), 5.42 д. д (1H, H², J 3.0, 12.7),

J 2.2, J 8.4), 7.58 т (1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.67 д (1H, H^2′,

5.88 м (2H, H^6,8), 6.96 д (1H, H^5′, J 8.5), 7.02 д. д

J 2.0), 7.81 д (1H, H^3′′′, J 15.9), 8.07 д (2Н, Н^{2′′, 6′′}, J

(1H, H^6′, J 8.3), 7.11 д (1H, H^2′, J 2.5), 7.45 д (2Н,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022

1206

ПЕЧИНСКИЙ и др.

Н^{3′′,5′′}, J 8.5), 7.58 т (1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.79 д (1Н, Н^6′′,

Zou M., Liu H., Li J., Yao X., Chen Y., Ke C., Liu S. //

J 7.7), 10.71 с (1H, С⁷-OH), 11.53 с (1H, С^2′′-OH),

Biochem. Pharmacol. 2020. Vol. 177. P. 113962. doi

10.1016/j.bcp.2020.113962

12.12 с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 423.07 [M +

van Dijk1 C., Driessen A.J., Recourt K. // Biochem.

Н]⁺ (вычислено для С₂₃Н₁₉О₈₊: 423.10).

Pharmacol. 2000. Vol. 60. N 11. P.1593. doi 10.1016/

Гесперетин-3′-циннамат [5-(5,7-дигидрокси-

S0006-2952(00)00488-3

4-оксохроман-2-ил)-2-метоксифенил-(2E)-

10.

Viskupicova J., Ondrejovic M., Maliar T. // Biochem.

3-(4-гидроксифенил)проп-2-еноат,

12]. Выход

2011. doi 10.5772/34174

0.727 г (84%), т. пл. 231-233°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

11.

Flavonoids: Chemistry, Biochemistry and Applications /

м. д. (J, Гц): 2.69 д. д (1H, H3а, J 3.0, 17.0), 3.24 д.

Eds Ø.M. Andersen, K.R. Markham. Boca Raton: Taylor

& Francis Group, LLC, 2006. 1212 р.

д (1H, H3е, J 12.9, 17.2), 3.78 с (3H, OCH₃), 5.42 д.

12.

Anastas P.T., Williamson T.C. // ACS Symp. Ser. 1996.

д (1H, H², J 3.0, 12.7), 5.88 м (2H, H^6,8), 6.45 д (1H,

Vol. 626. Р. 1. doi 10.1021/bk-1996-0626.ch001

H^2′′′, J 15.9), 6.96 д (1H, H^5′, J 8.5), 7.02 д. д (1H,

13.

Biasutto L., Marotta E., De Marchi U., Zoratti M.,

H^6′, J 8.3), 7.11 д (1H, H^2′, J 2.5), 7.45 д (2Н, Н^{3′′,5′′}, J

Paradisi C. // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 241. doi

8.5), 7.58 т (1Н, Н^4′′, J 7.3), 7.81 д (1H, H^3′′′, J 15.9),

10.1021/jm060912x

8.07 д (2Н, Н^{2′′, 6′′}, J 2.0), 10.71 с (1H, С⁷-OH), 12.12

14.

Pat. US 6235294 B1 (2001).

с (1H, С⁵-OH). Масс-спектр, m/z: 433.11 [M + Н]⁺

15.

Mohajeri M., Saghaei L., Ghanadian M., Saberi S.,

(вычислено для С₂₅Н₂₁О₇₊: 433.12).

Pestechian N., Ostadhusseini E. // Adv. Biomed. Res.

2018. Vol. 7. N 64. P. 1. doi 10.4103/abr.abr_76_17

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

16.

Государственная фармакопея Российской Федера-

ции. https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol1/

Курегян Анна Гургеновна, ORCID: https://orcid.

17.

Grotewold E. The Science of Flavonoids. Ohio: The

org/0000-0002-0698-8254

Ohio State University Columbus, 2006. 273 р.

18.

Di Carlo G., Mascolo N., Izzo A.A., Capasso F. // Life

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Sci. 1999. Vol. 65. N 4. P. 337. doi 10.1016/S0024-

3205(99)00120-4

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

19.

Chebil L., Humeau C., Falcimaigne A., Engasser J.,

тересов.

Ghoul M. // Proc. Biochem. 2006. Vol. 41. P. 2237. doi

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10.1021/jf071943j

20.

Jaeger K., Eggert T. // Curr. Opin. Biotechnol. 2002.

1. Milivojevi A., Coroviс M., Carevic M., Banjanac K.,

Vol. 13. P. 390. doi 10.1016/S0958-1669(02)00341-5

Blagojevic S., Pjanovic R., Bezbradica D. // Ind. Eng.

21.

Almeida V.M., Branco C.R.C., Assis S.A., Vieira I.J.C.,

Chem. Res. 2019. Vol. 58. N 9. P. 3640. doi 10.1021/

Braz-Filho R., Branco A. // Chem. Central J. 2012.

acs.iecr.8b06113

Vol. 6. N 41. P. 2. doi 10.1186/1752-153X-6-41

2. Jovanovic S.V., Steeden S., Tosic M., Marjanovic B.,

22.

Nakajima N., Ishihara K., Hamada H., Kawabe S.-I.,

Simic M.G.// J. Am. Chem. Soc. 1994. Vol. 116. P. 4846.

Furuya T. // J. Biosci. Bioeng. 2000. Vol. 90. N 3.

doi 10.1021/ja00090a032

P. 347. doi 10.1016/s1389-1723(00)80095-x

3. Белая Н.И., Белый А.В., Щербаков И.Н. // Ки-

23.

Stevenson D.E., Wibisono R., Jensen D.J., Stanley R.A.,

нетика и катализ. 2020. Т. 61. № 3. С. 334. doi

Cooney J.M. // Enzyme Microbial Technol. 2006. N 39.

10.31857/S0453881120030053; Belaya N.I., Belyi

Р. 1236. doi 10.1016/j.enzmictec.2006.03.006

A.V., Shcherbakov I.N. // Kinetics and catalysis. 2020.

24.

Wu J.-Y., Wang T.-Y., Ding H.-Y., Zhang Y.-R., Lin S.-Y.,

Vol. 61. N 3. P. 360. doi 10.1134/S0023158420030040

Chang T.-S. // Molecules. 2021. N 26. P. 6274. doi

4. Kumar S. Pandey A.K. // Sci. World J. 2013. 162750.

10.3390/molecules26206274

doi 10.1155/2013/162750

25.

Razak N.N.A., Annuar M.S.M. // Indust. Eng. Chem.

5. Jo S., Kim S., Kim D.-Y., Kim M.-S., Shin D.-H. // J.

Res. 2015. Vol. 54. N 21. P. 5604. doi 10.1021/acs.

Enzyme Inhib. Med. Chem. 2020. Vol. 35. N 1. Р. 1539.

iecr.5b00996

doi 10.1080/14756366.2020.1801672

26.

Passicos E., Santarelli X., Coulon D. // Biotechnol.

6. Байсаров Г.М., Жуматаева А.Р., Мукушева Г.К.,

Lett. 2004. N 26. P. 1073. doi 10.1023/B:BI

Шульц Э.Э., Сейдахметова Р.Б., Адекенов С.М. //

LE.0000032967.23282.15

Хим. раст. сырья. 2018. № 3. С. 215. doi 10.14258/

27.

Mellou F., Loutrari H., Stamatis H., Roussos C.,

jcprm.2018033766

Kolisis F.N. // Proc. Biochem. 2006. Vol. 41. Р. 2029.

7. Pat. US 10765660 B2 (2017).

doi 10.1016/j.procbio.2006.05.002

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 92 № 8 2022