ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 2, с. 188-199

УДК 547.724

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2-[2-ОКСОФУРАН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-

2-КАРБОГИДРАЗИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ

СПИРТОВ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

М. В. Дмитриев³, О. В. Зверева ¹, П. С. Силайчев³, Н. М. Игидов¹, С. А. Шипиловских^3,5,*

¹ Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения России,

Пермь, 614990 Россия

² ООО «Мерк», Москва, 115054 Россия

³Пермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, 614990 Россия

⁴Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, 614990 Россия

⁵Университет ИТМО, Санкт-Петербург, Кронверкский пр. 49, 197101 Россия

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Поступило в редакцию 2 ноября 2022 г.

После доработки 9 декабря 2022 г.

Принято к печати 14 декабря 2022 г.

Синтезированы новые представители замещенных 4-оксо-2-[2-(фуран-2-илкарбонил)гидразинилиден]-

бутановых кислот и 2-[2-оксофуран-3(2Н)-илиден]фуран-2-карбогидразидов. Разработана методоло-

гия их дециклизации под действием первичных и вторичных спиртов с образованием замещенных

алкил-4-оксо-2-[2-(фуран-2-илкарбонил)гидразинилиден]бутаноатов, которые существуют в виде трех

изомерных форм. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие выраженной

анальгетической активностью.

Ключевые слова: 2,4-диоксобутановые кислоты, 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-оны, OH-нуклеофилы,

алкил-2-гидразинилиден-4-оксобутаноаты, анальгетическая активность

DOI: 10.31857/S0044460X2302004X, EDN: QAFEXF

Разработка и создание новых лекарственных

выражении по данным, опубликованным марке-

форм с низкой токсичностью являются важными

тинговым агентством DSM Group [9]. Динамично

задачами фармацевтической и медицинской химии

развивающийся рынок анальгетиков создает высо-

[1-7]. Направления науки, связанные с разработ-

кую востребованность в разработке новых аналь-

кой новых биологически активных субстанций,

гетических препаратов и поиске универсальных

входят в список наиболее быстро развивающихся

базовых структур, пригодных для создания на их

областей рационального применения лекарствен-

основе новых биологически активных соедине-

ных препаратов [8]. Среди биологически активных

ний. Такими структурами могут стать замещен-

соединений анальгетики являются одними из наи-

ные 3-имино(гидразоно)-3H-фуран-2-оны, что об-

более востребованных и занимают около 9% фар-

условлено их доступностью, масштабируемостью

мацевтического рынка России в количественном

метода их синтеза [10, 11] и высокой реакционной

188

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

189

Схема 1.

R = t-Bu (a), Ph (б), 4-Me C₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г).

способностью этого класса соединений [12-16].

Замещенные

4-оксо-2-[2-(фуран-2-илкарбо-

Производные

3-имино(гидразоно)-фуран-2(3H)-

нил)гидразинилиден]гексановая (3а) и -бутано-

онов могут взаимодействовать с различными

вые (3б-г) кислоты были получены взаимодей-

нуклеофильными реагентами с образованием

ствием 2,4-диоксогексановой (2а) и -бутановых

ациклических продуктов, сохраняющих в своем

(2б-г) кислот, соответственно, с гидразидом фу-

составе фармакофорный структурный фрагмент

ран-2-карбоновой кислоты 1. Реакция проходит

2,4-диоксобутановой кислоты, остающийся в фо-

в среде ацетонитрила при 50°С в течение 5 мин

кусе медицинской химии [17-30].

(схема 1) и приводит к образованию соединений

3а-г с высоким выходом (70-85%).

Ранее нами был предложен удобный способ

получения замещенных

3-гидразоно-3H-фу-

Соединения 3а-г - бледно-желтые (3a) или

ран-2-онов внутримолекулярной конденсаци-

желтые (3б-г) кристаллические вещества, легко-

ей замещенных

4-арил-2-[2-ароилгидразини-

растворимые в хлороформе и ДМСО, при нагрева-

лиден]-4-оксобутановых кислот под действием

нии - в толуоле, диоксане и этаноле, и нераствори-

ангидридов уксусной или пропионовой кислот

мые в алканах и воде. Спектры ЯМР ¹Н соединений

[31-33]. Аналогичный подход был использован

3а-г, записанные в растворе ДМСO-d₆, свидетель-

для синтеза замещенных 3-(тиофен-2-илимино)-

ствуют о их существовании в виде трех изомер-

фуран-2(3H)-онов, содержащих в своем составе

ных форм. Форма А характеризуются наличием

такой фармакофорный структурный фрагмент, как

синглетного сигнала группы NH в области 11.09-

аминотиофен Гевальда [34, 35]. Среди них были

11.38 м. д. и синглетного сигнала метиленовой

обнаружены вещества с выраженной анальгети-

группы в области 4.04-4.53 м. д. Форма Б характе-

ческой [36], противовоспалительной [37], проти-

ризуются наличием двух дублетных сигналов про-

вомикробной активностью, а также соединения

тонов СН₂-группы в области 3.21-3.35 м. д. Для

с выраженными фотолюминесцентными свой-

формы В характерно наличие в спектре синглетно-

ствами [38]. В настоящей работе нами продолже-

го сигнала группы NH в области 13.40-13.72 м. д.

и синглетного сигнала метиленовой группы в об-

ны исследования в области поиска новых низко-

токсичных биологически активных соединений

ласти 3.80-4.29 м. д.

[39, 40], расширены границы применения метода

Замещенные

4-оксо-2-[2-(фуран-2-илкарбо-

синтеза

3-гидразонофуран-2(3H)-онов, исследо-

нил)гидразинилиден]гексановая (3а) и -бутано-

вана их дециклизация под действием спиртов, а

вые (3б-г) кислоты при медленном нагревании в

также изучена анальгетическая активность полу-

пропионовом ангидриде до 150°С и последующем

ченных соединений.

перемешивании реакционной массы в течение

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

190

ИГИДОВ и др.

Схема 2.

R = t-Bu (a), Ph (б), 4-Me C₆H₄ (в), 4-MeOC₆H₄ (г).

5 мин при этой температуре претерпевают внутри-

смеси Z- и E-изомеров. Форма А характеризуется

молекулярную конденсацию с участием карбок-

наличием синглетного сигнала протона NH-груп-

сильной и енолизованной кетонной карбонильной

пы при 11.63-11.90 м. д. Форма Б характеризуется

групп, приводящую к образованию замещенных

наличием синглета протона NH-группы при 12.36-

N′-[2-оксофуран-3(2Н)-илиден]фуран-2-карбоги-

12.55 м. д. Соединение 4в получено в виде одного

дразидов 4а-г с выходом 52-78% (схема 2).

изомера, характеризующегося наличием синглета

Соединения 4а-г - кристаллические вещества

протона NH-группы при 11.89 м. д. (форма А).

желтого цвета, хорошо растворимые в ДМСО, при

Нами обнаружено, что при нагревании в при-

нагревании - в толуоле, диоксане и нераствори-

сутствии каталитических количеств триэтилами-

мые в воде и алканах. В ИК спектрах соединений

на гидразонофураноны 4а-г реагируют с первич-

4а-г присутствуют полосы поглощения в областях

ными и вторичными спиртами (метанол, этанол,

1793-1801 и 1662-1672 см^-1, характерные для ва-

пропан-2-ол) с образованием соответствующих

лентных колебаний лактонной и амидной кар-

эфиров замещенных [(2-(2-фуран-2-илкарбонил)-

бонильных группы, поглощение в области 1693-

гидразинилиден]-4-оксогексановой

(5а, г, з) и

1699 см^-1, характерное для валентных колебаний

-4-оксобутановых (5б, в, д-ж) кислот (схема 3).

связи С=N, и полосы поглощения в области 3125-

Соединения 5а-з образуются в результате присо-

3186 см^-1, соответствующее валентным колебани-

единения спирта к лактонной карбонильной груп-

ям группы NH.

пе иминофуранонов 4 и последующего раскрытия

По данным спектроскопии ЯМР ¹Н, соединения

фуранонового цикла по связи O¹-C⁵. Соединения 5

4a, б, г в растворе в ДМСO-d₆ существуют в виде

существуют в виде смеси Z- и E-изомеров (формы

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

191

Схема 3.

R¹ = t-Bu (4а, 5в, 5г, 5з), C₆H₅ (4б, 5б, 5д), 4-MeC₆H₄ (4в, 5в, 5е), 4-MeOC₆H₄ (4г, 5ж); R² = Me (5а-в), Et (5г-ж),

i-C₃H₇ (5з).

А и В), кроме того Е-изомер частично претерпева-

виде дублетных и мультиплетных сигналов в об-

ет внутримолекулярную циклизацию вследствие

ластях 1.24-1.30 и 4.98-5.11 м. д. соответственно.

присоединения группы NH к кетонной карбониль-

Структура соединения 5б дополнительно под-

ной группе с образованием замещенных 5-гидрок-

тверждена данными рентгеноструктурного анали-

си-4,5-дигидропиразолов (форма Б).

за (рис. 1). Соединение кристаллизуется в цикли-

Соединения 5а-з представляют собой бесцвет-

ческой форме Б в виде рацемата. Пиразолиновый

ные кристаллические вещества, легко раствори-

цикл в молекуле почти плоский (RMSD 0.040 Å).

мые в хлороформе и ДМСО, при нагревании - в

Фуроильный заместитель лежит приблизительно в

толуоле, диоксане и этаноле, и нерастворимые в

плоскости пиразолинового цикла. Гидроксильная

алканах и воде. Согласно данным спектроскопии

группа развернута в сторону карбонильной груп-

пы фуроильного заместителя и образует с ней вну-

ЯМР ¹Н, соединения 5а-з существуют в растворе в

тримолекулярную водородную связь O¹-H¹∙∙∙O⁴

ДМСО в виде трех изомерных форм А-В. В целом,

[O¹-H¹ 0.85(3) Å, H¹∙∙∙O⁴ 2.62(3) Å, O¹∙∙∙O⁴ 3.034(2) Å,

спектры ЯМР ¹Н соединений 5а-з схожи со спек-

угол O¹H¹O⁴ 111(2)°].

трами соответствующих кислот 3а-г, за исключе-

нием того, что в первых в дополнение к остальным

Полученные соединения были испытаны на

сигналам присутствуют сигналы протонов алкок-

наличие анальгетической активности. Результаты

сикарбонильных групп: метоксикарбонильных

исследования представлены в табл. 1.

групп в спектрах соединений 5а-в в виде синглет-

Согласно полученным данным, все исследу-

ных сигналов в области 3.76-3.87 м. д., этоксикар-

емые соединения обладают анальгетической ак-

бонильных групп в спектрах соединений 5г-ж в

тивностью, определяемой по методу

«горячая

областях 1.15-1.31 и 3.77-4.39 м. д. и 2-пропокси-

пластинка». Наибольшую активность, сравнимую

карбонильной группы в спектре соединения 5з в

с эффектом диклофенака натрия, показали соеди-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

192

ИГИДОВ и др.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры записаны на приборе ФСМ-1202

в вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н записа-

ны на приборе Bruker Avance III (рабочая частота

400 MГц) в ДМСO-d₆, внутренний стандарт - оста-

точный сигнал дейтерорастворителя. Элементный

анализ проведен на приборе Leco CHNS-932. Хи-

мическую чистоту соединений и протекание реак-

ций контролировали методом ТСХ на пластинах

Sorbfil в системе диэтиловый эфир-бензол-ацетон

(10:9:1), детектирование проводили в УФ свете и

парами иода. Температуры плавления определяли

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 5б в пред-

ставлении неводородных атомов эллипсоидами тепло-

на приборе SMP40.

вых колебаний с 30%-ной вероятностью.

Методика синтеза 4-оксо-2-[2-(фуран-2-ил-

карбонил)гидразинилиден]бутановых кислот

3а-г. К раствору 5.0 ммоль (630 мг) гидразида фу-

нения 4б, 4в и 5б, несущие в своем составе фе-

ран-2-карбоновой кислоты в 30 мл ацетонитрила

нильный и пара-метилфенильный заместители.

добавляли 5.0 ммоль 2,4-диоксобутановой кисло-

Таким образом, реакция дециклизации замещен-

ты 2a-г. Полученный раствор перемешивали при

ных 2-[2-оксофуран-3(2Н)-илиден]фуран-2-карбо-

50°С 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Образовав-

гидразидов с ОН-нуклеофилами открывает широ-

шийся осадок отфильтровывали, промывали хо-

кие возможности для синтезе новых потенциально

лодным ацетонитрилом и сушили в вакууме. При

биологически активных производных ацилпиро-

необходимости продукт чистили перекристаллиза-

виноградных кислот.

цией из ацетонитрила, этанола или 1,4-диоксана.

Таблица 1. Анальгетическая активность исследованных соединений 3-5^а

Латентный период оборонительного

Соединение

Доза, мг/кг

ЛД₅₀, мг/кг

рефлекса (180 мин), с

3а

> 1500

20.03±0.57

3в

> 1500

20.82±0.81

3г

> 1500

20.56±0.64

4а

> 1500

21.22±0.68

4б

> 1500

24.80±0.97

4в

> 1500

26.60±1.36

4г

> 1500

19.48±0.82

5а

> 1500

23.90±0.60

5б

> 1500

25.20±1.02

5г

> 1500

20.20±0.25

5д

> 1500

20.32±0.44

5е

> 1500

23.60±0.68

5ж

> 1500

20.00±0.38

Метамизол натрия

93 (ЕД₅₀)

16.33±3.02^б

Диклофенак натрия

26.20 ± 0.96

Контроль

10.30 ± 0.60

^а Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05. ^бp < 0.1.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

193

5,5-Диметил-4-оксо-2-[2-(фуран-2-илкарбо-

м. д.: форма A (43%), 3.86 с (3Н, СН₃О), 4.48 с (2Н,

нил)гидразинилиден]гексановая кислота (3а).

СН₂), 6.71 д. д (1Н, H_Ar, J 3.2, 1.7 Гц), 6.87-8.00 м

Выход 0.98 г (70%), бледно-желтые кристаллы,

(6Н, H_Ar), 11.29 уш. с (1Н, NH); форма Б (37%),

т. пл. 144-145°С (MeCN). ИК спектр, ν, см^-1: 3324,

3.21 д (1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 3.31 д (1Н, С⁴Н₂, J

3204 уш, 3119, 1717, 1676, 1595. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

20.0 Гц), 6.68 д. д (1Н, J 3.4, 1.6 Гц), 6.87-8.00 м

м. д.: форма A (24%), 1.16 с (3Н, t-Bu), 4.04 с (2Н,

(6Н, H_Ar + 1Н, ОН); форма В (20%), 3.81 с (3Н,

СН₂), 6.62 д. д (1Н, H_Ar, J 3.5, 1.8 Гц), 7.02-7.95 м

СН₃О), 4.24 с (2Н, СН₂), 6.71 д. д (1Н, H_Ar, J 3.2,

(2Н, H_Ar), 11.09 уш. с (1Н, NH); форма Б (61%),

1.7 Гц), 6.87-8.00 м (6Н, H_Ar), 13.40 уш. с (1Н, NH).

1.12 с (3Н, t-Bu), 3.21 д (1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 3.35

Найдено, %: C 58.16; H 4.31; N 8.46. C₁₆H₁₄N₂О₆.

д (1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 6.56 д. д (1Н, J 3.5, 1.8 Гц),

Вычислено, %: C 58.18; H 4.27; N 8.48.

7.03-7.95 м (2Н, H_Ar + 1Н, ОН); форма В (15%),

Методика

синтеза

2-[5-трет-бутил/

1.14 с (3Н, t-Bu), 3.80 с (2Н, СН₂), 6.70 д. т (1Н,

арил-2-оксофуран-3(2Н)-илиден]фуран-2-кар-

H_Ar, J 1.7, 0.8 Гц), 7.03-7.95 м (2Н, H_Ar), 13.48 уш.

богидразидов 4а-г. К 5.0 ммоль кислоты 3а-г

с (1Н, NH). Найдено, %: C 55.74; H 5.73; N 10.03.

добавляли 6 мл ангидрида пропионовой кисло-

C₁₃H₁₆N₂О₅. Вычислено, %: C 55.71; H 5.75; N

ты. Полученную смесь медленно нагревали при

10.00.

перемешивании до 150°С, выдерживали при этой

4-Оксо-4-фенил-2-[2-(фуран-2-илкарбонил)-

температуре 5 мин и охлаждали до комнатной тем-

гидразинилиден]бутановая кислота (3б). Выход

пературы. Образовавшийся осадок отфильтровы-

1.26 г (84%), желтые кристаллы, т. пл. 165-166°С

вали, промывали безводным диэтиловым эфиром

(диоксан). ИК спектр, ν, см^-1: 3379, 3299, 3137,

и перекристаллизовывали из безводного толуола

1735, 1645, 1600. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

или безводного диоксана.

A (14%), 4.53 с (2Н, СН₂), 6.71 д. д (1Н, H_Ar, J 3.5,

N′-[5-(трет-Бутил)-2-оксофуран-3(2Н)-или-

1.6 Гц), 7.24-8.01 м (7Н, H_Ar), 11.32 уш. с (1Н, NH);

ден]фуран-2-карбогидразид (4а). Выход 0.68 г

форма Б (79%), 3.21 д (1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 3.33 д

(52%), светло-желтые кристаллы, т. пл. 215-216°С

(1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 6.68 д. д (1Н, J 3.5, 1.8 Гц),

(диоксан). ИК спектр, ν, см^-1: 3186, 1793, 1699,

7.24-8.01 м (7Н, H_Ar + 1Н, ОН); форма В (7%), 4.27

1663, 1622, 1592. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма A

с (2Н, СН₂), 6.71 д. д (1Н, H_Ar, J 3.5, 1.6 Гц), 7.24-

(88%), 1.22 с (9Н, t-Bu), 6.73 д. д (1Н, J 3.6, 1.8 Гц),

8.01 м (7Н, H_Ar) 13.72 уш. с (1Н, NH). Найдено, %:

6.83 с (1Н, СН), 7.52 д. д (1Н, J 3.6, 0.7 Гц), 7.98 д.

C 60.02; H 4.01; N 9.36. C₁₅H₁₂N₂О₅. Вычислено,

д (1Н, J 1.8, 0.8 Гц), 11.63 уш. с (1Н, NH); форма Б

%: C 60.00; H 4.03; N 9.33.

(12%), 1.23 с (9Н, t-Bu), 6.28 с (1Н, СН), 6.76 д. д

4-Оксо-4-(п-толил)-2-[2-(фуран-2-илкарбо-

(1Н, 2Н_Ar, J 3.6, 1.8 Гц), 7.39 д (1Н, J 3.6, 0.7 Гц),

нил)гидразинилиден]бутановая кислота

(3в).

8.02 д. д (1Н, J 1.8, 0.8 Гц), 12.36 уш. с (1Н, NH).

Выход 1.15 г (73%), желтые кристаллы, т. пл. 179-

Найдено, %: C 59.57; 5.35; N 10.66. C₁₃H₁₄N₂О₄.

180°С (диоксан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

Вычислено, %: C 59.54; H 5.38; N 10.68.

A (30%), 2.41 с (3Н, CH₃), 4.52 с (2Н, СН₂), 6.73

N′-(2-Оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)фу-

д. д (1Н, H_Ar, J 3.4, 1.7 Гц), 7.14-7.99 м (6Н, H_Ar),

ран-2-карбогидразид (4б). Выход 1.10 г (78%),

11.38 уш. с (1Н, NH); форма Б (58%), 2.30 с (3Н,

желтые кристаллы, т. пл. 246-248°С (диоксан).

CH₃), 3.22 д (1Н, С⁴Н₂, J 20.0 Гц), 3.32 д (1Н, С⁴Н₂,

ИК спектр, ν, см^-1: 3188, 1801, 1698, 1667, 1617.

J 20.0 Гц), 6.70 д. д (1Н, J 3.5, 1.7 Гц), 7.14-7.98

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма А (69%), 6.78 д. д

м (6Н, H_Ar + 1Н, ОН); форма В (12%), 2.40 с (3Н,

(1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.8 Гц), 7.18-7.87 м (5Н, Н_Ar + 2Н,

CH₃), 4.29 с (2Н, СН₂), 6.73 д. д (1Н, H_Ar, J 3.4,

СН), 8.04 д (1Н, J 1.0 Гц), 11.90 уш. с (1Н, NH);

1.7 Гц), 7.14-7.99 м (6Н, H_Ar) 13.47 уш. с (1Н, NH).

форма Б (31%), 6.80 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц),

Найдено, %: C 61.12; H 4.47; N 8.94. C₁₆H₁₄N₂О₅.

7.25 с (1Н, СН), 7.43-7.87 м (5Н, Н_Ar+ 1Н, СН) 8.07

Вычислено, %: C 61.14; H 4.49; N 8.91.

д (1Н, Н_Ar, J 1.0 Гц), 12.55 с (1Н, NH). Найдено, %:

C 63.80; 3.55; N 9.91. C₁₅H₁₀N₂О₄. Вычислено, %:

4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-2-[2-(фуран-

C 63.83; H 3.57; N 9.93.

2-илкарбонил)гидразинилиден]бутановая кис-

лота (3г). Выход 1.40 г (85%), желтые кристаллы,

N′-[2-Оксо-5-(п-толил)фуран-3(2Н)-илиден]-

т. пл. 159-160°С (диоксан). Спектр ЯМР 1Н, δ,

фуран-2-карбогидразид (4в). Выход 0.79 г (53%),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

194

ИГИДОВ и др.

желтые кристаллы, т. пл. 258-259 °С (диоксан).

Метил-4-оксо-4-фенил-2-[2-(фуран-2-ил-

ИК спектр, ν, см^-1: 3125, 1799, 1693, 1672, 1622.

карбонил)гидразинилиден]бутаноат

(5б). Вы-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма А (100%), 2.41 с

ход 0.96 г (61%), бесцветные кристаллы, т. пл.

(3Н, СН₃), 6.72 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.8 Гц), 7.36-

141-142°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3368,

7.67 м (5Н, Н_Ar+ 1Н, СН), 7.98 д (1Н, J 1.0 Гц),

1713, 1657, 1586. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

11.89 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 64.84; 4.11; N

А (17%), 3.80 с (3Н, ОСН₃), 4.61 с (2Н, СН₂), 6.76

9.48. C₁₆H₁₂N₂О₄. Вычислено, %: C 64.86; H 4.08;

д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.7 Гц), 7.27-7.46 м (6H, Н_Ar),

N 9.46.

7.56-7.58 м ( 1Н, Н_Ar), 11.48 уш. с (1Н, NH); форма

N′-[5-(4-Метоксифенил)-2-оксофуран-

Б (67%), 3.28 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1 Гц), 3.37 д (1Н,

3(2Н)-илиден]фуран-2-карбогидразид (4г). Вы-

С⁴Н₂, J 19.1), 3.87 с (3Н, ОСН₃), 6.73 д. д (1Н, Н_Ar,

ход 0.87 г (56%), желтые кристаллы, т. пл. 265-

J 3.5, 1.8 Гц), 7.27-7.46 м (5H, Н_Ar,1Н,ОН), 7.52 д.

266°С (диоксан). ИК спектр, ν, см^-1: 3137, 1801,

д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 0.9 Гц), 7.95 д. д (1Н, Н_Ar, J 1.7,

1666, 1622, 1592. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

0.7 Гц); форма В (16%), 3.78 с (3Н, ОСН₃), 4.42 с

А (76%), 3.86 с (3Н, ОСН₃), 6.74 д. д (1Н, Н_Ar, J

(2Н, СН₂), 6.74 д. д (1Н, фурил, J 3.5, 1.7 Гц), 7.27-

3.6, 1.7 Гц), 7.14 д (2Н, Н_Ar,J 8.0 Гц), 7.38 с (1Н,

7.46 м (5H, Н_Ar), 7.59-7.61 м (1Н, Н_Ar), 7.99-8.05

СН), 7.56 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 0.8 Гц), 7.72 д (2Н,

м ( 1Н, Н_Ar), 13.07 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C

Н_Ar,J 8.0 Гц), 7.99 д. д (1Н, J 1.6, 0.8 Гц), 11.66

61.17; H 4.47; N 8.94; C₁₆H₁₄N₂O₅. Вычислено, %:

уш. с (1Н, NH); форма Б (24%), 3.85 с (3Н, ОСН₃),

C 61.14; H 4.49; N 8.91.

6.76 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.03 с (1Н, СН),

Метил-4-оксо-4-(п-толил)-2-[2-(фуран-2-ил-

7.11 д (2Н, Н_Ar,J 9.0 Гц), 7.40 д (1Н, Н_Ar,J 1.0 Гц),

карбонил)гидразинилиден]бутаноат (5в). Выход

7.80 д (2Н, Н_Ar,J 9.0 Гц), 8.02 д (1Н, Н_Ar, J 1.0 Гц),

1.20 г (73%), бесцветные кристаллы, т. пл. 138-

12.44 с (1Н, NH). Найдено, %: C 61.53; 3.85; N

140°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см^-1: 3211,

8.99. C₁₆H₁₂N₂О₅. Вычислено, %: C 61.54; H 3.87;

3135, 1728, 1617. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

N 8.97.

А (20%), 2.40 с (3Н, СН₃), 3.78 с (3Н, ОСН₃), 4.55 с

Методика синтеза алкил-4-оксо-2-[2-(фу-

(2Н, СН₂), 6.72 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.12-8.00

ран-2-илкарбонил)гидразинилиден]гексано-

м (6Н, Н_Ar), 11.48 уш. с (1Н, NH); форма Б (56%),

атов (5а, г, з) и -бутаноатов (5б, в, д-ж). К су-

2.28 с (3Н, СН₃), 3.25 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1 Гц), 3.34

спензии 5.0 ммоль N′-[2-оксофуран-3(2Н)-илиден]

д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 3.85 с (3Н, ОСН₃), 6.71 д. д

фуран-2-карбогидразида 4а-г в 20 мл спирта до-

(1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.12-8.00 м (6Н, Н_Ar+ 1Н,

бавляли 2-3 капли триэтиламина. Полученную

ОН); форма В (24%), 2.39 с (3Н, СН₃), 3.76 с (3Н,

смесь перемешивали при температуре кипения

ОСН₃), 4.36 с (2Н, СН₂), 6.74 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5,

соответствующего спирта в течение 20-30 мин

1.8 Гц), 7.12-8.00 м (6Н, Н_Ar), 13.01 уш. с (1Н, NH).

и охлаждали до 0°C. Образовавшийся осадок от-

Найдено, %: C 62.16; H 4.89; N 8.55; C₁₇H₁₆N₂O₅.

фильтровывали, промывали холодным спиртом и

Вычислено, %: C 62.19; H 4.91; N 8.53.

перекристализовывали.

Этил-5,5-диметил-4-оксо-2-[2-(фуран-2-

Метил-5,5-диметил-4-оксо-2-[2-(фуран-2-ил-

илкарбонил)гидразинилиден]гексаноат

(5г).

карбонил)гидразинилиден]гексаноат

(5а).

Выход 1.06 г (69%), бесцветные кристаллы, т. пл.

Выход 0.90 г (61%), бесцветные кристаллы, т. пл.

132-133°С (пропан-2-ол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

128-129°С (пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3188,

форма А (80%), 1.17 с (9Н, t-Bu), 1.27 т (3Н, СН₃, J

3150, 1718, 1657, 1622. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

форма А (87%), 1.16 с (9Н, t-Bu), 3.76 с (3Н, ОСН₃),

7.1 Гц) 4.06 с (2Н, СН₂), 4.21 к (2Н, СН₂,J 7.1 Гц),

4.06 с (2Н, СН₂), 6.72 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.8 Гц),

6.69 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.32-7.93 м (2Н,

7.67 м (1Н, Н_Ar), 7.98 д. д (1Н, Н_Ar, J 1.6, 0.8 Гц),

Н_Ar), 11.20 уш. с (1Н, NH); форма Б (9%), 1.02 с

11.34 уш. с (1Н, NH); форма Б (13%), 1.00 с (9Н,

(9Н, t-Bu), 1.31 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.93 д (1Н,

t-Bu), 2.92 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1 Гц), 3.42 д (1Н, С⁴Н₂,

С⁴Н₂, J 19.1 Гц), 3.41 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 4.27 к

J 19.1), 3.82 с (3Н, ОСН₃), 6.52 уш. с (1Н, ОH), 6.67

(2Н, СН₂,J 7.1 Гц),6.35 уш. с (1Н, ОH), 6.65 д. д

м (1Н, Н_Ar), 7.34 м (1Н, Н_Ar), 7.92 м (1Н, Н_Ar). Най-

(1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.32-7.93 м (2Н, Н_Ar); фор-

дено, %: C 57.17; H 6.14; N 9.50; C₁₄H₁₈N₂O₅. Вы-

ма В (11%), 1.16 с (9Н, t-Bu), 1.25 т (3Н, СН₃, J

числено, %: C 57.14; H 6.16; N 9.52.

7.1 Гц), 3.87 с (2Н, СН₂), 4.27 к (2Н, СН₂,J 7.1 Гц),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

195

6.71 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.32-7.93 м (2Н,

СН₃,J 7.1 Гц), 3.25 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1 Гц), 3.34 д

Н_Ar), 12.94 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C, 58.47;

(1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 3.74 с (3Н, ОСН₃), 4.30 к (2Н,

H, 6.51; N, 9.11; C₁₅H₂₀N₂O₅. Вычислено, %: C,

СН₂,J 7.1 Гц), 6.71 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.8 Гц),

58.43; H, 6.54; N, 9.09.

6.86-7.99 м (6Н, Н_Ar,1Н, ОН); форма В (20%), 1.15

т (3Н, СН₃,J 7.1 Гц), 3.86 с (3Н, ОСН₃), 4.20-4.27 м

Этил-4-оксо-4-фенил-2-[2-(фуран-2-илкарбо-

нил)гидразинилиден]бутаноат (5д). Выход 1.33 г

(2Н, СН₂), 4.28 с (2Н, СН₂), 6.66-6.69 м (1Н, Н_Ar),

(81%), бесцветные кристаллы, т. пл. 114-115°С

6.86-7.99 м (6Н_Ar), 12.91 уш. с (1Н, NH). Найдено,

%: C 60.31; H 5.03; N 7.85; C₁₈H₁₈N₂O₆. Вычисле-

(пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3378, 3125,

1708, 1647, 1588. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма

но, %: C 60.33; H 5.06; N 7.82.

А (29%), 1.27 т (3Н, СН₃,J 7.1 Гц), 4.24 к (2Н, СН₂,

Изопропил-5,5-диметил-4-оксо-2-[2-(фу-

J 7.1 Гц), 4.56 с (2Н, СН₂), 6.69-6.72 м (1Н, Н_Ar),

ран-2-илкарбонил)гидразинилиден]гексаноат

7.24-8.01 м (7H, Н_Ar), 11.34 с (1Н, NH); форма Б

(5з). Выход 0.85 г (53%), бесцветные кристаллы,

(68%), 1.31 т (3Н, СН₃,J 7.1 Гц), 3.26 д (1Н, С⁴Н₂, J

т. пл. 95-96°С (пропан-2-ол). Спектр ЯМР 1Н,

19.1 Гц), 3.37 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 4.31 к (2Н, СН₂,

δ, м. д.: форма А (19%), 1.16 с (9Н, t-Bu), 1.26 д

J 7.1 Гц), 6.68 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.8 Гц), 7.24-8.01

(6Н, СН₃,J 6.3 Гц), 4.05 с (2Н, СН₂), 5.0 м (1Н,

м (7H, Н_Ar + 1Н, ОН); форма В (3%), 1.15 т (3Н,

СН), 6.68-6.69 м (1Н, Н_Ar), 7.32-7.95 м (2Н, Н_Ar),

СН₃,J 7.1 Гц), 3.77 к (2Н, СН₂,J 7.1 Гц), 4.35 с

11.12 уш. с (1Н, NH); форма Б (4%), 1.17 с (9Н,

(2Н, СН₂), 6.69-6.71 м (1Н, Н_Ar), 7.24-7.35 м (7H,

t-Bu), 1.30 д (6Н, СН₃,J 6.3 Гц), 2.92 д (1Н, С⁴Н₂, J

Н_Ar), 12.92 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 62.17; H

19.1 Гц), 3.39 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 4.98-5.04 м (1Н,

4.93; N 8.56; C₁₇H₁₆N₂O₅. Вычислено, %: C 62.19;

СН), 6.35 уш. с (1Н, ОH), 6.64-6.66 м (1Н, Н_Ar),

H 4.91; N 8.53.

7.32-7.95 м (2Н, Н_Ar); форма В (77%), 1.17 с (9Н,

Этил-4-оксо-4-(п-толил)-2-[2-(фуран-2-ил-

t-Bu), 1.24 д (6Н, СН₃,J 6.3 Гц), 3.86 с (2Н, СН₂),

карбонил)гидразинилиден]бутаноат (5е). Выход

5.09 м (1Н, СН), 6.71 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.5, 1.8 Гц),

1.96 г (56%), бесцветные кристаллы, т. пл. 90-92°С

7.32-7.95 м (2Н, Н_Ar), 12.91 уш. с (1Н, NH). Найде-

(пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3348, 3145, 1708,

но, %: C 59.64; H 6.78; N 8.71; C₁₆H₂₂N₂O₅. Вычис-

1647, 1591. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: форма А (37%),

лено, %: C 59.62; H 6.88; N 8.69.

1.29 д. т (3Н, СН₃,J 13.8, 7.1 Гц), 2.40 с (3Н, СН₃),

Рентгеноструктурный анализ соединения

4.20-4.25 м (2Н, СН₂), 4.53 с (2Н, СН₂), 6.73 д. д

5б выполнен на дифрактометре Xcalibur Ruby

(1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.8 Гц), 7.12-7.98 м (6Н, Н_Ar), 11.48

(Agilent Technologies, Великобритания) с ССD-де-

с (1Н, NH); форма Б (59%), 1.29 д. т (3Н, СН₃,J

тектором по стандартной методике [MoK_α-излу-

13.8, 7.1 Гц), 2.28 с (3Н, СН₃), 3.23 д (1Н, С⁴Н₂, J

чение, 295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°]. По-

19.1 Гц), 3.32 д (1Н, С⁴Н₂, J 19.1), 4.31 к (2Н, СН₂,J

глощение учтено эмпирически с использованием

7.1 Гц), 6.71 д. д (1Н, Н_Ar, J 3.6, 1.7 Гц), 7.12-7.98 м

алгоритма SCALE3 ABSPACK

[41]. Сингония

(6Н, Н_Ar, 1Н, ОН); форма В (4%), 1.13 т (3Н, СН₃,J

кристалла (C₁₆H₁₄N₂O₅, M 314.29) ромбическая,

7.1 Гц), 2.40 с (3Н, СН₃), 4.23 к (2Н, СН₂,J 7.1 Гц),

пространственная группа Pbca, a 13.658(3) Å, b

4.33 с (2Н, СН₂), 6.74-6.75 м (1Н, Н_Ar), 7.12-7.98

8.883(2) Å, c 25.078(7) Å, V 3042.4(12) Å³, Z 8, d_выч

м (6Н, Н_Ar), 13.07 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C

1.372 г/см³, μ 0.104 мм^-1. Структура расшифрована

63.17; H 5.27; N 8.20; C₁₈H₁₈N₂O₅. Вычислено, %:

с помощью программы SHELXS [42] и уточнена

C 63.15; H 5.30; N 8.18.

полноматричным МНК по F²в анизотропном при-

Этил-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[2-(фу-

ближении для всех неводородных атомов с исполь-

ран-2-илкарбонил)гидразинилиден]бутаноат

зованием программы SHELXL [43] с графическим

(5ж). Выход 1.04 г (58%), бесцветные кристаллы,

интерфейсом OLEX2 [44]. Атом водорода группы

т. пл. 120-121°С (пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1:

OH уточнен независимо в изотропном приближе-

3277, 3120, 1708, 1677, 1601. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

нии. При уточнении остальных атомов водорода

м. д.: форма А (58%), 1.26 т (3Н, СН₃,J 7.1 Гц),

использована модель наездника. Окончательные

3.86 с (3Н, ОСН₃), 4.20-4.27 м (2Н, СН₂), 4.50 с

параметры уточнения: R₁ 0.0563 [для 2242 отраже-

(2Н, СН₂), 6.66-6.69 м (1Н, Н_Ar), 6.86-7.99 м (6Н,

ний с I > 2σ(I)], wR₂ 0.1661 (для всех 3822 незави-

Н_Ar), 11.29 с (1Н, NH); форма Б (22%), 1.31 т (3Н,

симых отражений, R_int 0.0530), S 1.065. Результаты

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

196

ИГИДОВ и др.

РСА зарегистрированы в Кембриджском центре

животных в течение 10 сут. Для исследуемых со-

кристаллографических данных (CCDC 2212115).

единений 3-5 о ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг. Со-

гласно классификации токсичности препаратов,

Биологические исследования. Испытания

соединения 3-5 относятся к V классу практически

анальгетической активности проводили в науч-

нетоксичных препаратов [47].

но-исследовательской лаборатории биологически

активных веществ «Пермского государственного

Статистическую обработку экспериментально-

национального исследовательского университе-

го материала проводили с использованием крите-

та». Анальгетическая активность была определена

риев достоверности Стьюдента. Эффект считали

на беспородных белых мышах обоего пола массой

достоверным при р <0.05 [48].

18-22 г по методике термического раздражения

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

«горячая пластинка». Исследуемые соединения

вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном

Сергей Александрович Шипиловских, ORCID:

крахмальном растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до

http://orcid.org/0000-0002-8917-2583.

помещения животных на нагретую до 53.5°С ме-

таллическую пластинку [45]. Исследования про-

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

водили через 30, 60, 90, 120 мин после введения

Работа выполнена в рамках Программы

соединения.

деятельности научно-образовательного центра

Показателем изменения болевой чувстви-

мирового уровня «Рациональное недропользова-

тельности служила длительность пребывания

ние», 2023.

животных на горячей пластинке до момента воз-

никновения оборонительного болевого рефлекса -

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ

облизывания задних лапок или попытки оторвать

Исследования выполнены в соответствии со

все четыре лапы от поверхности пластинки. Время

всеми применимыми международными, нацио-

наступления этого рефлекса от начала помещения

нальными и институциональными руководящими

животного на пластинку измерялось в секундах

принципами по уходу и использованию животных.

(латентный период). Максимальной длительно-

стью латентного периода (период cut off) выбран

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

интервал 40 с, так как нахождение животного на

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

пластинке более длительное время могло привести

интересов.

к ожогу лап и причинению животному физических

страданий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В опыте использовали животные с исходным

1. Bouz G., Dolezal M. // Pharmaceuticals. 2021. Vol. 14.

временем наступления оборонительного рефлекса

N 12. P. 1312. doi 10.3390/ph14121312

не более 15 с. Каждое соединение испытывали на

2. Huang L., Yang J., Wang T., Gao J., Xu D. // J.

6 животных. Результаты оценивали по увеличению

Nanobiotechnol. 2022. Vol. 20. N 1. P. 49. doi 10.1186/

времени наступления оборонительного рефлекса

s12951-022-01257-4

по сравнению с исходными данными.

3. Jhinjharia D., Kaushik A.C., Sahi S. // Chemoinform.

Контрольной группе животных вводили 2%-

Bioinform. Pharm. Sci. 2021. P. 55. doi 10.1016/B978-

ную крахмальную слизь. В качестве препаратов

0-12-821748-1.00009-9

4. Babushkina A.A., Dogadina A.V., Egorov D.M.,

сравнения использовали метамизол натрия (ООО

Piterskaia J.L., Shtro A.A., Nikolaeva Y.V., Galochki-

«Фармхимкомплект») в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀) и

na A.V., Kornev A.A., Boitsov V.M. // Med. Chem. Res.

диклофенак натрия (AlfaAesar®) в дозе 10 мг/кг.

2021. Vol. 30. N 12. P. 2203. doi 10.1007/s00044-021-

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений

02801-x

3-5 определяли по методу Г. Н. Першина [46]. Со-

5. Samy K.E., Gampe C. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022.

единения 3-5 вводили внутрибрюшинно белым

Vol. 62. P. 128627. doi 10.1016/j.bmcl.2022.128627

мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%-ной

6. Егорова А.В., Егоров Д.М., Няникова Г.Г., Соколо-

крахмальной слизи и наблюдали за поведением

ва Д.А., Гарабаджиу А.В. // Экол. хим. 2017. Т. 26.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

197

№ 6. С. 291; Egorov D.M., Egorova A.V., Nyaniko-

Rocha-Pereira J. // Antivir. Res. 2020. Vol. 183.

va G.G., Sokolova D.A., Garabadzhiu A.V. // Russ. J.

P. 104947. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104947

Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 13. P. 3255. doi 10.1134/

20.

Васильева А.Ю., Ваганов В.Ю., Шипиловских

S1070363217130217

С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2018. Т. 54. № 8. С.

Zhao R., Fu J., Zhu L., Chen Y., Liu B. // J. Hematol.

581; Vasileva A.Y., Vaganov V.Y., Shipilovskikh S.A.,

Oncol. 2022. Vol. 15. N 1. P. 14. doi 10.1186/s13045-

Rubtsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54.

022-01230-6

P. 582. doi 10.1134/S1070428018040115

Ivashchenko A.A., Mitkin O.D., Jones J.C., Nikitin A.V.,

21.

Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugarčić Z. //

Koryakova A.G., Ryakhovskiy A., Karapetian R.N.,

Bioorg. Chem. 2020. Vol. 105. P. 104343. doi 10.1016/j.

Kravchenko D.V., Aladinskiy V., Leneva I.A., Falynsko-

bioorg.2020.104343.

va I.N., Glubokova E.A. // J. Med. Chem. 2020. Vol. 63.

22.

Nair V., Okello M. // Molecules. 2015. Vol. 20. P. 12623.

doi 10.3390/molecules200712623

P. 9403. doi 10.1021/acs.jmedchem.0c00565.

23.

Горбунова И.А., Шадрин В.М., Пулина Н.А., Но-

DSM Group: динамика продаж анальгетиков в

викова В.В., Дубровина С.С., Шипиловских Д.А.,

России. https://dsm.ru/news/357/

Шипиловских С.А. // ЖОХ. 2023. Т. 93. № 1. С. 18;

10.

Горбунова И.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е.,

Gorbunova I.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Noviko-

Шипиловских С.А. // ЖОХ. 2021. Т. 91. № 9. С. 1333;

va V.V., Dubrovina S.S., Shipilovskikh D.A.,

Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E.,

Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2023. Vol. 93.

Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2021. Vol. 91.

N 1. P. 9. doi 10.1134/S1070363223010024

P. 1623. doi 10.1134/S1070363221090048

24.

Sharma H., Sanchez T.W., Neamati N., Detorio M.,

11.

Игидов С.Н., Турышев А.Ю., Махмудов Р.Р.,

Schinazi R.F., Cheng X., Buolamwini J.K. // Bioorg.

Шипиловских Д.А., Игидов Н.М., Шипиловских С.А. //

Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. P. 6146. doi 10.1016/j.

ЖОХ. 2022. Т. 92. № 9. С. 1378; Igidov S.N.,

bmcl.2013.09.009

Turyshev A.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A.,

25.

Bobrovskaya O.V., Russkih A.A., Yankin A.N.,

Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Gen.

Dmitriev M.V., Bunev A.S., Gein V.L.

/ /

Chem. 2022. Vol. 92. N 9. P. 1629. doi 10.1134/

Synth. Commun. 2021. Vol. 51. P. 1731. doi

S1070363222090067

10.1080/00397911.2021.1903930

12.

Mayorova O.A., Yegorova A.Y. // Magn. Reson. Chem.

26.

Собин Ф.В., Пулина Н.А., Липатников К.В.,

2015. Vol. 10 P. 853. doi 10.1002/mrc.4270

Старкова А.В., Юшкова Т.А., Наугольных Е.А. //

13.

Шипиловских С.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е. //

Хим.-фарм. ж. 2020. Т. 54. № 10. С. 21; Sobin F.V.,

ЖОрХ. 2017. Т 53. № 1. С. 138; Shipilovskikh S.A.,

Pulina N.A., Lipatnikov K.V., Starkova A.V., Yushko-

Shipilovskikh D.A., Rubtsov, A.E. // Russ. J. Org.

va T.A., Naugol’nykh E.A. // Pharm. Chem. J. 2020.

Chem. 2017. Vol. 53. N 1. P. 137. doi 10.1134/

Vol. 54. P. 1003. doi 10.1007/s11094-021-02310-6

S1070428017010274

27.

Пулина Н.А., Кузнецов А.С., Краснова А.И., Новико-

14.

Гавкус Д.Н., Майорова О.A., Борисов М.Ю.,

ва В.В. // Хим.-фарм. ж. 2019. Т. 53. № 3. С. 30;

Егорова A.Ю. // ЖОрХ. 2012. Т. 48. С. 1230;

Pulina N.A., Kuznetsov A.S., Krasnova A.I., Noviko-

Gavkus D.N., Maiorova O.A., Borisov M.Y.,

va V.V. // Pharm. Chem. J. 2019. Vol. 53. P. 220. doi

Egorova A.Y. // Russ. J. Org. Chem. 2012. Vol. 48.

10.1007/s11094-019-01983-4

P. 1229. doi 10.1134/s107042801209014x

28.

Гейн В.Л., Замораева T.M., Горгопина E.В.,

15.

Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. // J. Org. Chem. 2019.

Дмитриев M.В. // ХГС. 2020. Т. 56. № 3. С. 339;

Vol. 84. P. 15788. doi 10.1021/acs.joc.9b00711

Gein V.L., Zamaraeva T.M., Gorgopina E.V.,

16.

Sayed H.H., Hashem A.I., Yousif N.M., El-Sayed W.A. //

Dmitriev M.V. // Chem. Heterocycl. Compd. 2020.

Arch. Pharm. 2007. Vol. 6. P. 315. doi 10.1002/

Vol. 56. P. 339. doi 10.1007/s10593-020-02665-w

ardp.200700043

29.

Гейн В.Л., Замараева Т.М., Бузмакова Н.А.,

17.

Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A.,

Рудакова И.П., Дмитриев М.В. // Хим.-фарм. ж.

Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. // Nature.

2018. Т. 52. № 6. С. 26; Gein V.L., Zamaraeva T.M.,

2009. Vol. 458. P. 914. doi 10.1038/nature07745

Buzmakova N.A., Rudakova I.P., Dmitriev M.V. //

18.

Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014.

Pharm. Chem. J. 2018. Vol. 52. P. 515. doi 10.1007/

Т. 50. № 2. С. 305; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

s11094-018-1851-0

Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. P. 298. doi 10.1134/

30.

Гейн О.Н, Замараева Т.М., Гейн В.Л. // Хим.-фарм.

S1070428014020286

ж. 2019. Т. 53. № 1. С. 4; Gein O.N., Zamaraeva T.M.,

19.

Fernández-García Y., Horst S., Bassetto M., Brancale A.,

Gein V.L. // Pharm. Chem. J. 2019. Vol. 53. P. 40. doi

Neyts J., Rogolino D., Sechi M., Carcelli M., Günther S.,

10.1007/s11094-019-01952-x

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

198

ИГИДОВ и др.

31.

Денисова Е.И., Липин Д.В., Пархома К.Ю., Девят-

37.

Шаравьева Ю.О., Сюткина А.И., Чащина С.В.,

кин И.О., Шипиловских Д.А., Чащина С.В., Махму-

Новикова В.В., Махмудов Р.Р., Шипиловских С.А. //

дов Р.Р., Игидов Н.М., Шипиловских С.А. // ЖОрХ.

Изв. АН. Сер. хим. 2022. № 3. С. 538; Sharavye-

2021. Т. 57. № 12. С. 1736; Denisova E.I., Lipin D.V.,

va Yu.O., Siutkina A.I., Chashchina S.V., Novikova V.V.,

Parkhoma K.Y., Devyatkin I.O., Shipilovskikh D.A.,

Makhmudov R.R., Shipilovskikh S.A. // Russ. Chem.

Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Igidov N.M.,

Bull. 2022. Vol. 71. N 3. P. 538. doi 10.1007/s11172-

Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Org. Chem. 2021. Vol. 57.

022-3445-y

P. 1955. doi 10.1134/s1070428021120083

38.

Gunina E., Zhestkij N., Bachinin S., Fisenko S.P.,

32.

Липин Д.В., Денисова Е.И., Девяткин И.О., Око-

Shipilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovskikh S.A. //

нешникова Е.А., Шипиловских Д.А., Махмудов Р.Р.,

Photonics Nanostruct. 2022. Vol. 48. P. 100990. doi

Игидов Н.М., Шипиловских С.А. // ЖОХ. 2021. Т. 91.

10.1016/j.photonics.2021.100990

№ 12. С. 1962; Lipin D.V., Denisova E.I., Devyatkin

39.

Сюткина А.И., Шаравьева Ю.О., Чащина С.В.,

I.О., Okoneshnikova Е.А., Shipilovskikh D.A., Makhmu-

Шипиловских С.А., Игидов Н.М. // Изв. АН. Сер.

dov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. // Russ. J.

хим. 2022. № 3. С. 496; Siutkina, A.I., Sharavye-

Gen. Chem. 2021. Vol. 91. N 12. P. 2469. doi 10.1134/

va Yu.O., Chashchina S.V., Shipilovskikh S.A.,

S1070363221120161

Igidov N.M. // Russ. Chem. Bull. 2022. Vol. 71. N 3. P.

33.

Липин Д.В., Денисова Е.И., Шипиловских Д.А.,

496. doi 10.1007/s11172-022-3439-9

Чащина С.В., Махмудов Р.Р., Игидов Н.М., Шипи-

ловских С.А. // ЖОрХ. 2022. Т. 58. № 12. С. 1354;

40.

Siutkina A.I., Chashchina S.V., Kizimova I.A., Igidov N.M.,

Lipin D.V., Denisova E.I., Shipilovskikh D.A.,

Makhmudov R.R., Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Org.

Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Igidov N.M.,

Chem. 2021. Vol. 57. N 11. P. 1874. doi 10.1134/

Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Org. Chem. 2022. Vol. 58.

S1070428021110105

N 12. P. 1759. doi 10.1134/S1070428022120041

41.

CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33

34.

Горбунова И.А., Шаравьева Ю.А., Махмудов Р.Р.,

(release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

Шипиловских Д.А., Шадрин В.М., Пулина Н.А.,

42.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

Шипиловских С.А. // ЖОХ. 2022. Т. 92. № 10.

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

С. 1520; Gorbunova I.A., Sharavyeva Yu.O., Makhmu-

43.

Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

dov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Pulina N.A.,

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Shipilovskikh S.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2022. Vol. 92.

44.

Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J.,

N 10. P. 1899. doi 10.1134/S1070363222100048

Howard J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009.

35.

Бабушкина А.А., Питерская Ю.Л., Штро А.А.,

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

Николаева Ю.В., Галочкина A.В., Клабуков А.М.,

45.

Миронов А.Н. Руководство по проведению доклини-

Егоров Д.М. // ЖОХ. 2022. Т. 92. № 1. С. 31;

ческих исследований лекарственных веществ. М.:

Babushkina A.A., Piterskaya Yu.L., Shtro A.A.,

Гриф и К, 2012. Т. 1. С. 509.

Nikolaeva Yu.V., Galochkina A.V., Klabukov A.M.,

46.

Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиоте-

Egorov D.M. // Russ. J. Gen. Chem. 2022. Vol. 92. N 1.

рапии. М.: Медицина, 1971. С. 100, 109.

P. 18. doi 10.1134/S1070363222010042

47.

Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Пара-

36.

Шипиловских С.А., Махмудов Р.Р., Лупач Д.Ю.,

Павлов П.Т., Бабушкина Е.В., Рубцов А.Е. // Хим.-

метры токсикометрии промышленных ядов при од-

фарм. ж. 2013. Т. 47. № 7. С. 26; Shipilovskikh S.A.,

нократном воздействии. М.: Медицина, 1977. C. 196.

Makhmudov R.R., Lupach D.Yu., Pavlov P.T.,

48.

Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

Babushkina E.V., Rubtsov A.E. // Pharm. Chem. J. 2013.

фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз,

Vol. 47. N 7. P. 366. doi 10.1007/s11094-013-0960-z

1963. C. 146.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023

ДЕЦИКЛИЗАЦИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[2-ОКСОФУР

АН-3(2Н)-ИЛИДЕН]ФУРАН-...

199

Decyclization of Substituted

2-[2-Oxofuran-3(2H)-ylidene)furan-2-carbohydrazides

by the Action of Alcohols and Analgesic Activity

of the Obtained Compounds

S. N. Igidova,b, A. Yu. Turyshev^a, R. R. Makhmudov^c, D. A. Shipilovskikh^d, M. V. Dmitriev^c,

O. V. Zvereva^a, P. S. Silaichev^c, N. M. Igidov^a, and S. A. Shipilovskikhc,e,*

^a Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, 614990 Russia

^b Merck LLC, Moscow, 115054 Russia

^c Perm State University, Perm, 614990 Russia

^dPerm National Research Polytechnic University, Perm, 614990 Russia

^eITMO University, St. Petersburg, 197101 Russia

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Received November 2, 2022; revised December 9, 2022; accepted December 14, 2022

A new series of substituted 4-oxo-2-[2-(furan-2-ylcarbonyl)hydrazinylidene]butanoic acids and 2-[2-oxofuran-

3(2H)-ylidene]furan-2-carbohydrazides was synthesized. A methodology was developed for their decyclization

under the action of primary and secondary alcohols with the formation of substituted alkyl 4-oxo-2-[2-(furan-2-

ylcarbonyl)hydrazinylidene]butanoates, which exist in the form of three isomeric forms. Among the synthesized

compounds, substances with pronounced analgesic activity were found.

Keywords: 2,4-dioxobutanoic acids, 3-imino(hydrazono)furan-2(3H)-one, OH-nucleophiles, alkyl

2-hydrazinylidene-4-oxobutanoates, analgesic activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 2 2023